기관지 천식의 발병 기전

현대적 개념에 따르면, 기관지 천식의 형태학적 기전은 기관지 점막 내 활성화된 호산구, 비만세포, T 림프구의 증가, 기저막의 비후, 그리고 그에 따른 상피하 섬유화를 동반한 기관지벽의 만성 염증입니다. 이러한 염증 변화의 결과로 기관지 과민증과 기관지 폐쇄 증후군이 발생합니다.

알레르기성(아토피성, 면역학적) 기관지 천식은 겔(Gell)과 쿰스(Coombs)에 따르면 IgE와 IgG가 관여하는 제1형 알레르기 반응(즉각성 알레르기 반응)에 의해 발생합니다. 이 과정은 림프구의 T-억제자 기능 결핍에 의해 촉진됩니다.

알레르기성 기관지 천식의 발병기전은 면역학적, 병리화학적, 병리생리학적, 조건반사의 4가지 단계로 구분됩니다.

면역학적 단계에서 알레르겐의 영향을 받아 B 림프구는 주로 IgE 계열(리긴 항체)에 속하는 특정 항체를 분비합니다. 이는 다음과 같이 진행됩니다.

호흡기로 유입된 알레르겐은 대식세포에 의해 포획되어 처리(조각으로 분리)되고, 주조직적합성복합체(HLA)의 II형 당단백질과 결합하여 대식세포의 세포 표면으로 운반됩니다. 이러한 과정을 처리라고 합니다. 이후, "항원 + HLA II형 분자" 복합체가 알레르겐 특이적 T-헬퍼 림프구에 제시됩니다. 이후, T-헬퍼(Th2) 아형이 활성화되어 I형 알레르기 반응의 발현에 관여하는 여러 사이토카인을 생성합니다.

• 인터루킨 4, 5, 6은 B 림프구의 증식과 분화를 자극하고, B 림프구에서 면역글로불린 합성을 IgE와 IgG4로 전환합니다.
• 인터루킨-5와 GM-SF(과립구 대식세포 자극인자) - 호산구를 활성화합니다.

Th2 하위 집단의 활성화와 이들 사이토카인의 방출은 B 림프구에 의한 IgE와 IgG4의 활성화 및 합성, 비만세포와 호산구의 활성화 및 분화로 이어진다.

생성된 IgE와 IgG4는 세포 Fc 수용체를 이용하여 I형 알레르기 표적 세포(비만세포와 호염기구)와 II형 알레르기 표적 세포(호산구, 호중구, 대식세포, 혈소판) 표면에 고정됩니다. 대부분의 비만세포와 호염기구는 점막하층에 위치하며, 알레르겐에 의해 자극되면 그 수가 10배 증가합니다.

Th2 활성화와 함께 T-헬퍼 림프구 아형인 Th의 기능도 억제됩니다. 알려진 바와 같이, Th의 주요 기능은 지연성 과민증(Gell과 Coombs에 따르면 IV형 알레르기 반응)의 발생입니다. Th1 림프구는 감마 인터페론을 분비하는데, 이는 B 림프구의 리간드(IgE) 합성을 억제합니다.

면역화학적(병리화학적) 단계는 알레르겐이 환자의 체내에 다시 유입될 때 알레르기 표적 세포 표면의 면역 항체(주로 IgE)와 상호작용하는 것을 특징으로 합니다. 이로 인해 비만세포와 호염기구의 탈과립이 발생하고, 호산구가 활성화되면서 다량의 알레르기 및 염증 매개체가 방출되어 병태생리학적 단계가 시작됩니다.

기관지 천식의 병태생리학적 단계는 기관지 경련, 점막 부종, 세포 성분에 의한 기관지 벽 침윤, 염증, 그리고 점액 과다 분비의 발생을 특징으로 합니다. 이러한 병태생리학적 단계의 모든 증상은 비만세포, 호염기구, 호산구, 혈소판, 호중구, 림프구에서 분비되는 알레르기 및 염증 매개체의 영향으로 발생합니다.

병태생리학적 단계에는 초기 단계와 후기 단계의 두 가지 단계가 구분됩니다.

초기 단계 또는 초기 천식 반응은 기관지 경련, 즉 심한 호기성 호흡곤란의 발생을 특징으로 합니다. 이 단계는 1~2분 후에 시작되어 15~20분 후에 최대치에 도달하며 약 2시간 동안 지속됩니다. 초기 천식 반응 발생에 관여하는 주요 세포는 비만세포와 호염기구입니다. 이 세포들이 탈과립되는 동안 알레르기와 염증의 매개체인 많은 생물학적 활성 물질이 방출됩니다.

비만세포는 히스타민, 류코트리엔(LTC4, LTD4, LTE4), 프로스타글란딘 D, 그리고 다양한 단백질 분해 효소를 분비합니다. 이러한 매개체 외에도 비만세포는 인터루킨 3, 4, 5, 6, 7, 8, 호중구 및 호산구 화학주성 인자, 혈소판 활성화 인자, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자, 그리고 종양괴사인자도 분비합니다.

호염구의 탈과립화에는 히스타민, 류코트리엔 LTD4, 호산구 및 호중구 화학주성 인자, 혈소판 활성화 인자, 류코트리엔 B(호중구 화학주성을 유발), 헤파린, 칼리크레인(키니노겐을 분해하여 브라디키닌을 형성)이 방출됩니다.

초기 천식 반응의 주요 기전은 기관지 경련인데, 이는 아나필락시스의 느리게 반응하는 물질인 히스타민 매개체의 영향으로 발생합니다. 히스타민 매개체는 류코트리엔 C4, D4, E4, 프로스타글란딘 D, 브라디키닌, 혈소판 활성화 인자로 구성되어 있습니다.

후기 천식 반응은 약 4~6시간 후에 발생하며, 최대 증상은 6~8시간 후에 나타나며, 반응 지속 시간은 8~12시간입니다. 후기 천식 반응의 주요 병태생리학적 증상은 염증, 기관지 점막 부종, 점액 과다 분비입니다. 비만세포, 호산구, 호중구, 대식세포, 혈소판, T 림프구는 비만세포에서 분비되는 매개체와 사이토카인의 영향으로 기관지에 축적되어 후기 천식 반응의 발생에 관여합니다. 이러한 세포에서 분비되는 매개체는 기관지의 염증 변화, 염증 과정의 만성화, 그리고 이후 악화 시 비가역적인 형태학적 변화의 형성에 기여합니다.

후기 천식 반응 발달의 핵심 세포는 호산구입니다. 호산구는 다음과 같은 다양한 생물학적 활성 물질을 생성합니다.

• 염기성 단백질 - 비만세포를 활성화하고 기관지 상피를 손상시킵니다.
• 양이온성 단백질 - 비만세포를 활성화하고 기관지 상피를 손상시킵니다.
• 호산구 단백질 X - 신경독성 효과가 있으며 림프구 배양을 억제합니다.
• 혈소판 활성화 인자 - 기관지와 혈관의 경련, 기관지 점막의 붓기, 점액의 과다 분비를 유발하고, 혈소판 응집을 증가시키고 세로토닌 방출을 유도하며, 호중구와 비만 세포를 활성화하고, 미세순환 장애에 기여합니다.
• 류코트리엔 C4 - 기관지와 혈관 경련을 유발하고 혈관 투과성을 증가시킵니다.
• 프로스타글란딘 D2 및 F2a - 기관지 경련, 혈관 투과성 증가 및 혈소판 응집을 유발합니다.
• 프로스타글란딘 E2 - 혈관 확장, 점액 과다 분비를 유발하고 염증 세포를 억제합니다.
• 트롬복산 A2 - 기관지와 혈관 경련을 유발하고 혈소판 응집을 증가시킵니다.
• 화학주성 인자 - 호산구의 화학주성을 유발합니다.
• 사이토카인 - 과립구-대식세포 집락 자극 인자(염증 세포를 활성화하고, 과립구의 분화를 촉진함); 인터루킨-3(염증 세포와 과립구의 분화를 활성화함); 인터루킨-8(섬유구의 화학주성과 탈과립을 활성화함);
• 단백질 분해 효소(아릴설파타제, 베타-글루쿠로니다제 - 글리코사미노글리칸과 글루쿠론산의 가수분해를 유발, 콜라게나제 - 콜라겐의 가수분해를 유발)
• 과산화효소 - 비만세포를 활성화합니다.

호산구에서 분비되는 생물학적 활성 물질은 기관지 경련, 기관지 내 심각한 염증 과정, 기관지 상피 손상, 미세순환 장애, 점액 과다 분비, 기관지 과민 반응의 발생에 영향을 미칩니다.

폐포 및 기관지 대식세포는 초기 및 후기 천식 반응의 발생에 중요한 역할을 합니다. 알레르겐과 대식세포의 Fc 수용체가 접촉하면 대식세포가 활성화되어 혈소판 활성화 인자, 류코트리엔 B4(소량 C4 및 D4), 5-HETE(5-하이드록시에이코소테트라엔산 - 리폭시게나제에 의한 아라키돈산 산화 생성물), 리소좀 효소, 중성 프로테아제, 베타-글루쿠로니다제, PgD2와 같은 매개체가 생성됩니다.

최근 몇 년 동안, 내피세포에 대한 세포 접착이 호산구 및 기타 염증 세포를 기관지로 유인하는 기전에서 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다. 이 접착 과정은 내피세포에 접착 분자(E-셀렉틴 및 세포 내 ICAM-1)가 발현되고, 호산구 및 기타 염증세포에 접착 분자 수용체가 형성되는 것과 관련이 있습니다. 내피세포에서 접착 분자의 발현은 비만세포에서 생성되는 사이토카인인 종양괴사인자(TFN-α)와 인터루킨-4의 작용에 의해 증가됩니다.

기관지 상피 자체가 기관지 염증 및 기관지 경련 발생에 중요한 역할을 한다는 것이 이제 알려져 있습니다. 기관지 상피는 염증성 사이토카인을 분비하여 염증 세포의 기관지 내 유입을 촉진하고 면역 염증 발생에 관여하는 T 림프구와 단핵구를 활성화합니다. 또한, 기관지 상피(내피와 마찬가지로)는 기관지 및 혈관 수축 효과를 가진 내피를 생성합니다. 이와 함께 기관지 상피는 기관지 확장 효과를 가지고 있으며 수많은 기관지 수축 인자의 작용을 기능적으로 균형 있게 조절하는 산화질소(NO)를 생성합니다. 이것이 기관지 천식 환자의 호기에서 NO의 양이 유의미하게 증가하는 이유이며, 이는 이 질환의 생물학적 지표로 작용합니다.

알레르기성 기관지 천식의 발병에서 주요한 역할을 하는 것은 IgE 항체 계열의 과다 생산(IgE 의존성 기관지 천식)입니다. 그러나 VI Pytskiy와 AA Goryachkina(1987)에 따르면 기관지 천식 환자의 35%에서 IgE뿐만 아니라 IgG(IgE-IgG4 의존성 기관지 천식)의 생산도 증가합니다. 이 천식은 40세 이상의 늦은 나이에 발병하고, 발병 기간이 길며, 치료 효과가 낮은 것이 특징입니다.

알레르기성 기관지 천식의 발병 기전에서 슈팁(면역 복합체형)의 알레르기 반응이 주요 역할을 하는 경우는 드물지만, 드물게 발생합니다. 이 경우 항체가 형성되며, 이는 주로 G 및 M 계열 면역글로불린에 속합니다. 이후 항원-항체 복합체가 형성되며, 이 복합체의 병태생리학적 효과는 보체 활성화, 대식세포, 호중구, 혈소판에서 리소좀 내 프라지올리틱 효소 및 매개체 방출, 키닌 및 응고 시스템의 활성화를 통해 나타납니다. 이러한 과정의 결과로 기관지 경련, 기관지 부종 및 염증이 발생합니다.

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기관지 천식의 병태생리학적 단계 발달에 있어서 일산화질소의 역할

일산화질소(NO)는 내피세포 이완 인자로, 구아닐산 고리화효소를 활성화하고 cGMP를 합성함으로써 혈관 평활근을 이완시키고 결과적으로 확장시킵니다. 일산화질소는 아미노산 아르기닌으로부터 NO 합성효소(NOS)의 영향으로 생성됩니다. NO 합성효소에는 구성성(cNOS)과 유도성(iNOS)의 두 가지 동형이 있습니다. 구성성 NOS(cNOS)는 세포질에 위치하며 칼슘과 칼모듈린에 의존하고, 단기간 소량의 NO 방출을 촉진합니다.

유도성 NOS(iNOS)는 칼슘 및 칼모듈린 의존성으로, 장기간 다량의 NO 합성을 촉진합니다. iNOS는 내독소와 사이토카인에 반응하여 염증 세포에서 생성됩니다.

현재 NO 합성효소는 신경 세포, 내피 세포, 간세포, 쿠퍼 세포, 섬유아 세포, 평활근 세포, 호중구 및 대식 세포에 존재한다는 사실이 알려져 있습니다.

폐에서는 폐동맥과 폐정맥의 내피세포와 비아드레날린성 비콜린성 신경계의 신경세포에서 cNOS의 영향으로 NO가 합성됩니다.

INOS의 영향으로 NO는 대식세포, 호중구, 비만세포, 내피세포, 평활근세포, 기관지 상피세포에 의해 합성됩니다.

기관지폐기관에서 NO는 다음과 같은 긍정적인 역할을 합니다.

• 폐 순환계의 혈관 확장을 촉진하므로 NO 생성을 증가시키면 만성 폐쇄성 폐질환에서 폐 고혈압이 발생하는 것을 막을 수 있습니다.
• NO 생성이 증가하면 기관지 확장이 촉진되고 기관지 섬모 상피의 기능이 향상됩니다. NO는 기관지 확장 신경의 신경 전달 물질로 간주되어 기관지 수축 신경의 영향을 상쇄합니다.
• 미생물과 종양세포의 파괴에 참여합니다.
• 염증세포의 활동을 감소시키고, 혈소판 응집을 억제하며, 미세순환을 개선합니다.

이와 함께 NO는 기관지폐기관에 부정적인 역할을 할 수 있습니다.

INOS는 염증성 사이토카인, 내독소, 산화제, 폐 자극물(오존, 담배 연기 등)에 반응하여 호흡기에서 발현됩니다. iNOS의 영향으로 생성된 일산화질소는 염증 부위에 축적된 부분 산소 환원 산물인 초과산화물과 상호작용합니다. 이러한 상호작용의 결과로 매개체인 과산질소염소산이 생성되어 세포, 단백질, 세포막 지질을 손상시키고, 혈관 상피를 손상시키고, 혈소판 응집을 증가시키며, 기관지폐계의 염증 과정을 자극합니다.

기관지 천식에서는 iNOS 활성이 증가하고, 기관지 상피세포 내 NO 함량이 증가하며, 호기 중 NO 농도가 증가합니다. iNOS의 영향으로 NO 합성이 활발해지면 중등도 및 중증 기관지 천식 환자에서 기관지 폐색이 발생할 수 있습니다.

호기 중 일산화질소 수치가 높은 것은 기관지 천식의 생물학적 지표입니다.

감염 의존성 기관지 천식의 병인

"기관지 천식. 세계적 전략. 치료 및 예방"(WHO, 미국 국립 심장·폐·혈액 연구소) 보고서, 기관지 천식에 대한 러시아 합의(1995), 그리고 러시아 국립 프로그램 "소아 기관지 천식"(1997)에서는 호흡기 감염이 기관지 천식의 발생 또는 악화에 기여하는 요인으로 간주되고 있습니다. 이와 함께 기관지 천식 분야의 선도적인 전문가인 G.B. 페도세예프 교수는 이 질환의 임상적 및 병인학적 변이, 즉 감염 의존성 기관지 천식을 구분할 것을 제안합니다. 이는 무엇보다도 실용적인 관점에서 타당합니다. 기관지 천식의 초기 임상 증상 또는 악화가 감염의 영향과 관련이 있을 뿐만 아니라, 감염원 노출 후 환자의 상태가 크게 호전되는 경우가 많기 때문입니다.

감염 의존성 기관지 천식 변종의 발병 기전에는 다음과 같은 메커니즘이 관여합니다.

1. 지연형 과민증은 T 림프구가 주요 발병 요인으로 작용하는 질환입니다. 감염성 알레르겐에 반복적으로 접촉하면 T 림프구가 과민 반응을 일으켜 호중구 화학주성 인자, 호산구, 림프독소, 혈소판 응집 인자와 같은 느리게 작용하는 매개체를 분비합니다. 지연 작용 매개체는 표적 세포(비만 세포, 호염기구, 대식세포)에서 프로스타글란딘(PgD2, F2a, 류코트리엔(LTC4, LTD4, LTK4) 등 방출을 유발하여 기관지 경련을 유발합니다. 또한, 호중구, 림프구, 호산구를 포함하는 염증성 침윤물이 기관지 주위에 형성됩니다. 이 침윤물은 기관지 경련과 염증을 유발하는 즉시형 매개체(류코트리엔, 가스타민)의 공급원입니다. 기관지의 섬모 상피를 직접 손상시키는 단백질도 호산구 과립에서 방출되어 가래 배출을 복잡하게 만듭니다.
2. IgE 리간드 생성을 동반하는 즉시형 알레르기 반응(아토피 천식과 유사). 감염 의존성 기관지 천식 초기 단계에서 드물게 발생하며, 주로 진균성 및 나이세리아성 천식, 호흡기 세포융합 감염, 폐렴구균 및 혈우병성 세균 감염과 함께 나타납니다.
3. 비면역학적 반응 - 독소에 의한 부신 손상 및 글루코코르티코이드 기능 감소, 섬모 상피 기능 장애 및 베타2-아드레날린 수용체 활동 감소
4. 대체 경로와 고전적 경로를 통해 보체를 활성화하여 C3 및 C5 구성 요소를 방출하고, 이로 인해 비만 세포에서 다른 매개체가 방출됩니다(폐렴구균 감염).
5. 많은 박테리아의 펩타이드 글리칸과 내독소의 영향으로 비만세포와 호염구에서 히스타민과 기타 알레르기 및 염증 매개체가 방출되고, 렉틴을 매개로 하는 메커니즘도 작용합니다.
6. 히스티딘 탈카르복실화효소를 이용한 Haemophilus influenzae의 히스타민 합성;
7. 기관지 상피 손상으로 인해 기관지 확장 인자 분비가 감소하고 염증성 매개체인 인터루킨-8, 종양괴사인자 등이 생성됩니다.

기관지 천식의 글루코코르티코이드 변이의 병인

글루코코르티코이드 결핍은 기관지 천식 발생 또는 악화의 원인 중 하나일 수 있습니다. 글루코코르티코이드 호르몬은 기관지 상태에 다음과 같은 영향을 미칩니다.

• 베타-아드레날린 수용체의 수와 아드레날린에 대한 민감도를 증가시키고, 결과적으로 기관지 확장 효과를 증가시킵니다.
• 비만세포와 호염구의 과립분비를 억제하고, 히스타민, 류코트리엔 및 기타 알레르기와 염증 매개체의 방출을 억제합니다.
• 기관지수축제의 생리적 길항제이며, 기관지수축제 및 염증촉진 효과가 있는 엔도텔린-1의 생성을 억제하고 상피하 섬유증을 유발합니다.
• 물질 P의 기관지 수축 효과가 수행되는 수용체의 합성을 감소시킵니다.
• 브라디키닌과 엔도텔린-1을 파괴하는 중성 엔도펩티다제 생산을 활성화합니다.
• 접착 분자(ICAM-1, E-셀렉틴)의 발현을 억제합니다.
• 염증성 사이토카인(인터루킨 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, 종양괴사인자 a) 생성을 감소시키고 항염증 효과가 있는 사이토카인(인터루킨 10)의 합성을 활성화합니다.
• 아라키돈산 대사산물인 기관지수축제 프로스타글란딘의 생성을 억제합니다.
• 손상된 기관지 상피의 구조를 회복시키고 기관지 상피에서 분비되는 염증성 사이토카인인 인터루킨-8과 성장인자(혈소판, 인슐린 유사, 섬유아세포 활성화 등)의 분비를 억제합니다.

이러한 특성으로 인해 글루코코르티코이드는 기관지 염증 발생을 억제하고, 기관지 과민 반응을 감소시키며, 항알레르기 및 항천식 효과를 나타냅니다. 반대로, 글루코코르티코이드 결핍은 경우에 따라 기관지 천식 발생의 원인이 될 수 있습니다.

기관지 천식에서 글루코코르티코이드 결핍이 발생하는 메커니즘은 다음과 같습니다.

• 장기간의 중독과 저산소증의 영향으로 부신피질의 섬유층 영역에서 코르티솔 합성이 중단됨
• 주요 글루코코르티코이드 호르몬의 비율 붕괴(코르티솔 합성 감소 및 코르티코스테론 증가. 코르티솔에 비해 항염 효과가 약함)
• 코르티솔과 혈장 트랜스코르틴의 결합이 증가하고, 이로 인해 자유롭고 생물학적으로 활성인 부분이 감소합니다.
• 기관지에서 코르티솔에 대한 막 수용체의 수 또는 민감도가 감소하여 기관지에 대한 글루코코르티코이드의 효과가 자연적으로 감소합니다(코르티솔 저항 상태).
• ACTH와 코르티솔에 대한 IgE 항체를 생성하여 시상하부-뇌하수체-부신 시스템의 호르몬에 대한 민감성을 유발합니다.
• 시상하부와 뇌하수체 세포의 혈중 코르티솔 수치 조절 효과(피드백 원리에 따름)에 대한 민감도 역치의 증가로 인해 VI Trofimov(1996)에 따르면 질병의 초기 단계에서는 부신 피질에 의한 글루코코르티코이드 합성이 자극되고 기관지 천식이 진행됨에 따라 글루코코르티코이드 기능의 예비 용량이 고갈됩니다.
• 장기간 글루코코르티코이드 약물을 복용하는 환자로 인해 부신의 글루코코르티코이드 기능이 억제됩니다.

글루코코르티코이드 결핍은 기관지 염증, 과민성, 기관지 경련을 유발하여 코르티코스테로이드 의존성(코르티코스테로이드 의존성 기관지 천식)을 유발합니다. 코르티코스테로이드 민감성 기관지 천식과 코르티코스테로이드 저항성 기관지 천식은 구분됩니다.

부신피질자극호르몬 민감성 기관지 천식의 경우, 관해를 달성하고 유지하기 위해 저용량의 전신성 또는 흡입성 글루코코르티코이드가 필요합니다. 부신피질자극호르몬 저항성 기관지 천식의 경우, 고용량의 전신성 글루코코르티코이드를 투여하여 관해를 달성합니다. 프레드니솔론 20mg/일을 7일간 치료한 후 FEV1(초기 호흡량)이 초기값 대비 15% 미만으로 증가하면 부신피질자극호르몬 저항성 천식을 고려해야 합니다.

기관지 천식의 난소이상형의 병인

많은 여성이 월경 전이나 월경 중, 때로는 월경 마지막 날에 기관지 천식이 급격히 악화(질식 발작이 재발하고 악화)되는 것을 경험한다는 것은 이제 잘 알려진 사실입니다. 프로게스테론과 에스트로겐이 기관지 탄력도와 기관지 개통 상태에 미치는 영향은 다음과 같이 밝혀졌습니다.

• 프로게스테론은 기관지의 베타2-아드레날린 수용체와 프로스타글란딘 E 합성을 자극하여 기관지 확장 효과를 유발합니다.
• 에스트로겐은 아세틸콜린에스테라제의 활동을 억제하여 아세틸콜린 수치를 증가시키고, 이로 인해 기관지의 아세틸콜린 수용체가 자극되어 기관지 경련이 발생합니다.
• 에스트로겐은 잔세포, 즉 기관지 점막의 활동을 자극하여 비대를 유발하는데, 이로 인해 점액이 과다하게 생성되고 기관지 개통성이 저하됩니다.
• 에스트로겐은 호산구와 호염구에서 히스타민과 기타 생물학적 물질의 방출을 증가시켜 기관지 경련을 유발합니다.
• 에스트로겐은 기관지 수축 효과가 있는 PgF2a의 합성을 증가시킵니다.
• 에스트로겐은 코르티솔과 프로게스테론이 혈장 트랜스코르틴에 결합하는 것을 증가시켜 혈액에서 이 호르몬의 자유 분율을 감소시키고 결과적으로 기관지 확장 효과를 감소시킵니다.
• 에스트로겐은 기관지의 베타-아드레날린 수용체의 활동을 감소시킵니다.

즉, 에스트로겐은 기관지 수축을 촉진하고, 프로게스테론은 기관지 확장을 촉진합니다.

기관지 천식의 난소이상 병인성 변이에서는 월경 주기 제2기에 프로게스테론 혈중 농도가 감소하고 에스트로겐 농도가 증가하는 현상이 관찰됩니다. 이러한 호르몬 변화는 기관지 과민증과 기관지 경련을 유발합니다.

심각한 아드레날린 불균형의 병인

아드레날린성 불균형은 기관지의 베타-아드레날린 수용체와 알파-아드레날린 수용체의 비율 장애로, 특히 알파-아드레날린 수용체의 활성이 우세하여 기관지 경련을 유발합니다. 아드레날린성 불균형의 병인에는 알파-아드레날린 수용체 차단과 알파-아드레날린 수용체 민감도 증가가 중요합니다. 아드레날린성 불균형은 베타-아드레날린 수용체와 아데닐산 고리화효소-3',5'-cAMP 시스템의 선천적 결함, 바이러스 감염에 의한 장애, 알레르기 감작, 저산소증, 산-염기 균형 변화(산증), 교감신경흥분제 과다 사용 등으로 인해 발생할 수 있습니다.

기관지 천식의 신경정신적 변이의 병인

신경정신과적 요인이 천식의 원인이고 악화 및 만성화에 확실히 기여하는 경우, 신경정신과적 병인학적 변이를 논의할 수 있습니다. 정신감정적 스트레스는 자율신경계를 통해 기관지 긴장도에 영향을 미칩니다(자율신경계가 기관지 긴장도 조절에 미치는 역할). 정신감정적 스트레스의 영향으로 기관지가 히스타민과 아세틸콜린에 민감해집니다. 또한, 정서적 스트레스는 과호흡, 갑작스러운 심호흡, 기침, 웃음, 울음으로 기관지 자극 수용체를 자극하여 기관지 반사 경련을 유발합니다.

A. Yu. Lototsky(1996)는 기관지 천식의 발병 기전을 4가지 유형의 신경정신학적 메커니즘으로 구분했습니다. 즉, 히스테리성, 신경쇠약성, 정신쇠약성, 션트입니다.

히스테리성 변이의 경우, 기관지 천식 발작은 다른 사람의 주의를 끌고 환자가 불쾌하고 부담스럽다고 생각하는 여러 가지 요구, 조건, 상황에서 벗어나려는 특정한 방법입니다.

신경쇠약 변이의 경우, 환자의 개인 역량과 자신에게 가해지는 요구 증가 사이의 불일치(즉, 달성 불가능한 이상)로 인해 내적 갈등이 형성됩니다. 이 경우, 기관지 천식 발작은 자신의 실패를 정당화하는 일종의 변명이 됩니다.

정신쇠약성 변이는 심각하고 책임감 있는 결정을 내려야 할 때 기관지 천식 발작이 발생한다는 특징이 있습니다. 환자는 불안하고 독립적인 결정을 내릴 수 없습니다. 이러한 상황에서 천식 발작이 발생하면 환자는 극도로 어렵고 책임감 있는 상황에서 벗어나는 것처럼 보입니다.

션트 변이는 아이들에게 흔히 나타나며, 가족 내 갈등으로 인한 대립을 피할 수 있도록 해줍니다. 부모가 다툴 때, 아이에게 천식 발작이 발생하면 부모는 관계 개선에 집중하지 못하고 아이의 질병에만 집중하게 되면서, 아이는 최대한의 관심과 보살핌을 받게 됩니다.

홀터기 변이의 병인

콜린성 기관지 천식 변이는 콜린성 매개체인 아세틸콜린의 대사 장애를 배경으로 미주신경의 긴장도 증가로 인해 발생하는 질환입니다. 이 병인성 변이는 환자의 약 10%에서 관찰됩니다. 이 경우 환자의 혈액에서 아세틸콜린 수치가 증가하고 아세틸콜린을 불활성화하는 효소인 아세틸콜린에스테라아제가 감소합니다. 이는 미주신경 긴장도가 우세한 자율신경계의 불균형을 동반합니다. 악화 시 모든 기관지 천식 환자에서 혈중 아세틸콜린 수치가 높게 관찰되지만, 콜린성 변이 환자에서는 아세틸콜린혈증이 훨씬 더 심하고, 관해기에도 식물인간 및 생화학적 상태(혈중 아세틸콜린 수치 포함)가 정상화되지 않는다는 점에 유의해야 합니다.

콜린성 변이에서도 다음과 같은 중요한 병인학적 요인이 관찰되었습니다.

• 염증과 알레르기의 매개체에 대한 미주신경의 효과 수용체와 콜린성 수용체의 민감도가 증가하고 기관지 과민 반응이 발생합니다.
• M1-콜린성 수용체를 자극하여 미주신경 반사호를 따라 자극의 전파를 개선합니다.
• 아세틸콜린 불활성화 속도 감소, 혈액 및 조직 내 아세틸콜린 축적 감소, 자율신경계의 부교감신경 부분의 과흥분 감소
• M2-콜린성 수용체의 활동 감소(일반적으로 이 수용체는 미주신경 가지에서 아세틸콜린이 방출되는 것을 억제함)로 인해 기관지 수축이 일어납니다.
• 기관지의 콜린성 신경의 수 증가
• 기관지의 비만세포, 점액세포, 장액세포에서 콜린성 수용체의 활동이 증가하고, 이에 따라 심한 과분비(기관지 점액의 과다 분비)가 동반됩니다.

"아스피린" 기관지 천식의 병인

"아스피린" 기관지 천식은 아세틸살리실산(아스피린) 및 기타 비스테로이드성 항염증제에 대한 불내성으로 인해 발생하는 기관지 천식의 임상적 및 병인학적 변이입니다. 기관지 천식 환자에서 아스피린 천식 발생률은 9.7%에서 30% 사이입니다.

"아스피린" 천식의 근본 원인은 아스피린과 다른 비스테로이드성 항염증제의 영향으로 아라키돈산 대사 장애가 발생하는 것입니다. 이러한 약물 투여 후, 5-리폭시게나제 경로의 활성화로 인해 세포막의 아라키돈산에서 류코트리엔이 생성되어 기관지 경련을 유발합니다. 동시에 아라키돈산 대사의 사이클로옥시게나제 경로가 억제되어 PgE 생성 감소(기관지 확장)와 PgF2 증가(기관지 수축)를 초래합니다. "아스피린" 천식은 아스피린, 비스테로이드성 항염제(인도메타신, 브루펜, 볼타렌 등), 바랄긴, 아세틸살리실산(테오페드린, 시트라몬, 아스펜, 아스코펜)을 함유한 기타 약물, 살리실산(오이, 감귤류, 토마토, 다양한 베리류)이나 황색 염료(타르트라진)를 함유한 제품 때문에 발생합니다.

"아스피린 천식" 발병에서 혈소판의 주요 역할 또한 확립되었습니다. "아스피린" 천식 환자는 혈소판 활성도가 증가하며, 이는 아세틸살리실산의 존재로 인해 악화됩니다.

혈소판 활성화는 혈소판 응집 증가, 세로토닌과 트롬복산 방출 증가를 동반합니다. 이 두 물질은 모두 기관지 경련을 유발합니다. 세로토닌이 과도하게 분비되면 기관지선 분비가 증가하고 기관지 점막 부종이 발생하여 기관지 폐쇄가 발생합니다.

1차 기관지 반응성 변화

원발성 기관지 반응성 변화는 위에서 언급한 변종과는 관련이 없는 기관지 천식의 임상적, 병인적 변종으로, 신체 활동, 차가운 공기 흡입, 날씨 변화, 강한 냄새로 인해 천식 발작이 나타나는 것이 특징입니다.

일반적으로 차가운 공기, 자극 물질, 강한 냄새 물질을 흡입할 때 발생하는 기관지 천식 발작은 매우 반응성이 높은 자극 수용체의 자극으로 인해 발생합니다. 기관지 과민증 발생에는 상피세포 간 공간의 증가가 매우 중요한데, 이는 공기 중의 다양한 화학적 자극 물질이 기관지를 통해 통과하는 것을 용이하게 하여 비만 세포의 탈과립을 유발하고, 히스타민, 류코트리엔 및 기타 기관지 경련성 물질이 기관지에서 방출되도록 합니다.

운동 유발 천식의 병인

운동 유발 천식은 최대하 운동의 영향 하에 천식 발작이 발생하는 것을 특징으로 하는 기관지 천식의 임상적 및 병인학적 변이입니다. 이 경우 알레르기, 감염, 또는 내분비계 및 신경계 기능 장애의 징후는 없습니다. VI Pytsky 등(1999)은 운동 유발 천식이 아닌 "운동 후 기관지 경련"이라고 부르는 것이 더 정확하다고 지적합니다. 왜냐하면 이러한 기관지 폐쇄 변이는 단독으로 발생하는 경우가 드물고, 일반적으로 운동 중이 아닌 운동 종료 후에 관찰되기 때문입니다.

운동 유발 천식의 주요 병인 요인은 다음과 같습니다.

• 신체 활동 중 과호흡이 발생합니다. 과호흡으로 인해 호흡열과 체액 손실이 발생하고, 기관지 점막이 식고 기관지 분비물의 고삼투압이 발생합니다. 또한 기관지의 기계적 자극이 발생합니다.
• 미주신경 수용체의 자극과 긴장도 증가, 기관지 수축이 발생합니다.
• 비만세포와 호염구의 탈과립화와 매개체(히스타민, 류코트리엔, 화학주성 인자 및 기타)의 방출로 인해 기관지 경련과 염증이 발생합니다.

위에서 언급한 기관지수축 기전과 함께 교감신경계의 활성화와 아드레날린 분비라는 기관지확장 기전도 작용합니다. S. Godfrey(1984)에 따르면, 신체 활동은 기관지 평활근에 두 가지 상반된 효과를 나타냅니다. 교감신경계의 활성화와 고카테콜아민혈증에 의한 기관지 확장과 비만세포와 호염기구에서 매개체가 방출되어 기관지 수축이 일어납니다. 신체 활동 중에는 교감신경계의 기관지확장 효과가 우세합니다. 그러나 기관지확장 효과는 1~5분 정도로 짧으며, 운동이 끝난 직후 매개체의 작용이 나타나 기관지경련이 발생합니다. 매개체의 불활성화는 약 15~20분 후에 발생합니다.

매개체가 방출되면 비만세포는 더 이상 매개체를 방출하는 능력을 급격히 감소시킵니다. 비만세포 불응성이 시작됩니다. 비만세포가 자신의 매개체 양의 절반을 합성하는 데 걸리는 반감기는 약 45분이며, 불응성은 3~4시간 후에 완전히 사라집니다.

기관지 천식의 자가면역 변이의 병인

자가면역성 기관지 천식은 기관지폐계 항원에 대한 감작으로 인해 발생하는 질환의 한 형태입니다. 일반적으로 이 변이는 알레르기 및 감염 의존성 기관지 천식의 진행 및 악화 단계입니다. 이러한 형태의 병인학적 기전에 자가면역 반응이 추가됩니다. 자가면역성 기관지 천식에서는 항체(항핵항체, 항폐항체, 기관지 평활근 항체, 기관지 근육의 베타-아드레날린 수용체 항체)가 검출됩니다. 보체 활성화와 함께 면역 복합체(자가항원 + 자가항체)가 형성되어 기관지 면역 복합체 손상(Cell and Coombs에 따르면 제3형 알레르기 반응)과 베타-아드레날린 차단이 발생합니다.

또한, 알레르기 유발 물질(자가항원)과 림포카인을 분비하는 감작된 T 림프구가 상호작용하여 결국 염증과 기관지 경련이 발생하는 4형 알레르기 반응이 발생할 수도 있습니다.

기관지 경련의 기전

기관지 근육은 평활근 섬유로 대표됩니다. 근원섬유는 액틴과 미오신이라는 단백질체를 포함하고 있습니다. 이들이 서로 상호작용하여 액틴+미오신 복합체를 형성하면 기관지 근원섬유가 수축하여 기관지 경련이 발생합니다. 액틴+미오신 복합체의 형성은 칼슘 이온이 존재할 때만 가능합니다. 근육 세포에는 소위 "칼슘 펌프"가 있는데, 이를 통해 Ca ⁺⁺ 이온이 근원섬유에서 근소포체로 이동하여 기관지를 확장(이완)시킵니다. "칼슘 펌프"의 작용은 길항적으로 작용하는 두 개의 세포 내 뉴클레오타이드의 농도에 의해 조절됩니다.

• 순환 아데노신 일인산(cAMP)은 근원섬유에서 근소포체로 Ca ^{++ 이온의 역류와 연결을 자극하여 칼모듈린의 활성을 억제하고 액틴+미오신 복합체가 형성될 수 없게 하며 기관지의 이완을 유발합니다.}
• 순환 구아노신 일인산(cGMP)은 "칼슘 펌프"의 작용과 근원섬유에서 근소포체로 Ca ^{++ 이온이 되돌아가는 것을 억제하는 반면, 칼모듈린의 활성이 증가하고, 액틴과 미오신으로의 Ca++} 흐름 이 증가하고, 액틴+미오신 복합체가 형성되고, 기관지가 수축합니다.

따라서 기관지 근육의 긴장도는 cAMP와 cGMP의 상태에 따라 달라집니다. 이 비율은 자율신경계의 신경전달물질(신경전달물질), 기관지 평활근 세포막에 있는 해당 수용체의 활성, 그리고 cAMP와 cGMP의 생성을 각각 자극하는 아데닐산 고리화효소와 구아닐산 고리화효소 효소에 의해 조절됩니다.

기관지 긴장도 조절 및 기관지 경련 발생에 있어서 자율신경계의 역할

자율신경계의 다음 부분들은 기관지 긴장도 조절과 기관지 경련 발생에 중요한 역할을 합니다.

• 콜린성(부교감신경) 신경계
• 아드레날린성(교감) 신경계
• 비아드레날린성 비콜린성 신경계(NANC).

콜린성(부교감신경) 신경계의 역할

미주신경은 기관지 경련 발생에 중요한 역할을 합니다. 신경전달물질인 아세틸콜린이 미주신경 말단에서 분비되고, 이 아세틸콜린이 해당 콜린성(무스카린성) 수용체와 상호작용하여 구아닐산 고리화효소가 활성화되고, 평활근이 수축하여 기관지 경련이 발생합니다(기전은 위에 설명되어 있습니다). 미주신경에 의한 기관지 수축은 큰 기관지에 가장 중요한 영향을 미칩니다.

아드레날린성(교감) 신경계의 역할

인간의 교감신경 섬유는 기관지 평활근에 존재하지 않고, 기관지의 혈관과 분비샘에서 발견되는 것으로 알려져 있습니다. 아드레날린성(교감신경) 신경의 신경전달물질은 아드레날린 시냅스에서 생성되는 노르에피네프린입니다. 아드레날린성 신경은 기관지 평활근을 직접 조절하지 않습니다. 일반적으로 혈액을 순환하는 카테콜아민, 즉 부신에서 생성되는 노르에피네프린과 아드레날린이 기관지 긴장도 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.

그들은 알파 및 베타 아드레날린 수용체를 통해 기관지에 영향을 미칩니다.

알파-아드레날린 수용체가 활성화되면 다음과 같은 효과가 나타납니다.

• 기관지 평활근의 수축
• 기관지 점막의 충혈 및 부종 감소
• 혈관 수축.

베타2-아드레날린 수용체의 활성화는 다음과 같은 결과를 초래합니다.

• 기관지 평활근의 이완(아데닐산 고리화효소 활동 증가 및 cAMP 형성 증가를 통해, 위에서 설명한 바와 같음)
• 점액섬모 청소율 증가
• 혈관의 확장.

기관지 확장에 있어서 아드레날린 매개체의 중요한 역할과 더불어, 아드레날린 신경계의 특성인 아세틸콜린의 전구세포 방출을 억제하여 기관지의 미주신경(콜린성) 수축을 막는 특성은 매우 중요합니다.

비아드레날린성 비콜린성 신경계의 역할

기관지에는 콜린성(부교감신경) 및 아드레날린성(교감신경) 신경계와 함께 자율신경계의 일부인 비아드레날린성 비콜린성 신경계(NANC)가 있습니다. NANC 신경 섬유는 미주신경을 통과하여 여러 신경전달물질을 분비하는데, 이 신경전달물질은 해당 수용체를 활성화시켜 기관지 근육의 긴장도에 영향을 미칩니다.

기관지의 수용체	기관지 평활근에 미치는 영향
스트레칭 수용체(깊은 흡입으로 활성화됨)	기관지 확장
자극 수용체(주로 대기관지)	기관지수축
콜린성 수용체	기관지수축
베타2-아드레날린 수용체	기관지 확장
알파-아드레날린 수용체	기관지수축
H1-히스타민 수용체	기관지수축
VIP 수신기	기관지 확장
펩타이드-히스티딘-메티오닌 수용체	기관지 확장
신경펩타이드 P-수용체	기관지수축
뉴로키닌 A 수용체	기관지수축
뉴로키닌 B 수용체	기관지수축
칼시토닌 유사 펩타이드 수용체	기관지수축
류코트리엔 수용체	기관지수축
PgD2 및 PgF2a 수용체	기관지수축
PgE 수용체	기관지 확장
PAF 수용체(혈소판 활성화 인자 수용체)	기관지수축
세로토닌 수용체	기관지수축
아데노신 수용체 I형	기관지수축
아데노신 수용체 II형	기관지 확장

표는 NANH 시스템의 가장 중요한 기관지 확장 매개체가 혈관활성 장 폴리펩타이드(VIP)임을 보여줍니다. VIP의 기관지 확장 효과는 cAMP 수치 증가를 통해 달성됩니다. Murray(1997)와 Gross(1993)는 기관지 폐쇄 증후군 발생에서 NANH 시스템 수준의 조절 장애가 가장 중요한 의미를 갖는다고 주장했습니다.