골다공증의 현대적 치료

현재 골다공증의 예방 과 치료는 두 가지 주요 약물군, 즉 뼈 형성을 자극하는 약물과 뼈 재흡수를 억제하는 약물(항재흡수제)의 사용에 기반을 두고 있습니다.

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GCS 유도 골다공증 치료에 사용되는 약물 그룹

뼈 형성을 자극하는 약물

• 불화물(불화나트륨, 모노플루오로인산염)
• 단백동화 스테로이드
• 골-하이드록시아파타이트 복합체
• 펩타이드(1-34) PTH
• 프로스타글란딘 E ₂
• 성장호르몬

뼈 흡수를 억제하는 약물(항골수축제)

• 칼슘
• 비타민 D와 그 활성 대사산물
• 티아지드 이뇨제
• 골-하이드록시아파타이트 복합체
• 칼시토닌
• 비스포스포네이트(에티드론산, 클로드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 틸루드론산)
• 합성 스테로이드(난드롤론, 스타노졸롤, 옥산드롤론 등)
• HRT(에스트로겐, 프로게스토겐, 복합제 등)

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골다공증의 복합 치료

실험 약물(인테그린 길항제, 양성자 펌프 억제제, 아밀린).

다음 요구 사항을 충족하는 약물은 "이상적"으로 간주될 수 있습니다.

• 환자의 연령(남성과 여성 모두)에 관계없이 골격의 다양한 부분의 BMD를 증가시킵니다.
• 골격 골절(주로 대퇴골 경부 골절 및 척추체 압박 골절)의 발생 위험과 빈도를 줄입니다.
• 뼈의 정상적인 구조를 방해하지 않습니다.
• 심각한 부작용을 일으키지 않습니다.
• 환자들이 잘 견딘다.
• 편리한 적용 및 투여 방법을 가지고 있습니다.
• 경제적으로 유리한;
• 다른 약물과 잘 결합됩니다.
• 수반되는 병리(동맥경화증 등)에 긍정적인 영향을 미칩니다.

NSAID, 염기성 제제, GCS 등을 이용한 복잡한 치료를 배경으로 류마티스학적 프로필을 가진 환자에서 각 항골다공증 약물의 효과에 대한 표준 평가에는 다음이 포함되어야 합니다.

• 통증 증후군을 제거하는 데 있어서 약물의 효과(통증 지수로 표현되는 통증 증후군의 역학에 의해 특징지어짐)
• 환자의 기능적 상태를 회복하는 데 있어서 약물의 효과(관절 역학 지수, 스탠포드 건강 설문지, 손목 근력 지수, 15m 보행 속도)
• 새로운 골절 발생 확률(%)
• 장기 및 시스템에 미치는 영향에 대한 분석과 함께 부작용 발생 가능성, 치료 중단 지표(%), 류마티스 관절 질환에 대한 표준 치료 요법에 미치는 부정적 영향.

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교란된 칼슘 균형을 회복합니다

골다공증 예방의 보편적인 접근법은 장내 흡수를 증가시키고 체외 배출을 감소시키는 방향으로 교란된 칼슘 균형을 회복하는 것입니다. 칼슘 함량이 높은 식단은 복합적인 치료에 필수적인 요소입니다. 칼슘 공급원으로는 유제품(특히 100g당 600~1000mg의 칼슘을 함유한 경질 치즈, 가공 치즈, 그리고 이보다 적은 양의 코티지 치즈, 우유, 사워크림), 아몬드, 헤이즐넛, 호두 등이 있습니다.

골다공증 위험 요인이 있는 경우, 식이요법과 함께 칼슘 보충제를 추가로 섭취하여 결핍을 보완해야 합니다. 골다공증 진단을 받은 환자의 경우, 식사 외에 칼슘을 1일 1500~2000mg 섭취해야 합니다. GCS를 복용하는 환자의 골감소증 예방을 위해서는 1000~1500mg을 섭취해야 하며, 복용량은 여러 요인에 따라 달라질 수 있습니다.

가장 일반적으로 사용되는 칼슘제는 다음과 같습니다.

일부 염류의 원소 칼슘 함량

칼슘염	원소 칼슘 함량, mg/1000mg 소금
글리세로인산	191
글루코네이트	90
탄산염	400
젖산	130
염화물	270
구연산염	211

칼슘 제제의 효과는 생물학적 이용 가능성에 따라 달라집니다(가장 낮은 것은 염화칼슘과 글루콘산염이고, 가장 높은 것은 탄산칼슘과 인산염이고, 가장 높은 것은 젖산칼슘과 구연산염입니다).

뼈에서 미네랄 성분이 손실되는 속도는 밤에 빨라지므로(뼈 흡수 과정의 일주기 가속), 밤에 칼슘 보충제를 섭취하는 것이 좋습니다. 이렇게 하면 밤 후반에 이 과정이 일어나는 것을 막을 수 있습니다.

골백혈병 발병 위험이 있는 GCS 복용 환자에게 권장되는 일일 칼슘 복용량

나이	복용량, mg
어린이들:
1년 - 10년 11 - 18년	600-800 1200-1500
성인:
남성, 여성, 에스트로겐, 비타민 D 투여	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

칼슘 섭취량이 증가하면 요로결석 발생 위험이 있다는 점을 기억해야 하며, 이는 약물 용량 증가(특히 2000mg/일 이상 복용 시)와 관련이 있습니다. 의료진은 이러한 환자에게 수분 섭취량(1.2~1.5L/일)을 늘리도록 권장해야 합니다.

칼슘 흡수는 유당, 구연산, 단백질 식단, 인, 마그네슘 섭취에 의해 촉진됩니다. 칼슘 흡수는 과도한 지방 섭취, 단백질 결핍, 금식, 엄격한 채식주의, 마그네슘, 인, 비타민 D 결핍, 옥살산 함량이 높은 식품(수영양, 대황, 시금치, 비트루트, 초콜릿), 위장 질환(위염, 장염, 대장염, 소화성 궤양), 췌장 질환(당뇨병, 췌장염), 담낭 및 담관, 갑상선(갑상선종, 갑상선 중독증, 갑상선염), 부인과 질환(특히 내분비 질환 관련 질환), 일부 약물(특히 GCS(프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손), 레보티록신 등)에 의해 저해됩니다.

비타민은 골감소증 증후군이 발생하거나 이미 발생한 골관절염 환자의 관리를 최적화하는 데 중요한 역할을 합니다.

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골관절염 및 골감소증 치료에 있어서 비타민

1. 아스코르브산:

• 신체 내 GCS 합성을 향상시킵니다.
• 혈관 투과성을 감소시킵니다.
• 결합 조직의 기본 물질 형성에 참여합니다.
• 항히알루로니다제 활성을 증가시킵니다.

2. 바이오플라보노이드:

• 그들은 혈관, 특히 모세혈관의 벽을 두껍게 만들고 투과성을 감소시킵니다.

3. 비타민 _B5:

• 세포 산화-환원 반응에 참여합니다.
• 모세혈관의 혈류를 개선합니다.
• 위의 분비 기능을 정상화합니다.

4. 토코페롤(비타민 E):

• 지질의 불포화 지방산의 산화를 방지합니다.
• 효소의 생합성에 영향을 미칩니다.
• 혈관계와 신경계의 기능을 향상시킵니다.

5. 비타민 D와 그 활성 대사산물

2차성 골다공증의 약물 치료 방향 중 하나는 HRT(에스트로겐, 게스타겐 또는 복합 약물, 안드로겐)를 사용하는 것입니다.

에스트로겐 중에서 에스트라디올은 에스테르화 형태(에스트라디올 발레레이트 20mg, 에스트라디올 황산염) 또는 에스트론을 함유한 결합 형태로 가장 많이 사용됩니다. 에스트론은 체내에서 에스트라디올과 에스트리올로 전환됩니다(효과는 1~2개월 더 지속됨). 경피 투여 형태도 단독 요법으로 사용됩니다. 예를 들어, 에스트라디올은 0.1% 젤 형태로 제공되며, 단회 투여량은 0.05mg 또는 0.1mg으로, 에스트라디올 1mg(1일 투여량)에 해당합니다. 다른 경피 투여 에스트로겐과 마찬가지로 류마티스 관절염, 전신성 홍반 루푸스 및 기타 류마티스 질환의 배경에서 흔히 발생하는 과응고 증후군이 있는 여성에게 효과적입니다.

또한 에스트로겐 HRT는 관상동맥 심장병과 재발성 심근경색(50-80%), 갱년기 장애(여성의 90-95%)의 위험을 감소시키고, 근육 탄력과 피부를 개선하고, 자궁과 유선의 과형성 과정 가능성을 낮추고, 비뇨생식기 질환 등을 치료하는 데 효과가 있습니다.

에스트로겐 HRT를 처방할 때는 유방암, 자궁내막암, 급성 간 질환, 포르피린증, 에스트로겐 의존성 종양 등의 금기 사항을 반드시 기억해야 합니다. 정상 콜레스테롤 수치를 기준으로 하더라도 혈중 중성지방 수치 상승은 HRT 약물 경구 투여에 금기 사항입니다. 경피 HRT의 경우 금기 사항이 없습니다. HRT에 영향을 받지 않는 질환으로는 정맥류, 정맥염, 간질, 기관지 천식, 전신 결합 조직 질환, 전신 죽상동맥경화증 등이 있습니다.

전문가들은 GCS를 복용하는 모든 폐경 후 여성은 금기 사항이 없는 한 HRT를 받아야 하며, 골다공증의 예방 및 치료를 위한 치료 기간은 5~7년이라고 생각합니다.

생식선 기능 부전이 있는 남성(그리고 어떤 경우에는 여성)에게는 안드로겐을 이용한 HRT가 권장될 수 있습니다. 즉, 테스토스테론 프로피오네이트 100~200mg을 2~4주에 한 번 근육 주사하거나 테스토스테론 에난테이트 등을 투여합니다.

프로게스토겐 제제에는 다음이 포함됩니다: 사이클로프로기노바(1-2mg 에스트라디올 발레레이트 + 0.5mg 노르게스트렐), 클리모노름(2mg 에스트라디올 발레레이트 + 0.15mg 레보노르게스트렐), 17-OH 프로게스테론 유도체 - 클리멘(2mg 에스트라디올 발레레이트 + 1mg 시프로테론 아세테이트), 디비나(1-2mg 에스트라디올 아세테이트 + 10mg 메드록시프로게스테론), 이식형 투여 형태 등. 이 그룹의 제제 사용에 대한 금기 사항으로는 수막종이 있습니다.

HRT 중에는 3개월마다 농도 측정 모니터링이 필요합니다.

콥시토닌(32개 아미노산 잔기를 포함하는 내인성 폴리펩타이드)은 골 손실을 예방하는 효능이 있으며, 고용량 투여 시 골격 내 미네랄 함량을 증가시킵니다. 이 약물의 항재흡수 효과는 파골세포에 발현되는 칼시토닌 수용체와의 특이적 결합에 기인합니다. 그러나 칼시토닌이 해면골 및 피질골에 미치는 영향, 그리고 RZS 환자의 골감소증(특히 GCS 복용 시)에 미치는 효과에 대한 연구는 최근까지 국내외 문헌에서 거의 이루어지지 않았습니다.

현재 임상에서 사용되는 칼시토닌에는 천연 돼지 칼시토닌, 합성 인간 칼시토닌, 장어 칼시토닌, 연어 칼시토닌 등 네 가지 종류가 있습니다. 합성 인간 칼시토닌은 우크라이나에서 류마티스학을 포함한 다양한 의학 분야에서 널리 사용되고 있습니다.

RZS 및 골다공증 환자의 골다공증 치료에 있어서 연어 칼시토닌(우크라이나에 등록된 약물의 상표명 - Miacalcic®)이 칼슘 제제, 비타민 D군 및 식이요법과 함께 사용될 때 충분히 높은 효율을 보인다는 사실은 URC의 ND Strazhesko 심장학 연구소에서 수행한 연구 결과를 통해 확인되었습니다.

최근 항골다공증 약물의 작용은 골 조직의 "양"뿐만 아니라 "질"에도 긍정적인 영향을 미치는 능력에 기반한다는 개념이 널리 알려졌습니다. 이 개념은 골흡수 억제와 관련된 항골다공증 활성을 가진 가장 효과적인 약물 중 하나인 합성 연어 칼시토닌의 작용 기전과 높은 임상 효능을 설명하는 데 특히 중요한 것으로 입증되었습니다. 더욱이, 연어 칼시토닌은 높은 항골다공증 활성 외에도 광범위한 전신 효과를 나타내므로 골관절염을 포함한 다른 질환과 함께 발생하는 골다공증 치료에 특히 적합합니다.

특히 흥미로운 것은 칼시토닌의 진통 효과에 대한 연구입니다. 면역 반응성 칼시토닌은 뇌, 뇌척수액, 뇌하수체 등에서 발견되었습니다. ¹²⁵ 1로 표지된 칼시토닌은 다양한 뇌 구조, 특히 통증 전달 및 감지에 관여하는 시상하부 영역에 위치한 특정 수용체에 비가역적으로 결합합니다. 칼시토닌의 중추 진통 효과가 오피오이드 진통제의 효과와 유사하다는 점은 주목할 만합니다. 칼시토닌의 진통 효과는 내인성 오피오이드 수용체 작용제인 베타-엔돌핀의 방출 자극과 관련이 있을 수 있습니다. 칼시토닌을 비강 내 투여하면 혈장 내 베타-엔돌핀 수치가 증가합니다. 칼시토닌의 진통 효과는 류마티스 통증을 포함한 다양한 원인의 통증 증후군에 대한 임상 연구에서 입증되었습니다. 또한, 최근 실험 연구 결과에 따르면, 생체 내 실험용 개 골관절염에서 칼시토닌이 피라졸린과 디피라졸린의 생성을 효과적으로 억제하고, 연골의 형태학적 변화 진행을 억제하며, 시험관 내 프로테오글리칸 합성을 자극하는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 미오칼신이 골관절염 진행에 미치는 증상적 효과뿐만 아니라, 개선 효과도 있음을 시사합니다. 따라서 칼시토닌은 골관절염을 포함한 다양한 원인의 통증을 동반한 골다공증뿐 아니라 골다공증과 골관절염이 복합된 경우에도 선택되는 약물입니다. 또한, 칼시토닌의 위 분비 억제 능력은 장기간 NSAID를 복용해 온 골관절염 환자의 "약물 유발성" 궤양(NSAID 위장병증) 예방 및 치료와 관련하여 이 약물의 중요한 특성입니다.

유망한 항골다공증 약물 계열 중 하나는 비스포스포네이트(bisphosphonate)입니다. 비스포스포네이트는 뼈 대사의 내인성 조절제인 무기 피로인산염의 유사체입니다. 이 계열의 약물은 안정적이고 대사되지 않지만, 인산칼슘과 뼈에 대한 친화력이 높아 혈액에서 빠르게 제거되고 석회화된 조직에 흡수될 수 있습니다. 뼈 내 분포는 불균일하며, 주로 신생골 형성 부위에 침착됩니다.

염증과 관련된 골다공증의 약물 치료에서 비스포스포네이트는 특정 항염증 특성을 가진 약물로서 중요한 역할을 하며, 다양한 관절염 실험 모델에서 관절 염증 발생과 관절 파괴를 억제합니다. 일부 비스포스포네이트는 TNF-α, IL-1, IL-6의 합성을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

이러한 약물들은 골격 골량 유지 및 골절 예방에 있어 효능과 안전성이 입증되었습니다. 그러나 이 계열 약물들의 구조적 차이로 인해 항흡수 효과의 차이와 효능 및 독성 비율이 결정됩니다. 파골세포 매개 골흡수에 대한 억제 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 비스포스포네이트의 장기 사용으로 인한 강력하고 장기적인 골흡수 억제는 골 형성을 저해하고, 결과적으로 골취약성을 증가시켜 골절 위험을 증가시킬 수 있습니다(에티드로네이트 등의 경우에서 입증됨). 골흡수를 억제하는 용량 간 치료 간격이 유의미하고, 골광화를 저해할 가능성이 있는 용량을 가진 더욱 강력한 비스포스포네이트로는 알렌드로네이트와 틸루드론산이 있습니다. 이들은 강력한 골흡수 억제 활성과 골 형성에 긍정적인 영향을 미치는 차세대 비스포스포네이트입니다.

비스포스포네이트의 가장 흔한 부작용은 약물 복용을 중단할 필요가 없는 경미한 위장 장애입니다. 또한, 1세대 비스포스포네이트를 사용하는 경우 골질 저하, 즉 골연화증이 발생할 수 있습니다.

치료에서 가장 흔히 사용되는 NSAID와 항골다공증 약물의 상호작용과 관련하여, 인도메타신을 제외한 비스포스포네이트와 NSAID의 약동학에 상호 영향을 미치지 않는 것으로 입증되었습니다. NSAID의 최적 선택은 매우 중요합니다. 우랄 지역 센터에서 류마티스 관절염(골관절염 및 류마티스 관절염) 환자의 복합 치료에서 NSAID 사용의 효능과 안전성에 대한 비교 연구가 수행되었습니다. 이 연구는 멜록시캄(모발리스), 디클로페낙나트륨, 플루르비프로펜을 대상으로 진행되었으며, 치료 시작 시와 12개월 후 OFA(OFFA) 방법을 통해 환자를 검사했습니다.

멜록시캄이나 디클로페낙을 투여받은 환자의 경우, 해면체와 치밀체 모두에서 뼈 미네랄 손실률이 플루르비프로펜을 투여받은 환자보다 낮았는데, 이는 염증 과정 활동의 실험실 매개변수에서 더 뚜렷한 긍정적 역학이 나타났다는 것과 상관관계가 있습니다.

RZS 환자의 OFA 데이터(A%)에 따른 MPC 역학

비스테로이드성 항염증제	해면질 뼈 조직	치밀한 뼈 조직
멜록시캄(15mg/일)	-6.2%	-2.5%
디클로페낙(150mg/일)	-4.7%	-2.7%
플루르비프로펜(200mg/일)	-8.0%	-5.1%

따라서 류마티스 관절염에서 NSAID의 뼈 조직에 대한 보호 효과는 자가면역 성분을 동반한 염증 과정의 활동 감소로 설명할 수 있습니다. 즉, NSAID의 항염 특성은 특히 GCS를 사용하는 배경에서 뼈 조직의 탈회에 대한 보호 효과를 추가로 제공할 수 있습니다.

결론적으로 우리는 골관절염 환자의 이차성 골다공증에 대한 예방 및 치료 조치의 몇 가지 원칙을 공식화할 것입니다.

1. 흡연, 알코올 남용, 앉아서 보내는 시간 부족, 장기간의 단식 등 골다공증 발병에 미치는 부정적인 영향을 줄입니다.
2. 뼈 대사에 영향을 미치는 동반 질환(갑상선기능항진증, 부갑상선기능항진증 등)의 시기적절한 치료
3. 긍정적인 칼슘 균형을 유지하고 유지합니다(식이요법, 비타민 D 또는 활성 대사산물과 함께 칼슘 보충제를 추가로 섭취).
4. 금기사항이 없는 경우, 폐경 후 여성에게 HRT 약물을 처방합니다. 폐경 전 기간에는 난소-월경 주기 장애가 있는 경우 17베타-에스트라디올을 모니터링하고, 필요한 경우 HRT(호르몬 프로필을 고려한 안드로겐 포함)를 실시합니다.
5. 남성의 경우 테스토스테론 수치를 조절하고, 필요한 경우 안드로겐 HRT를 실시합니다.
6. 위험군에 속하는 골관절염 환자를 대상으로 대조 밀도 측정 검사를 실시합니다.
7. 골관절염과 골다공증 진단을 받은 환자의 MNC 및 MPK 지수에 대한 연간 밀도 측정 모니터링.

골다공증에 대한 항골다공증 치료 모니터링

R. Civitelly 외(1988)는 1년간 칼시토닌 치료 후 척추 골밀도가 유의미하게 증가한 반면, 골대사 저하 환자에서는 유사한 치료가 골량 증가로 이어지지 않았다고 보고했습니다. 저자들은 오스테오칼신과 히드록시프롤린 수치 증가를 특징으로 하는 골대사 증가 환자는 칼시토닌 치료보다 예후가 더 좋다고 제안했습니다. 골대사 증가 환자에서 다른 골흡수 억제제(에스트로겐 대체 요법, 비스포스포네이트)의 더 큰 효과는 아직 입증되지 않았습니다.

에스트로겐 대체 요법 및 비스포스포네이트와 같은 항흡수제는 골 흡수 및 형성 표지자를 유의미하지만 가역적으로 감소시킵니다. 밀도 측정법을 통한 골량의 정확한 측정과 항흡수 요법으로 인한 골량의 예상 변화 수준을 바탕으로, 특정 환자에게 치료가 효과적인지, 즉 골량이 안정적으로 증가하는지 여부를 판단하는 것은 2년 후에야 가능합니다. 많은 연구에서 에스트로겐이나 비스포스포네이트와 같은 항흡수제로 치료받은 환자에서 골 형성 및/또는 흡수 표지자의 초기 변화(3~6개월 후)와 밀도 측정 연구(반경, 척추 또는 전체 골격)에 따른 지연된(1년 이상~2년) 골량 변화 사이에 유의미한 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 연구에서 상관계수는 일관되게 -0.5 근처였습니다. 이로 인해 저자들은 개인 수준에서 골 교체 표지자가 지연된 골량 변화를 정확하게 예측하지 못할 수 있다고 제안했습니다. 그러나 6개월 후 뼈 표지자의 확실한 감소에 대한 한계 임계값(측정 정확도에 따라 30~60% 이상)을 도입함으로써, 매우 낮은 거짓 양성 및 거짓 음성 결과율로 2년 후 뼈 질량 증가로 반응하는 대부분 환자를 치료 시작 직후에 식별할 수 있습니다.

따라서 항골다공증 치료를 시작한 후 3~6개월이 지나 민감하고 특이적인 표지자(형성 또는 흡수)를 반복적으로 측정하는 것은 골다공증이 있는 류마티스 환자의 모니터링에 적합할 것으로 보인다. 특히 이러한 치료의 효과는 BMD에 변화가 나타나기 전에도 감지할 수 있기 때문이다.

위의 문헌 자료와 본 연구 결과는 골관절염에서 골감소증 증후군 문제의 중요성을 뒷받침합니다. 골다공증과 골관절염의 병발은 특히 고령 환자의 삶의 질과 기대 수명을 심각하게 악화시킬 수 있습니다.

우리는 주로 NSAIDs인 약물의 역학과 효과를 평가하기 위해 골수 상태에 대한 밀도 측정 및 생화학적 모니터링을 실시하는 것이 중요하다고 강조합니다.

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