인플루엔자 A 바이러스

인플루엔자 A 바이러스는 구형이고 직경이 80-120nm이며 분자량이 250MD인 비리온입니다. 바이러스의 유전체는 총 분자량이 5MD인 단일 가닥 단편화(8개 단편) 음성 RNA로 표현됩니다. 뉴클레오캡시드 대칭 유형은 나선형입니다. 인플루엔자 바이러스는 헤마글루티닌과 뉴라미니다제라는 두 가지 당단백질을 포함하는 슈퍼캡시드(막)를 가지고 있으며, 이는 다양한 스파이크 형태로 막 위로 돌출되어 있습니다. 헤마글루티닌은 분자량이 225kD인 삼량체 구조를 가지고 있으며, 각 단량체의 분자량은 75kD입니다. 단량체는 분자량이 25kD(HA2)인 더 작은 단위와 분자량이 50kD(HA1)인 더 큰 단위로 구성됩니다.

헤마글루티닌의 주요 기능:

• 세포 수용체인 N-아세틸뉴라민(시알산)을 함유한 무코펩타이드를 인식합니다.
• 바이러스 입자의 막과 세포막, 그리고 리소좀의 막이 융합되도록 보장하며, 즉 바이러스 입자가 세포 안으로 침투하는 것을 담당합니다.
• 바이러스의 전염병적 특성을 결정합니다(헤마글루티닌의 변화가 전염병의 원인이고, 그 변동성이 독감 전염병의 원인입니다).
• 가장 큰 보호적 특성을 가지고 있으며, 면역 형성을 담당합니다.

인간, 포유류, 조류의 인플루엔자 A 바이러스는 항원이 다른 13가지 유형의 헤마글루티닌을 식별하여 순차적인 번호(H1~H13)를 지정했습니다.

뉴라미니다제(N)는 분자량이 200~250 kDa인 사량체이며, 각 단량체의 분자량은 50~60 kDa입니다. 이 효소의 기능은 다음과 같습니다.

• 새로 합성된 바이러스 입자와 세포막에서 노이라민산을 분리하여 바이러스 입자의 확산을 보장합니다.
• 헤마글루티닌과 함께 바이러스의 전염병 및 유행병 특성을 결정합니다.

인플루엔자 A 바이러스는 10가지의 서로 다른 노이라미니다제 변종(N1-N10)을 가지고 있는 것으로 밝혀졌습니다.

비리온의 뉴클레오캡시드는 나선형 가닥을 형성하는 8개의 vRNA 단편과 캡시드 단백질로 구성됩니다. 8개의 vRNA 단편 모두의 3' 말단에는 12개의 뉴클레오티드로 구성된 동일한 서열이 있습니다. 각 단편의 5' 말단도 13개의 뉴클레오티드로 구성된 동일한 서열을 갖습니다. 5' 말단과 3' 말단은 서로 부분적으로 상보적입니다. 이러한 상황은 단편의 전사와 복제 조절을 가능하게 합니다. 각 단편은 독립적으로 전사되고 복제됩니다. 네 가지 캡시드 단백질이 각 단편과 밀접하게 연관되어 있습니다. 구조적 및 조절 역할을 하는 핵단백질(NP); 단백질 PB1 - 전사효소; PB2 - 엔도뉴클레아제; PA - 복제효소. 단백질 PB1과 PB2는 염기성(알칼리성) 특성을, PA - 산성 특성을 갖습니다. 단백질 PB1, PB2, PA는 중합체를 형성합니다. 뉴클레오캡시드는 바이러스 형태 형성에 주도적인 역할을 하고 바이러스 RNA를 보호하는 기질 단백질(M1 단백질)로 둘러싸여 있습니다. 단백질 M2(7번째 단편의 판독 프레임 중 하나에 의해 암호화됨), NS1 및 NS2(vRNA의 8번째 단편에 의해 암호화됨. 이 단편은 7번째 vRNA 단편처럼 두 개의 판독 프레임을 가짐)는 바이러스의 증식 과정에서 합성되지만, 바이러스의 구조에는 포함되지 않습니다.

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인플루엔자 A 바이러스의 생활주기

인플루엔자 바이러스는 헤마글루티닌과 뮤코펩타이드의 상호작용을 통해 세포막에 흡수됩니다. 이후 바이러스는 다음 두 가지 메커니즘 중 하나를 통해 세포에 진입합니다.

• 바이러스막과 세포막의 융합 또는
• 과정을 따라가면: 코팅된 구덩이 - 코팅된 소포 - 엔도솜 - 리소좀 - 바이러스 막과 리소좀 막의 융합 - 세포질로의 뉴클레오캡시드 방출.

바이러스 입자의 "탈피"(기질 단백질의 파괴)의 두 번째 단계는 핵으로 이동하는 과정에서 발생합니다. 인플루엔자 바이러스의 생활 주기에서 특이한 점은 vRNA 전사에 프라이머가 필요하다는 것입니다. 사실 바이러스 자체는 mRNA의 5' 말단에 있는 특수 영역인 "캡"을 합성할 수 없습니다. 이 영역은 메틸화된 구아닌과 10~13개의 인접 뉴클레오타이드로 구성되어 있으며, 리보솜이 mRNA를 인식하는 데 필수적입니다. 따라서 바이러스는 단백질 PB2의 도움을 받아 세포 mRNA의 캡을 깨물어 떼어냅니다. 세포에서 mRNA 합성은 핵에서만 일어나기 때문에 바이러스 RNA는 먼저 핵을 통과해야 합니다. 바이러스 RNA는 NP, PB1, PB2, PA 단백질과 관련된 8개의 RNA 단편으로 구성된 리보핵산단백질의 형태로 핵에 침투합니다. 이제 세포의 생명은 바이러스의 이익, 즉 번식에 완전히 종속됩니다.

전사 기능

핵에서 세 가지 유형의 바이러스 특이적 RNA가 vRNA에서 합성됩니다. 1) 양성 상보 RNA(mRNA): 바이러스 단백질 합성을 위한 템플릿으로 사용됩니다. mRNA는 세포 mRNA의 5' 말단에서 절단된 캡과 3' 말단에 폴리-A 서열을 포함합니다. 2) 전장 상보 RNA(cRNA): 바이러스 RNA(vRNA) 합성을 위한 템플릿으로 사용됩니다. cRNA의 5' 말단에는 캡이 없고, 3' 말단에는 폴리-A 서열이 없습니다. 3) 음성 바이러스 RNA(vRNA): 새로 합성된 바이러스의 유전체입니다.

합성이 완료되기 직전, vRNA와 cRNA는 캡시드 단백질과 결합하고, 캡시드 단백질은 세포질에서 핵으로 들어갑니다. 그러나 vRNA와 결합한 리보핵산단백질만이 비리온 구성에 포함됩니다. cRNA를 포함하는 리보핵산단백질은 비리온 구성에 포함되지 않을 뿐만 아니라 세포핵을 떠나지도 않습니다. 바이러스 mRNA는 세포질로 들어가 번역됩니다. 새롭게 합성된 vRNA 분자는 캡시드 단백질과 결합한 후 핵에서 세포질로 이동합니다.

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바이러스 단백질 번역의 특징

단백질 NP, PB1, PB2, PA, M은 자유 폴리리보솜에서 합성됩니다. 단백질 NP, PB1, PB2, PA는 세포질에서 합성된 후 핵으로 돌아가 새로 합성된 vRNA와 결합한 후 뉴클레오캡시드로 세포질에 복귀합니다. 합성 후, 기질 단백질은 세포막 안쪽 표면으로 이동하여 이 영역의 세포 단백질을 치환합니다. 단백질 H와 N은 소포체 막과 연결된 리보솜에서 합성되어 리보솜을 따라 이동하면서 당화되고, 세포막 바깥쪽 표면에 부착되어 단백질 M의 바로 맞은편, 안쪽 표면에 위치한 스파이크를 형성합니다. 단백질 H는 처리 과정에서 HA1과 HA2를 절단합니다.

비리온 형태 형성의 마지막 단계는 M 단백질에 의해 조절됩니다. 뉴클레오캡시드는 M 단백질과 상호작용하여 세포막을 통과하면서 먼저 M 단백질로 덮여 있고, 그 후 세포 지질층과 슈퍼캡시드 당단백질인 H와 N으로 덮여 있습니다. 바이러스의 수명 주기는 6~8시간이 걸리며, 조직의 다른 세포를 공격할 수 있는 새롭게 합성된 비리온의 출아로 끝납니다.

이 바이러스는 외부 환경에서 그다지 안정적이지 않습니다. 가열(56°C에서 5~10분)이나 햇빛, 자외선에 노출되면 쉽게 파괴되며, 소독제로 쉽게 중화됩니다.

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인플루엔자 A의 병인 및 증상

인플루엔자의 잠복기는 1~2일로 짧습니다. 바이러스는 호흡기 점막의 상피 세포에서 증식하며, 주로 기관에 국한됩니다. 이는 임상적으로 기관을 따라 통증을 동반한 건조하고 고통스러운 기침으로 나타납니다. 감염된 세포의 부패 산물이 혈액으로 유입되어 심각한 중독 증상을 유발하고 체온이 38~39°C까지 상승합니다. 내피 세포 손상으로 인한 혈관 투과성 증가는 다양한 장기에 병리학적 변화를 일으킬 수 있습니다. 기관, 기관지, 그리고 때로는 치명적인 결과를 초래하는 뇌부종의 정확한 출혈이 발생할 수 있습니다. 인플루엔자 바이러스는 조혈과 면역 체계에 부정적인 영향을 미칩니다. 이러한 모든 것은 질병의 진행을 복잡하게 만드는 2차 바이러스 및 세균 감염으로 이어질 수 있습니다.

감염 후 면역

독감 이후에도 약하고 단기적인 면역력이 유지된다는 이전의 생각은 1977년 H1N1 바이러스가 다시 출현하면서 반박되었습니다. 이 바이러스는 주로 20세 미만의 사람들, 즉 1957년 이전에 이 바이러스에 걸린 적이 없는 사람들에게 질병을 일으켰습니다. 결과적으로, 감염 후 면역은 매우 강렬하고 오래 지속되지만 유형 특이적 특성이 뚜렷합니다.

획득 면역 형성에 있어서 주된 역할을 하는 것은 헤마글루티닌과 노이라미니다제를 차단하는 바이러스 중화 항체와 분비형 면역글로불린 IgA입니다.

인플루엔자 A의 역학

감염원은 사람, 환자 또는 보균자이며, 드물게는 동물(가축 및 야생 조류, 돼지)입니다. 사람 감염은 공기 중 비말을 통해 발생하며, 잠복기가 매우 짧기 때문에(1~2일) 전염병이 매우 빠르게 확산되고 집단 면역이 없는 경우 팬데믹으로 발전할 수 있습니다. 면역은 인플루엔자 전염병의 주요 조절 요인입니다. 집단 면역이 증가하면 전염병은 감소합니다. 동시에 면역 형성으로 인해 항원 구조가 변형된 바이러스, 주로 헤마글루티닌과 뉴라미니다아제가 선택됩니다. 이러한 바이러스는 항체가 나타날 때까지 계속해서 유행을 유발합니다. 이러한 항원 변동은 전염병의 연속성을 유지합니다. 그러나 인플루엔자 A 바이러스에서 '대변이(shift)'라는 또 다른 형태의 변이가 발견되었습니다. 이는 한 유형의 헤마글루티닌(덜 흔하게는 뉴라미니다아제)에서 다른 유형으로 완전히 바뀌는 것과 관련이 있습니다.

모든 독감 팬데믹은 변이를 겪은 A형 인플루엔자 바이러스에 의해 발생했습니다. 1918년 팬데믹은 H1N1 표현형을 가진 바이러스에 의해 발생하여 약 2천만 명이 사망했고, 1957년 팬데믹은 h3N2 바이러스에 의해 발생하여 전 세계 인구의 절반 이상이 감염되었습니다. 1968년 팬데믹은 H3N2 바이러스에 의해 발생했습니다.

인플루엔자 A 바이러스 유형의 급격한 변화 이유를 설명하기 위해 두 가지 주요 가설이 제시되었습니다. AA 스모로딘체프(AA Smorodintsev)의 가설에 따르면, 전염병 확산 능력을 모두 소진한 바이러스는 사라지지 않고, 눈에 띄는 발병 없이 집단적으로 계속 유행하거나 인체에 오랫동안 잔류합니다. 10~20년 후, 이 바이러스에 대한 면역력을 갖지 못한 새로운 세대가 나타나면서 새로운 전염병의 원인이 됩니다. 이 가설은 1957년 h3N2 바이러스로 대체되면서 사라졌던 H1N1 표현형의 인플루엔자 A 바이러스가 20년 만에 1977년에 다시 나타났다는 사실에 의해 뒷받침됩니다.

많은 저자가 개발하고 지지하는 또 다른 가설에 따르면, 새로운 유형의 인플루엔자 A 바이러스는 인간과 조류 인플루엔자 바이러스, 조류 인플루엔자 바이러스, 조류와 포유류(돼지) 인플루엔자 바이러스 간의 유전체 재연관의 결과로 발생하며, 이는 바이러스 유전체의 분절적 구조(8개 단편)에 의해 촉진됩니다.

따라서 인플루엔자 A 바이러스는 게놈을 변화시키는 두 가지 방법을 가지고 있습니다.

항원성 표류를 유발하는 점 돌연변이. 이 돌연변이는 주로 헤마글루티닌과 뉴라미니다제 유전자, 특히 H3N2 바이러스에 영향을 미칩니다. 이로 인해 H3N2 바이러스는 1982년부터 1998년까지 8건의 유행병을 일으켰으며, 오늘날까지도 전염병의 중요성을 유지하고 있습니다.

인간 인플루엔자 바이러스와 조류 및 돼지 인플루엔자 바이러스 간 유전자 재연관. 인플루엔자 A 바이러스 유전체와 조류 및 돼지 인플루엔자 바이러스 유전체의 재연관이 이 바이러스의 팬데믹 변이체 출현의 주요 원인으로 여겨집니다. 항원 변이는 바이러스가 인간의 기존 면역을 극복하도록 합니다. 항원 전이는 새로운 전염병 상황을 초래합니다. 대부분의 사람들은 새로운 바이러스에 대한 면역력을 갖지 못하고, 이로 인해 독감 팬데믹이 발생합니다. 인플루엔자 A 바이러스 유전체의 이러한 재연관 가능성은 실험적으로 입증되었습니다.

인간의 인플루엔자 유행은 H1N1(H0N1), h3N2, H3N2의 3~4가지 표현형을 가진 A형 바이러스에 의해 발생한다는 것이 밝혀졌습니다.

그러나 닭(조류) 바이러스는 인간에게도 심각한 위협을 가하고 있습니다. 닭 독감 발병이 반복적으로 관찰되었는데, 특히 닭 바이러스 H5N1은 가축 및 야생 조류를 대상으로 백만 명이 감염되어 80~90%의 사망률을 기록했습니다. 닭을 통해 감염된 사례도 있습니다. 1997년에는 18명이 닭을 통해 감염되어 3분의 1이 사망했습니다. 특히 2004년 1월~3월에 대규모 발병이 관찰되었습니다. 이 발병은 동남아시아 거의 모든 국가와 미국 일부 주에 영향을 미쳤으며 막대한 경제적 피해를 입혔습니다. 22명이 닭에 감염되어 사망했습니다. 이 발병을 근절하기 위해 가장 엄격하고 단호한 조치가 취해졌습니다. 엄격한 검역, 모든 지역의 모든 가금류 살처분, 환자와 발열 환자, 그리고 환자와 접촉한 모든 사람의 입원 및 격리, 상기 언급된 국가의 닭고기 수입 금지, 해당 국가에서 입국하는 모든 승객과 차량에 대한 엄격한 의료 및 수의학적 감독이 이루어졌습니다. 조류 독감 바이러스의 유전체와 인간 독감 바이러스의 유전체가 재연관되지 않았기 때문에 인플루엔자가 사람들 사이에 광범위하게 확산되지는 않았습니다. 그러나 이러한 재연관의 위험은 여전히 존재합니다. 이는 새로운 위험한 팬데믹 인간 독감 바이러스의 출현으로 이어질 수 있습니다.

검출된 인플루엔자 바이러스 균주명은 바이러스의 혈청형(A, B, C), 숙주 종(사람이 아닌 경우), 분리 장소, 균주 번호, 분리 연도(마지막 두 자리), 그리고 표현형(괄호 안)을 나타냅니다. 예: "A/Singapore/1/57 (h3N2), A/duck/USSR/695/76 (H3N2)".

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인플루엔자 A의 실험실 진단

본 연구의 재료는 비인두 분비물이며, 이는 세척 또는 면봉을 사용하여 채취합니다. 또한 혈액도 사용합니다. 다음과 같은 진단 방법을 사용합니다.

• 바이러스학 - 닭 배아, 녹색 원숭이 신장 세포 배양(Vero) 및 개(MDSC) 감염. 세포 배양은 바이러스 A(H3N2)와 B를 분리하는 데 특히 효과적입니다.
• 혈청학적 검사 - RTGA, RSK, 효소면역측정법을 사용하여 특정 항체를 검출하고 항체가의 증가를 확인하는 검사입니다.
• 면역형광법은 가속 진단 방법으로 사용되는데, 이를 통해 환자의 비강 점막에서 채취한 도말이나 비인두에서 채취한 면봉에서 바이러스 항원을 빠르게 검출할 수 있습니다.
• 바이러스(바이러스 항원)를 검출하고 식별하기 위해 RNA 프로브와 PCR 방법이 제안되었습니다.

인플루엔자 A 치료

가능한 한 일찍 시작해야 하는 A형 독감의 치료와 독감 및 기타 바이러스성 급성 호흡기 감염(ARI)의 예방은 특수 처방에 따라 디바졸, 인터페론 및 그 유도제인 아믹신과 아르비돌을 사용하는 것을 기본으로 하며, 1세 이상 어린이의 독감 치료 및 예방에는 특수 처방에 따라 알기렘(레만타딘)을 사용합니다.

인플루엔자 A의 특정 예방

매년 전 세계 수억 명의 사람들이 독감에 걸려 국민 건강과 각국 경제에 막대한 피해를 입힙니다. 독감을 퇴치할 수 있는 유일한 방법은 집단 면역을 구축하는 것입니다. 이러한 목적을 위해 다음과 같은 유형의 백신이 제안되고 사용되고 있습니다.

1. 약독화된 바이러스로부터 생존
2. 바이러스 전체를 죽였습니다.
3. 서브비리온 백신(분할된 비리온에서 추출)
4. 서브유닛 - 헤마글루티닌과 노이라미니다제만 함유한 백신.

우리나라에서는 A형 및 B형 바이러스 표면 단백질의 무균 접합체와 공중합체 폴리옥시도늄(면역자극제)을 결합한 3가 중합체-서브유닛 백신("그리폴")을 개발하여 사용하고 있습니다.

WHO 권고에 따르면, 생후 6개월에서 12세 사이의 어린이는 반응성과 독성이 가장 낮은 아단위 백신만 접종해야 합니다.

인플루엔자 백신의 효과를 높이는 데 있어 가장 중요한 과제는 현재 바이러스, 즉 유행을 일으킨 바이러스 변이에 대한 특이성을 확보하는 것입니다. 다시 말해, 백신은 현재 바이러스의 특정 항원을 포함해야 합니다. 백신의 품질을 향상시키는 가장 중요한 방법은 바이러스 A의 모든 항원 변이에 공통적으로 존재하는 가장 보존적인 에피토프를 사용하는 것입니다. 이 에피토프는 최대 면역원성을 갖습니다.