천연두 바이러스: 인간 천연두 바이러스

폭스바이러스과(Poxviridae)(영어: pox - naturalpox + viruses)는 척추동물 두창 바이러스를 포함하는 코르도폭스바이러스아과(Chordopoxvirinae)와 곤충 두창 바이러스를 포함하는 엔토모폭스바이러스아과(Entomopoxvirinae)의 두 아과로 구성됩니다. 척추동물 두창 바이러스 아과는 6개의 독립적인 속(genus)과 여러 개의 미분류 바이러스로 구성됩니다. 각 속의 대표 바이러스는 공통 항원을 가지고 있으며 유전자 재조합이 가능합니다. 속은 DNA 함량 및 특성, 비리온 외막의 실 모양 구조의 위치와 형태, 에테르 내성, 적혈구 응집 특성 및 기타 특징이 서로 다릅니다.

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구조 천연두 바이러스: 인간 천연두 바이러스

오르토폭스바이러스(Orthopoxvirus) 속의 대표적인 바이러스로는 천연두, 원숭이두, 그리고 백시니아 바이러스가 있습니다. 천연두 바이러스는 특히 위험한 인간 감염을 유발하는데, 1970년대 중반 전 세계의 노력으로 박멸되었습니다. 원숭이두 바이러스는 영장류뿐만 아니라 인간에게도 병원성을 가지고 있습니다. 인간에게서도 천연두와 유사한 경과를 보이는 사례가 보고되었습니다. 이러한 상황을 고려할 때, 천연두의 미생물학적 특징을 이해하는 것이 중요합니다.

오르토폭스바이러스 속(Orthopoxvirus)에서 가장 많이 연구된 바이러스는 우두 또는 천연두에서 유래한 백시니아 바이러스입니다. 이 바이러스는 인간에게 적응되어 오랫동안 최초의 생바이러스 백신으로 사용되었습니다.

천연두 바이러스와 이 속(屬)의 다른 대표 바이러스들은 알려진 모든 동물 바이러스 중 가장 큽니다. 이 바이러스는 가장 고도로 조직화된 동물 바이러스 중 하나로, 일부 구조에서는 박테리아에 근접합니다. 비리온은 모서리가 약간 둥근 벽돌 모양이며, 크기는 250~450nm입니다. 핵(핵양체 또는 코어)은 분자량 130~200MDa의 유전체 이중가닥 선형 DNA 분자를 포함하고 있으며, 단백질과 결합되어 있는 명확하게 구분되는 핵으로 구성됩니다. 핵양체의 양쪽에는 단백질체라고 하는 타원형 구조가 있습니다. 핵과 측면체는 특징적인 홈이 있는 구조를 가진 명확하게 구분되는 표면 막으로 둘러싸여 있습니다. 핵의 벽은 두께 5nm의 매끄러운 내부 막과 규칙적으로 배열된 원통형 소단위체로 구성된 외부 층으로 구성됩니다. 이 바이러스는 박테리아와 유사한 화학적 구성을 가지고 있습니다. 단백질과 DNA뿐만 아니라 중성 지방, 인지질, 탄수화물도 포함합니다.

폭스바이러스는 숙주 세포의 세포질에서 복제되는 유일한 DNA 함유 바이러스입니다. 바이러스의 생식 주기는 다음과 같은 주요 단계로 구성됩니다. 민감한 세포 표면에 흡착된 후, 바이러스는 수용체 매개 엔도사이토시스를 통해 세포질로 침투합니다. 그 후 두 단계로 바이러스 입자의 "탈피"가 일어납니다. 먼저, 세포질 단백질 분해효소에 의해 외막이 파괴되고, 부분적인 전사와 추가 탈피를 담당하는 단백질의 합성을 암호화하는 초기 mRNA가 합성됩니다. 이와 동시에 vDNA가 복제됩니다. DNA의 자(daughter) 사본이 전사되고 후기 mRNA가 합성됩니다. 그 후 번역이 일어나고, 분자량이 8~240 kDa인 약 80개의 바이러스 특이적 단백질이 합성됩니다. 그중 일부(약 30개)는 구조 단백질이고, 나머지는 효소와 가용성 항원입니다. 폭스바이러스 생식의 특징은 세포 구조가 변형되어 새로운 바이러스 입자가 점차 성숙하는 특수한 "공장"으로 전환된다는 것입니다. 성숙한 바이러스 자손은 세포 용해 과정이나 출아 과정을 통해 세포 밖으로 빠져나갑니다. 천연두 바이러스의 번식 주기는 약 6~7시간입니다.

천연두 바이러스는 적혈구응집 특성을 가지고 있으며, 적혈구응집소는 세 가지 당단백질로 구성됩니다. 가장 중요한 항원은 다음과 같습니다. NP-핵단백질은 천연두 바이러스 전체에 공통적으로 존재하며, 열에 불안정한(L) 항원과 열에 안정한(C) 항원, 그리고 가용성 항원이 있습니다.

폭스바이러스는 실온에서 수개월 동안 건조(특히 병리학적 물질에서)를 견딜 수 있고, 에테르에 내성을 가지며, 실온에서 50% 에탄올에서 1시간 이내에 불활성화되고, 4°C에서 50% 글리세롤에서 수년간 보존됩니다. 대부분의 소독제에 내성을 가집니다. 실온에서 1% 페놀 또는 2% 포름알데히드에서는 24시간 이내에 불활성화되고, 5% 클로라민에서는 2시간 이내에 불활성화됩니다.

인간과 원숭이는 천연두 바이러스에 감염되기 쉽습니다. 실험적으로 감염되면, 신생 생쥐의 뇌에 전신 감염이 발생하여 치명적입니다. 이 바이러스는 성체 생쥐에게는 병원성을 나타내지 않습니다. 이 바이러스는 닭 배아에서 융모막, 양막, 난황낭, 그리고 요막강을 감염시켰을 때 잘 번식합니다. 10~12일 된 닭 배아의 융모막에 천연두 바이러스는 작고 흰색의 판(plaque)을 형성하고, 우두 바이러스는 괴사로 인해 중앙에 검은색 움푹 들어간 부분이 있는 더 큰 병변을 형성합니다. 천연두 바이러스의 중요한 차별적 특징은 닭 배아에서 바이러스가 번식할 수 있는 최대 온도가 38.5°C라는 것입니다.

인간, 원숭이 및 기타 동물에서 얻은 일차 및 연속 세포 배양은 천연두 바이러스에 민감합니다. 종양 유래 세포 배양(HeLa, Vero)에서 천연두 바이러스는 증식형의 작은 플라크를 형성하는 반면, Vero 세포가 원숭이두 바이러스에 감염되면 용해성 중심을 가진 둥근 플라크가 검출됩니다. 돼지 배아 신장 세포에서 천연두 바이러스는 명확한 세포 변성 효과를 유발할 수 있는데, 이는 원숭이두 바이러스에 감염되었을 때는 나타나지 않습니다. HeLa 세포에서 천연두 바이러스는 둥근 세포 변성을 유발하는 반면, 원숭이두 바이러스와 낙타두 바이러스는 다핵 세포를 형성하며 변성을 유발합니다.

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병인

천연두에서 회복된 사람들은 평생 면역을 유지합니다. 백신 접종 후에도 장기간 안정적인 면역이 형성됩니다. 2는 주로 체액성이며, 바이러스를 중화하는 항체는 질병 발병 후 며칠 이내에 나타나지만, 피부 증상의 점진적인 확산을 막지는 못합니다. 환자는 농포 단계에서 사망할 수 있으며, 혈중 항체 수치가 높습니다. 항체는 백신 접종으로 생성되는 인공 면역에도 관여하며, 접종 후 8~9일째에 나타나 2~3주 후에 최대 역가에 도달합니다.

세포 면역은 순환 항체 못지않게 중요한 역할을 합니다. 저감마글로불린혈증 환자는 항체를 생합성하지 못하지만 천연두 바이러스에 대한 면역을 갖게 된다는 것이 밝혀졌습니다. 이러한 세포 면역은 T 세포독성 림프구의 활성에 기반합니다.

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역학

감염원은 환자입니다. 천연두 백신을 맞지 않았거나 천연두에 걸린 적이 없는 대다수의 사람들이 이 감염에 취약합니다. 천연두는 대부분 공기 중 비말을 통해 전파되지만, 접촉 감염(옷, 수건, 침구, 가정용품 등)도 가능합니다. 환자는 발진이 발생하는 전체 기간 동안, 마지막 딱지가 떨어질 때까지 타인에게 전염성을 가지고 있지만, 점막에 병변이 생기는 첫 8~10일 동안이 가장 위험합니다.

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조짐

감염의 진입점은 상기도 점막입니다. 바이러스의 일차 증식은 인두륜의 림프 조직에서 일어나고, 이후 바이러스는 혈액으로 잠시 침투하여 세망내피조직(RET) 세포를 감염시킵니다. 바이러스는 그곳에서 증식하고, 다시 바이러스혈증이 발생하지만, 더 강렬하고 오래 지속됩니다. 이 바이러스의 피부자극 효과는 혈류에서 표피로 침투하여 극세포의 조기 증식과 말피기층 세포의 특징적인 변성을 유발하는 능력과 관련이 있습니다.

잠복기는 8~18일입니다. 천연두는 두통, 근육통, 탈진, 발열과 같은 급성 증상으로 시작됩니다. 2~4일 후 구강과 피부 점막에 특징적인 발진이 거의 동시에 나타나며, 얼굴과 사지에 더 많이 국한됩니다. 발진은 반점, 구진, 수포, 농포 단계를 거쳐 딱지가 형성되고 그 후에는 흉터가 남습니다. 발진이 나타나면서 체온이 내려갔다가 농포 단계에서 다시 올라갑니다. 발진이 나타난 후 딱지가 떨어질 때까지 약 3주가 걸립니다. 이러한 전형적인 중증 질환(바리올라 마조)의 경우 전염병 발생 시 사망률은 40%에 달할 수 있습니다. 경증 질환인 알라스트림(바리올라 마이너)의 경우 사망률은 1~2%를 넘지 않습니다.

진단

천연두는 바이러스학적, 바이러스학적, 혈청학적 방법을 통해 진단할 수 있습니다. 가장 효과적이고 빠른 방법은 농포 단계 이전에 발진 부위에서 채취한 물질을 직접 전자현미경으로 검사하는 것입니다. 이 단계에서는 바이러스 양이 급격히 감소하기 때문입니다. 소포 내용물을 광학 현미경으로 검사하면 과르니에리소체(Guarnieri bodies)를 가진 큰 세포들이 관찰됩니다. 과르니에리소체는 세포핵 근처에 타원형의 세포질 내포물로, 일반적으로 균질하고 호산성을 띠며, 과립화되는 경우는 드물고 윤곽이 불규칙합니다. 과르니에리소체는 천연두 바이러스가 번식하는 "공장"입니다. 천연두 소포 내용물을 채취하여 M. Morozov 염색법으로 염색한 도말 표본에서는 천연두 바이러스 입자인 파셴소체(Paschen bodies)가 발견됩니다.

바이러스를 분리하고 동정하기 위해, 12~14일 된 닭 배아를 융모막-요막에 감염시킵니다. 이 융모막에서 바이러스는 작고 희끄무레한 반점을 형성합니다. 또한, 세포 배양액도 감염시켜 세포 변성 효과를 확인하고 혈액흡착 또는 면역형광 반응을 유도합니다. 감염에 필요한 물질은 혈액, 비인두 분비물, 발진 부위의 피부 긁어낸 부분, 딱지, 그리고 부검 검체입니다.

천연두 바이러스의 특정 항원은 발진 부위와 비인두 분비물에서 채취한 도말 표본에서 간접 면역형광법을 이용하여 검출할 수 있습니다. 발진 부위에서 채취한 검체에서 항원은 면역확산법, RSC법 또는 IFM법을 사용하여 확인할 수 있습니다.

질병 발생 후 첫 주가 지나면 바이러스 중화 항체, 보체 고정 항체, 그리고 헤마글루티닌이 검출될 수 있습니다. 보체 고정 항체의 존재는 천연두의 가장 확실한 징후로 여겨지는데, 백신 접종자에게서 이러한 항체가 12개월 이상 지속되는 경우가 드물기 때문입니다.

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치료

특정 치료 및 예방 목적으로는 메티사존(마보란)이 사용됩니다. 이 약물은 천연두 바이러스의 세포 내 증식을 억제하는 약물입니다. 특히 질병 초기와 잠복기에 효과적입니다.

인류 문명의 역사는 천연두의 수많은 전염병과 팬데믹을 기억합니다. 유럽에서만 18세기 말까지 최소 1억 5천만 명이 천연두로 사망했습니다. E. Jenner(1796)가 천연두 백신을 접종한 후, 이 질병에 대한 적극적인 싸움이 시작되어 결국 완전히 박멸되었습니다. 소련에서는 천연두가 1936년에 박멸되었지만, 수입 사례로 인해 1960년까지 등록되었습니다. 1958년 소련 대표단의 주도로 WHO 총회에서 전 세계 천연두 근절에 대한 결의안이 채택되었고, 1967년 WHO는 강화된 천연두 근절 프로그램을 채택했습니다. 소련, 미국, 스웨덴은 이 프로그램에 광범위한 재정 지원을 제공했습니다. 소련은 많은 풍토병 국가에서 일하는 전문가를 지원했을 뿐만 아니라 약 15억 회분의 천연두 백신을 기증했습니다. 사용된 백신은 송아지 주머니에서 배양한 생천두 바이러스를 정제하고 건조하여 제조했습니다. 배양 및 배아(오보백신) 생백신에서도 좋은 결과를 얻었습니다. 백신 접종 중 발생하는 합병증의 예방 및 치료를 위해 항천두 공여자 면역글로불린(천연두에 대한 특수 재접종을 받은 공여자 혈액의 감마글로불린 분획을 생리학적 용액에 10% 첨가한 용액)과 항천두 항체 함량을 측정하여 적정한 인간 혈액 면역글로불린을 사용했습니다.

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