만성 골수성 백혈병

만성 골수성 백혈병(만성 과립구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병)은 다능성 줄기 세포의 악성 변형과 클론성 골수 증식의 결과로 미성숙 과립구의 상당한 과잉 생산이 시작될 때 발생합니다.

이 질환은 초기에는 무증상입니다. 만성 골수성 백혈병은 비특이적인 "양성" 단계(권태감, 식욕 부진, 체중 감소)로 진행되다가 점차 가속기로 접어들며, 비장비대, 창백, 출혈, 피하 출혈 경향, 발열, 림프절 종대, 피부 변화 등 더욱 두드러진 증상을 보이는 위기 단계에 이릅니다. 진단을 위해서는 말초 혈액 도말 검사, 골수 천자, 필라델피아 염색체 검사가 필요합니다. 이마티닙의 사용은 환자의 치료 반응과 생존율을 크게 향상시켰습니다. 이마티닙의 완치 가능성에 대한 연구가 현재 진행 중입니다. 골수억제제(예: 히드록시우레아), 조혈모세포 이식, 인터페론 A 또한 치료에 사용됩니다.

만성 골수성 백혈병은 성인 백혈병의 약 15%를 차지합니다. 모든 연령대에서 발생하지만, 10세 이전에는 드물게 발생하며, 진단 시 중앙 연령은 45~55세입니다. 남녀 모두에서 흔하게 발생합니다.

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만성 골수성 백혈병의 병태생리학

만성 골수성 백혈병의 대부분은 환자의 95%에서 발견되는 필라델피아 염색체로 알려진 전좌에 의해 유발되는 것으로 보입니다. 이는 상호 전좌 t(9;22)로, c-abl 종양 유전자를 포함하는 9번 염색체의 일부가 22번 염색체로 전좌되어 BCR 유전자와 융합되는 현상입니다. 융합된 ABL-BCR 유전자는 만성 골수성 백혈병의 발병 기전에 중요한 역할을 하며 특정 티로신 키나아제 생성을 유도합니다. 만성 골수성 백혈병은 비정상적인 다능성 조혈 세포에 의한 과립구의 과다 생성으로 발생하며, 처음에는 골수에서, 그 후에는 골수외(예: 간, 비장)에서 발생합니다. 과립구 생성이 우세하지만, 종양성 클론에는 적혈구, 거핵구, 단핵구, 그리고 일부 T 림프구와 B 림프구도 포함됩니다. 만성 골수성 백혈병 클론에 대한 약물 억제 후에도 정상 줄기세포는 보존되고 활성화될 수 있습니다.

만성 골수성 백혈병은 초기에는 수개월에서 수년까지 지속될 수 있는 비활성 만성기로 나타납니다. 경우에 따라 치료 효과 감소, 빈혈 증가, 그리고 진행성 혈소판 감소증으로 나타나는 가속기로 이어지고, 그 후 골수외 부위(예: 뼈, 중추신경계, 림프절, 피부)에 모세포 종양 세포가 발생하는 말기인 모세포 위기(blast crisis)로 이어집니다. 급성 백혈병과 마찬가지로 질병이 진행되면 패혈증과 출혈을 포함한 합병증이 빠르게 발생합니다. 일부 환자의 경우 만성기가 바로 모세포 위기기로 이어집니다.

만성 골수성 백혈병의 증상

이 질환은 초기에는 잠복성이 높으며, 피로, 쇠약, 식욕 부진, 체중 감소, 발열, 야간 발한, 복부 팽만감 등 비특이적 증상이 점진적으로 나타나므로, 검사를 받아야 할 수 있습니다. 발병 초기에는 창백함, 출혈, 경미한 피하 출혈, 림프절 종대가 특징적이지 않지만, 중등도에서 중증의 비장비대가 흔하게 나타납니다(환자의 60~70%에서 발생). 질환이 진행됨에 따라 비장비대가 심해지고 창백함과 출혈이 발생할 수 있습니다. 발열, 눈에 띄는 림프절 종대, 피부 발진은 불길한 전조 증상입니다.

만성 골수성 백혈병의 진단

만성 골수성 백혈병은 종종 우연히 또는 비장비대 검사 중 시행한 전혈구검사(CBC)를 통해 진단됩니다. 과립구 수는 증가되어 있으며, 무증상 환자에서는 보통 50,000개/μL 미만, 증상이 있는 환자에서는 200,000~1,000,000개/μL로 나타납니다. 혈소판 수는 정상이거나 약간 증가되어 있으며, 헤모글로빈 수치는 보통 100 g/L 이상입니다.

말초혈액 도말 검사는 만성 골수성 백혈병과 다른 원인의 백혈구증가증을 감별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 만성 골수성 백혈병의 경우, 도말 검사에서 미성숙 과립구, 절대 호산구증가증, 그리고 호염기구증이 주로 나타나지만, 백혈구 수가 50,000/μl 미만인 환자에서는 미성숙 과립구의 수가 적을 수 있습니다. 골수섬유증 환자의 백혈구증가증은 대개 유핵 적혈구, 눈물방울 모양 적혈구, 빈혈, 그리고 혈소판 감소증을 동반합니다. 암이나 감염으로 인한 백혈병성 골수 반응은 절대 호산구증가증과 호염기구증을 동반하는 경우는 드뭅니다.

알칼리성 인산분해효소 수치는 만성 골수성 백혈병에서는 일반적으로 낮고, 백혈병양 반응에서는 증가합니다. 골수 검사를 통해 핵형, 세포성(보통 증가), 그리고 골수섬유증의 정도를 평가해야 합니다.

진단은 세포유전학 또는 분자 분석을 통해 Ph 염색체를 검출함으로써 확진되지만 환자의 5%에서는 이 염색체가 존재하지 않습니다.

가속기에는 일반적으로 빈혈과 혈소판 감소증이 발생합니다. 호염기구 수치가 증가하고 과립구 성숙이 저해될 수 있습니다. 미성숙 세포의 비율과 백혈구 알칼리성 인산분해효소 수치가 증가합니다. 골수에서 골수섬유증이 발생할 수 있으며, 현미경으로 철적모세포(sideroblast)가 관찰될 수 있습니다. 신생물 클론의 진화는 새로운 비정상 핵형의 발생을 동반할 수 있으며, 종종 8번 염색체 또는 17번 동염색체가 추가로 발견됩니다.

더 진행되면 골수모세포(환자의 60%), 림프모세포(30%), 거핵모세포(10%)가 나타나는 모세포 위기(blast crisis)가 발생할 수 있습니다. 환자의 80%에서 추가적인 염색체 이상이 발견됩니다.

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만성 골수성 백혈병의 치료

줄기세포 이식이 성공적인 일부 경우를 제외하면 치료는 완치적이지 않지만, 이마티닙을 사용하면 생존 기간을 연장할 수 있습니다.

이마티닙은 BCR-ABL 유전자에 의해 합성되는 특정 티로신 키나아제를 억제합니다. 이 약물은 필라델피아-양성 만성 골수성 백혈병에서 완전한 임상적 및 세포유전학적 관해를 달성하는 데 매우 효과적이며, 다른 요법(예: 인터페론 ± 시토신 아라비노사이드)보다 효능이 우수합니다. 이마티닙은 또한 가속기 및 모세포 위기(blast crisis)에서 다른 유형의 치료법보다 우수합니다. 모세포 위기에서 이마티닙과 화학요법의 병용 요법은 각 치료 접근법을 단독으로 사용할 때보다 더 높은 반응을 보이는 것이 특징입니다. 이 치료는 내약성이 매우 우수합니다. 이마티닙 치료의 완전 관해 지속 기간이 길기 때문에 이 질환의 완치 가능성을 기대할 수 있습니다.

이마티닙 치료 후 재발한 BCR-ABL 음성 환자와 에너지 위기(power crisis) 환자를 치료하기 위해 기존의 항암화학요법 요법이 사용되고 있습니다. 주요 치료 요법은 부설판, 히드록시우레아, 인터페론입니다. 히드록시우레아 요법은 모니터링이 가장 쉽고 부작용이 거의 없습니다. 초기 용량은 일반적으로 500~1000mg을 하루 두 번 경구 투여합니다. 1~2주마다 전혈구 수를 모니터링하고 용량을 조절합니다. 부설판은 종종 예측 불가능한 전신 골수 억제를 유발하고, 인터페론은 종종 환자가 잘 견디지 못하는 독감 유사 증후군을 유발합니다. 이러한 약물의 주요 장점은 비장비대와 선병증을 감소시키고 종양 부담을 조절하여 대량 종양 용해 및 통풍 발생 가능성을 감소시키는 것입니다. 이러한 약물 중 어느 것도 치료받지 않은 환자에 비해 중앙 생존율을 1년 이상 증가시키지 못합니다. 따라서 증상 완화가 치료의 주요 목표이며, 심각한 독성이 있는 경우 치료를 지속하지 않습니다.

비장 방사선 조사는 드물게 사용되지만, 불응성 만성 골수성 백혈병이나 중증 비장비대 환자의 말기에는 유용할 수 있습니다. 총 선량은 일반적으로 6~10 Gy이며, 0.25~2 Gy/일 단위로 분할하여 사용합니다. 치료는 매우 낮은 선량으로 시작해야 하며, 백혈구 수치를 통해 주의 깊게 모니터링해야 합니다. 효과는 일반적으로 낮습니다.

비장절제술은 복부 불편감을 완화하고, 혈소판 감소증을 감소시키며, 항암화학요법이나 방사선요법으로 비장비대를 조절할 수 없는 경우 수혈 필요성을 줄일 수 있습니다. 비장절제술은 만성 골수성 백혈병의 만성기에 중요한 역할을 합니다.

만성 골수성 백혈병의 예후

이마티닙 치료 이전에는 환자의 5~10%가 진단 후 2년 이내에 사망했으며, 이후 매년 10~15%씩 사망했습니다. 중앙 생존 기간은 4~7년이었습니다. 대부분의 환자는 급성기 또는 가속기에 사망합니다. 급성기 이후 중앙 생존 기간은 3~6개월이지만, 관해에 도달하면 12개월까지 증가할 수 있습니다.

Ph 음성 만성 골수성 백혈병과 만성 골수단핵구 백혈병은 Ph 양성 만성 골수성 백혈병보다 예후가 좋지 않습니다. 이들의 임상적 특징은 골수이형성증후군과 유사합니다.