파킨슨병 - 치료

파킨슨병은 뇌의 도파민 결핍을 대체하거나 보상함으로써 치료할 수 있습니다. 초기 단계에서는 도파민 수용체 작용제나 도파민 전구체인 레보도파(L-DOPA)를 정기적으로 사용하면 증상을 거의 완전히 없앨 수 있습니다.

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파킨슨병의 증상 치료

현재 파킨슨병 치료에 표준 레보도파 제제와 위 내 용해 속도가 다른 서방형 제제가 모두 사용되고 있습니다. 위문이 열리면 약물이 소장으로 이동하여 흡수될 수 있습니다. 레보도파의 혈액 흡수는 중성 및 방향족 아미노산의 특수 운반 체계에 의해 보장됩니다. 이와 관련하여, 단백질이 풍부한 음식은 장에서 레보도파의 흡수를 방해할 수 있습니다. 레보도파는 또한 특수 운반 체계의 도움으로 혈액-뇌 장벽을 극복합니다. 따라서 소장뿐만 아니라 혈액 내의 중성 아미노산은 뇌에 레보도파가 축적되는 것을 늦춥니다.

파킨슨병 초기 단계에서는 레보도파에 대한 치료 반응이 뇌로의 레보도파 전달 속도에 크게 의존하지 않습니다. 이전에 투여된 레보도파에서 생성된 도파민이 남아 있는 도파민성 말단에 축적되어 필요에 따라 방출되기 때문입니다. 후기 단계에서는 환자의 상태가 변동하여, 용량 초기에는 상태가 호전되다가 작용이 끝날 무렵에는 증상이 다시 악화되는 "용량 소진 현상"이 나타납니다. 후기 단계에서 레보도파의 효과 변화는 시냅스 전 도파민성 말단의 점진적인 소실과 관련이 있는 것으로 보입니다. 파킨슨병 초기 단계에서는 남아 있는 도파민성 말단이 필요한 양의 도파민을 축적하고 뉴런의 필요에 따라 방출하기에 충분할 것으로 추정됩니다. 하지만 질병이 진행됨에 따라 도파민성 말단의 수가 너무 적어져 도파민 축적을 보장할 수 없게 됩니다. 따라서 임상적 효과는 레보도파의 즉각적인 작용만을 반영합니다. "용량 소실(end-of-dose wear-off)" 현상은 단일 용량의 효과 지속 시간이 감소하는 것을 특징으로 하며, 이로 인해 이전 용량의 효과가 다음 용량 투여 시점까지 지속되지 않습니다. 시간이 지남에 따라 비교적 유리한 상태에서 부동 상태로의 전환이 점점 더 갑작스럽고 급격하게 진행됩니다("온-오프" 현상). 질병이 진행됨에 따라 도파민 시냅스 수준은 뇌의 순간적인 레보도파 수준, 즉 혈중 레보도파 및 아미노산 수치 변동에 점점 더 의존하게 됩니다. 따라서 혈중 약물 농도가 부족하면 상태가 악화("오프")되고, 혈중 약물 농도가 적절하거나 과도하면 상태가 호전("온")됩니다. 결과적으로 변동이 점점 더 심해집니다. 운동 이상증의 발생은 레보도파의 상대적 과다 복용을 시사하는데, 이는 소수의 생존하는 말단이 시냅스 간극에서 과도한 도파민을 제거하는 역할을 감당하지 못하기 때문에 발생할 수 있습니다. 시냅스후 수용체의 도파민 민감도 증가와 시냅스후 선조체 뉴런의 기능 상태 변화 또한 특정 역할을 할 수 있습니다.

레보도파 치료는 뇌 내 도파민의 생체이용률을 증가시킵니다. 도파민은 MAO에 의해 대사되기 때문에, 이는 자유 라디칼 생성 증가를 동반할 수 있습니다. 일부 전문가들은 자유 라디칼이 질병의 진행을 가속화할 수 있다고 주장하지만, 이러한 현상에 대한 임상적 근거는 없습니다. 일부 전문가들은 자유 라디칼의 잠재적 손상을 최소화하기 위해 레보도파 처방 시점을 가능한 한 늦춰야 한다고 주장합니다. 반면, 다른 전문가들은 장애와 사망률을 줄이기 위해 가능한 한 빨리 레보도파를 투여할 것을 권장합니다. 현재 이 문제를 해결하기 위한 전향적 대조군 연구가 진행 중입니다.

도파민 D1 수용체와 D2 수용체는 파킨슨병에서 핵심적인 역할을 합니다. 최적의 항파킨슨병 효과를 얻으려면 두 유형의 수용체를 동시에 자극해야 하는 것으로 보입니다. 그러나 현재 사용되는 대부분의 도파민 수용체 작용제(브로모크립틴, 페르골리드, 로피니롤, 프라미펙솔)는 주로 D1 수용체에 작용합니다. 이러한 약물들은 모두 초기 파킨슨병에서 단독 요법으로 효과적일 수 있지만, 일부 연구에서는 최대 효과를 얻기 위해서는 D1 수용체의 자극 또한 필요하다는 것을 시사합니다.

도파민 D 수용체 작용제는 레보도파의 영향으로 이미 발생한 운동 이상증을 악화시키지만, 도파민 수용체 작용제만 투여받은 환자에서는 운동 이상증이나 "온-오프" 현상이 보고된 바가 없습니다. D1 수용체 자극이 운동 이상증 발생에 필수적인지는 아직 불분명합니다. D2 수용체 작용제 단독 요법을 견딜 수 있는 환자의 경우, 질환이 아직 운동 이상증 발생 단계에 이르지 않았을 가능성이 있습니다. 동시에, 최근 몇 년간 수행된 전향적 대조 연구에서는 도파민 수용체 작용제로 치료를 시작한 후 필요에 따라 레보도파 약물을 추가함으로써 변동 및 운동 이상증의 발생을 지연시킬 수 있음을 보여주었습니다.

드물게 환자가 레보도파에 대한 반응을 잃는 경우가 있습니다. 레보도파는 도파민성 말단 밖에서 도파민으로 전환될 수 있기 때문에 레보도파 내성 발생 기전은 아직 명확하지 않습니다. 더 흔한 것은 레보도파의 심각한 부작용으로 인해 치료가 제한된다는 것입니다.

도파민 분비를 촉진하거나, 재흡수를 차단하거나, 대사를 차단하는 약물 또한 파킨슨병 치료에 효과적일 수 있습니다. 경우에 따라 암페타민도 사용됩니다. 삼환계 항우울제는 보조 요법으로 유용합니다. 모노아민 산화효소 B 억제제와 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제는 레보도파의 작용을 강화하거나 연장하는 데 사용되며, 특히 혈중 농도 변동이 있는 말기 환자에게 효과적입니다.

다른 (비도파민성) 신경전달물질 체계를 표적으로 삼는 것도 파킨슨병에 효과적일 수 있습니다. 수년 동안 무스카린성 콜린성 수용체 길항제가 파킨슨병 치료의 주요 수단이 되어 왔으며, 트리텍시페니딜과 벤조트로핀과 같은 약물이 가장 흔히 사용되는 항파킨슨병 약물이었습니다. 이러한 약물의 사용은 일반적으로 부작용(혼돈, 구강 건조, 요폐)으로 인해 제한적이며, 특히 노인에게 흔하게 나타납니다.

벤조디아제핀을 이용한 GABA성 신경전달 증강은 "용량 소진(end-of-dose wear-off)" 또는 "스위치 오프(switch-off)"와 관련된 공황발작을 경험하는 환자에게 유용할 수 있습니다. 현재 개발 중인 또 다른 접근법은 글루탐산 수용체 길항제입니다. 글루탐산은 피질선조체, 피질시상하부, 시상하부 원위부 경로의 신경전달물질이므로, 글루탐산 수용체 길항제는 이러한 회로의 과잉행동을 감소시켜 파킨슨병의 일부 증상을 완화할 수 있습니다. 현재 사용되는 약물 중 아만타딘은 NMDA 수용체를 차단하는 능력을 가지고 있습니다. 초기 단계에서는 효과가 제한적이지만, 최근 연구에 따르면 말기 파킨슨병 환자의 운동이상증의 중증도를 감소시킬 수 있는 것으로 나타났습니다.

파킨슨병의 예방 치료

예방적(신경보호적) 치료는 임상적으로 증상이 나타나거나 전임상 단계인 파킨슨병 환자에서 도파민 신경세포와 그 말단의 추가적인 손실을 막거나 늦추는 것을 목표로 합니다. 여러 임상적 접근법이 실험적으로 개발되었습니다. 하나는 MAO를 차단하는 것으로, 이 효소가 외인성 화합물을 독성 대사산물로 전환할 수 있다고 가정했기 때문입니다. 또 다른 접근법은 뇌의 자유 라디칼 함량을 줄이는 것을 목표로 했으며, 세 번째 접근법은 NMDA 수용체를 차단하여 글루탐산염으로 유발되는 잠재적 흥분독성을 제한하는 것을 목표로 했습니다. 선택적 MAO B형 억제제인 셀레길린과 자유 라디칼을 중화하는 항산화제인 알파-토코페롤을 사용한 임상시험은 질병 진행을 늦추는 효과가 확인되지 않았습니다. 비타민 E는 뇌에 충분히 침투하지 못하기 때문에 현재 다른 항산화제들이 시험되고 있습니다.

예방적 치료를 통해 도파민 말단의 소실을 늦추면 환자가 대증 치료에 잘 반응하는 시간을 상당히 연장할 수 있습니다. 최근 기능적 신경영상법(PET, SPECT)을 통해 선조체 내 도파민 말단 표지자의 소실률이 도파민 수용체 작용제(예: 로피니롤 또는 프라미펙솔)에서 레보도파보다 낮다는 것이 밝혀졌지만, 이러한 결과를 확인하고 임상적 의의를 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.