페닐피루빈 과민증 또는 페닐케톤뇨증

통계에 따르면, 신생아 10,000~15,000명 중 1명은 유전적으로 결정되는 신경인지 병리인 페닐피루브산 과소분열증을 진단받는데, 이는 필수 아미노산인 페닐알라닌의 선천적 대사 장애로 인해 발생합니다.

이 질환은 1930년대 노르웨이의 의사 이바르 푀링(Ivar Foelling)에 의해 처음 발견되었으며, 그는 이 질환을 고페닐알라닌혈증(hyperphenylalaninemia)이라고 불렀습니다. 현재는 페닐케톤뇨증(phenylketonuria)이라고 흔히 불리며, ICD 10 코드는 E70.0입니다.

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페닐피루브산 과소분비증의 원인

페닐피루브산 과소분비증의 유전적 원인은 페닐알라닌 수산화효소(페닐알라닌-4-모노산소화효소) 효소의 돌연변이 대립유전자 두 개를 보유한 부모로부터 자녀가 열성 유전을 받는 것입니다. 결과적으로, 자녀는 페닐알라닌(단백질 생성 α-아미노-β-페닐프로피온산)을 티로신[2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로판산]으로 분해하는 데 필수적인 이 효소를 완전히 또는 부분적으로 결핍하게 됩니다.

유전학자들은 이 질병의 발병 기전이 12번 염색체, 즉 간 효소인 페닐알라닌 수산화효소(12q23.2 또는 12q22-q24.1) 유전자의 500개 이상의 동형 또는 이형 구조적 돌연변이와 관련이 있음을 밝혔습니다. 이 유전자 돌연변이는 단백질 식품에 함유된 페닐알라닌의 산화에 필수적인 이 효소의 수치를 4배 이상 감소시킵니다.

결과적으로, 한편으로는 혈액 내에 과도한 페닐알라닌이 축적되어 뇌 발달에 유해합니다. 이 경우, 티로신으로 전환될 수 없는 페닐알라닌은 탈아미노화 반응을 통해 페닐피루브산(2-옥소-3-페닐프로피온산 또는 페닐피루브산)을 생성합니다. 이 산은 다시 페닐아세트산(페닐아세테이트)과 페닐락트산(페닐락테이트)으로 전환되어 뇌와 중추 신경계 세포에 부정적인 영향을 미칩니다.

반면, 페닐피루브산 과소분비증(페닐알라닌 수산화효소의 선천적 결핍과 그 결과인 페닐알라닌 과잉)의 주요 원인은 뇌의 다른 아미노산(트립토판, 트레오닌, 메티오닌, 발린, 이소류신, 류신) 수치 감소로 이어지고, 이로 인해 신경 자극을 전달하는 신경 전달 물질인 도파민과 노르에피네프린의 생합성 과정이 완전히 중단되어 어린이의 정신적, 신체적 발달이 점진적으로 손상됩니다.

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페닐피루브산 과소분비증의 증상

신체에 페닐알라닌이 과잉하면 유아에게 나타나며, 첫 번째 징후는 다음과 같습니다. 무기력함, 졸음, 빨기 문제, 경련, 구토, 표피의 습진 병변, 몸, 소변, 호흡에서 곰팡내(쥐 냄새)가 납니다(페닐아세테이트 함량이 증가하여 페닐케톤으로 산화됨).

페닐피루브산 과소분비증의 전형적인 증상은 다음과 같습니다: 성장 지연; 근육 과운동, 떨림 또는 근긴장 감소; 동기 부여되지 않은 과민성과 분노를 동반한 정신병적 발작; 지적 능력 감소 또는 정신 지체.

페닐케톤뇨증이 있는 아이들은 부모에 비해 피부, 머리카락, 눈 색깔이 현저히 밝고 얇아지는 저색소증도 보입니다. 이 증상의 직접적인 원인은 티로신 결핍인데, 티로신은 표피의 멜라닌 세포에서 산화되어 멜라닌 색소를 형성합니다.

아동 정신과 전문가들이 지적했듯이, 페닐피루브산 과소분열증의 임상 양상은 뇌세포 손상 정도에 따라 달라지며, 이 병리를 가진 아기는 생후 첫 몇 달 동안은 정상으로 보일 수 있습니다. 출생 직후 질병을 발견하지 못하고 장기간 치료를 받지 못하면, 돌이킬 수 없는 뇌 손상과 중증 또는 심각한 정신지체(정신지체 또는 백치)로 이어지는 합병증이 초래됩니다.

그리고 페닐피루브산 과소분열증의 다음과 같은 증상이 나타날 수 있습니다: 키가 작고, 두개안면 이상(소두증, 윗턱이 튀어나옴, 치아 간격이 넓음, 치아 법랑질 발달 장애), 근긴장도 증가 및 힘줄 반사 증가, 과잉행동, 운동 조정 불량 및 어색한 걸음걸이, 과민성 증가, 기타 행동 및 신경학적 문제, 심지어 정신 장애까지 나타납니다.

페닐피루브산 과소분열증의 진단

페닐피루브산 과소분비증을 조기에 진단하고 신속하게 치료하는 것이 매우 중요하며, 이를 통해 정신 지체 발병 위험을 80-90%에서 6-8%로 줄일 수 있습니다(영국 대사 질환 국가 정보 센터 CLIMB 기준).

이를 위해 신생아 페닐케톤뇨증 선별검사는 생후 3~4일째(예외적인 상황에서는 5~8일째)에 영아를 대상으로 페닐알라닌 함량을 측정하는 미생물학적 혈액 검사(소위 거스리 검사)를 통해 실시해야 합니다.

페닐피루브산 생화학적 소변 검사에서도 신생아의 페닐케톤뇨증이 확인되지만, 이 검사는 생후 10~12일 후에만 시행해야 합니다. 따라서 국제 진단 기준은 혈장 내 페닐알라닌 농도 측정입니다.

탠덤 질량 분석법과 같은 신기술을 기반으로 한 현대의 기기 진단법은 지적 장애를 유발하는 여러 선천성 대사 질환을 진단할 수 있게 해 줍니다. 이를 통해 갈락토스혈증, 케톤뇨증(류신, 이소류신, 발린 대사 장애), 호모시스틴뇨증, 글루타르산뇨증, 이소길초산혈증, 겸상 적혈구 빈혈, 티로신혈증, 선천성 갑상선기능저하증 등 유전적 대사 질환의 감별 진단이 가능합니다.

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페닐피루브산 과소분열증의 치료

식이요법은 페닐피루브산 과소분열증에 대한 사실상 유일한 효과적인 치료법으로, 뇌가 정상적으로 발달하도록 돕습니다. 그러나 3~4세 이상 아동의 경우, 식이요법만으로는 이미 발생한 병리 증상을 완전히 없앨 수 없습니다.

페닐알라닌 수산화효소 결핍증이 있는 유아는 모유를 섭취할 수 없으며, 이들을 위해 페닐알라닌이 없는 특수 분유가 있습니다. 이러한 분유로는 로페날락, 아페닐락, 아미노그란, 밀루파 pku1(pku2 및 pku3), 페리플렉스 인판타, XP 막사뭄이 있습니다.

이 식단은 육류, 생선, 가금류, 우유, 계란, 치즈, 코티지 치즈, 아이스크림, 콩류, 견과류 및 기타 단백질 함유 식품의 섭취를 금지합니다. 카제인 가수분해물은 체내 단백질 균형을 유지하기 위해 금지된 식품의 대체 식품으로 사용됩니다. 카제인은 우유 단백질에서 추출한 페닐알라닌이 없는 아미노산 혼합물입니다(베를로판 또는 이포페네이트).

초기 의사들은 페닐알라닌이 없는 혼합물을 복용하고 특별한 식이요법을 최대 10년(즉, 뇌 수초화 과정이 끝날 때까지) 동안 지속해야 한다고 믿었지만, 이제는 치료를 중단하면 페닐피루브산 과소분열증이 더 심해지고 돌이킬 수 없는 결과를 초래할 수 있다는 것이 알려졌습니다. 반면, 식이 제한을 따르는 환자들은 아무런 증상을 보이지 않습니다.

오늘날 페닐피루브산 과소분비증(페닐케톤뇨증) 치료제는 사프로프테린 디히드로클로라이드(페닐알라닌 수산화효소 테트라히드로비옵테린(BH4)의 보조인자를 합성 대체하는 물질)를 기반으로 한 쿠반(Kuvan)이라는 약물로 대표됩니다. 쿠반 정제는 물에 녹여 하루 한 번, 아침 식사 중에 복용합니다. 복용량은 환자 체중(kg당 10mg)에 따라 개별적으로 계산합니다. 이 약물의 부작용으로는 콧물, 코막힘, 두통, 후두통, 구토, 설사, 그리고 때때로 복통이 있습니다. 이 약물을 복용한다고 해서 항페닐알라닌 식이요법이 중단되는 것은 아닙니다. 이 약물의 사용 설명서에는 4세 미만 어린이에 대한 사용에 대한 연구가 진행되지 않았다고 명시되어 있습니다.

이 경우, 페닐피루브산 과소분비증의 치료는 혈액 내 페닐알라닌 수치를 지속적으로 모니터링하면서 수행됩니다.

페닐피루브산 과소분비증 또는 페닐케톤뇨증은 유전 질환으로 예방이 불가능합니다. 하지만 임신을 계획하고 있다면, 효소 혈액 검사와 유전자 검사를 통해 부모가 돌연변이 유전자를 보유하고 있는지 확인하는 예방이 가능합니다. 임신 중에는 혈액 페닐알라닌 검사를 시행할 수도 있습니다.

유전성 대사 질환 저널에 따르면, "이 병리를 앓고 있는 환자의 예후는 치료하지 않을 경우 심각한 뇌 기능 장애(시간이 지남에 따라 혈액 내 페닐알라닌 수치가 증가하기 때문에)가 있는 장애인 상태에서 최대 30년까지 살 수 있고, 치료하면 노년까지 살 수 있으며, 고등 교육을 받고 성공적인 직업을 가질 수 있다."