Propranolol을 이용한 영아 혈관종 치료의 새로운 가능성

Infantile hemangioma (IG)는 주로 조산아 및 여아에서 주로 발생하는 양성 혈관 종양이며 주로 두경부에 국한됩니다. 만삭아의 발생률은 다른 저자에 따르면 1.1-2.6 %에서 10-12 %입니다. 영아 혈관종은 출생시 또는 그 직후에 결정됩니다. 유아 혈관종의 특징은 심각한 성형 결함과 생체 기능의 침해로 첫 주와 몇 달 동안 급격한 성장이 일어날 가능성입니다.

혈관종은 혈관 기형의 큰 그룹의 일부입니다. 이 병리학의 연구 동안, 많은 다른 분류가 개발되었다. 이 연구는 모든 혈관 이상을 혈관 종양과 혈관 기형 (기형)으로 구분해야하는 국제 혈관 기형 학회 (ISSVA)에서 승인 한 국제 분류에 기초합니다.

Infantile hemangioma는 가장 흔한 혈관 종양입니다. 선천성 혈관종 (HH)은 유아 혈관종과 유사합니다. 그들의 특징은 출생시 종종 큰 크기에 도달하는 종양의 최대 자궁 내 성장이며, 이미 시작된 자발적 퇴행의 징후로서 괴사의 병을 가질 수 있습니다.

좀처럼 볼 수없는 혈관 종양 혈관종과 kaposhiformnye의 혈관 내피«술»포함한다, 그들은이 혈소판의 소비 (- 바흐 - 메리트 카사 증후군)와 결합 될 수있다.

혈관 기형은 일반적으로 출생시 또는 혈관종이 가려지지 않습니다. 그들에게는 자연스러운 퇴행이나 급격한 성장이 특징적이지 않습니다. 증가 된 병변은 생리 학적 스트레칭 기간 동안 가능합니다.

발달 단계에서, 유아 혈관종은 4 단계로 진행됩니다. 첫 번째 단계 (급속 증식)는 빠른 성장을 특징으로하며, 그 다음 종양의 성장이 느려지고 느린 증식 단계가 시작됩니다. 안정화 단계 동안 종양은 성장하지 않지만, 침윤 단계 동안 그것은 역 발달을 거친다.

대부분의 환자에서 급속 증식 단계는 1 개월에서 4 개월까지 지속되며, 6 개월까지는 완만 한 증식 단계, 안정화 단계는 1 년, 퇴행 단계는 1 년 후까지 지속됩니다.

내피 세포의 병리학 적 성장은 영아 혈관종의 병인 발생에 중요한 역할을한다. 배아 발생 과정에서 혈관과 혈구가 중배엽에서 형성됩니다. 혈관 신생 hemangioblasts의 특정 활성제의 영향이 중배엽 고르지 응축로 분화에서 혈관 신생 그룹을 형성 : 내피 세포는 혈관 외부 밴드, 적혈구 세포를 형성 - 내부에서.

영아 혈관종은 혈관 모세포에서 유래합니다. 혈관종 세포는 조혈 모세포와 내피 세포의 마커를 발현합니다. 장래에, 분화 된 혈관 신생 군은 주요 혈관 (vasculogenesis)으로 변형 된 후 이미 형성된 혈관이 성장하고 폐쇄 된 혈관 네트워크 (angiogenesis)로 합병된다. 정상적인 혈관 신생은 출생시 완전하게 끝나고 급격한 성장 기간 동안에 만 다양한 질병 상태 (예 : 종양)뿐만 아니라 보상 반응으로서 특정 질병 및 상태 (허혈, 외상)와 함께 재개됩니다.

혈관 신생의 규제 - 복잡한 인성 과정이지만, 두 가지 요인의 주요 규제를 식별 할 수있는 : VEGF - 혈관 내피 성장 인자, 위상 및 FRF에 의존하는 - 섬유 아세포 성장 인자, 단계 급속한 확산에 상승 감소하고 완전히 사라 안정화 및 퇴화 단계.

영아 혈관종은 85-90 %의 환자 연령에서 발병 전에 자발적으로 퇴행하며, 침윤 단계에서는 종양 마커가 세포 사멸 표지자에 의해 결정됩니다. 영아 혈관종의 감소가 시작되는 기전은 분명하지 않다. 그들의 감소는 비만 세포의 수 증가와 세포 자멸 세포의 수의 5 배 증가와 관련이 있으며, 그 중 1/3은 내피 세포이다.

유아 혈관종 사례 10 ~ 15 %가 생명을 위협의 증식 단계에서의 개입을 필요로 인해 현지화 (호흡기), 지역 합병증 (궤양 및 출혈), 거친 화장품 결함, 심리적 traumatization합니다.

지금까지 영아 혈관종의 치료는 충분히 표준화되어 있습니다. 상당히 길고 고용량의 글루코 코르티코이드 (prednisolone 또는 methylprednisolone)가 사용되었습니다. 호르몬 요법의 효과가 없으므로 두 번째 약제 인 인터페론이 처방되고 비효율적 인 것으로 간주됩니다.

글루코 코르티코이드는 스테로이드의 주된 표적 인 VEGF의 높은 수준에서 조기 증식 단계에서 특히 효과적이다. 그들은 종양의 성장을 억제하고 크기를 줄입니다. 안정화와 불완전한 완화의 빈도는 2-3 일째에만 개선되는 첫 징후로 30-60 %에 이릅니다. 프레드니솔론은 보통 6 주 ~ 9 주 동안 5mg / kg, 4 주 이상 2-3mg / kg으로 투여하고 다음 6 주간 리셉션을 교대로 실시합니다. 부신의 위기와 혈관종의 재발을 피하기 위해 스테로이드는 점진적으로 중단해야합니다.

인터페론 알파 2A 또는 2B (1 × ⁶ - Zh10 ^{6 개} 단위 / m2)이 큰 혈관종 조기 퇴화를 유도 2-12 후 회귀의 첫 징후 콜라겐 생성 및 염기성 섬유 아세포 성장 인자를 감소시킴으로써 내피 및 평활근 세포, 섬유 아세포의 이동을 차단 네드. 치료.

빈 크리스틴의 유효성은 1 주일에 1 회 0.05-1mg / m ² 투약 요법으로 100 %에 가까우며 3 주 치료 후 초기 징후가 나타납니다.

그러나 표준 약물을 사용하면 심각한 부작용이 종종 발생합니다. 백내장, 폐색 성 비대증 성 심근 병증, 당뇨병, 간 지방증 등 프레드니솔론 치료시 인터페론 - 발열, 근육통, 백혈구 감소증, 용혈성 빈혈, 폐렴, 간질 신염; 빈 크리스틴 - 변비, 하부 턱 통증, 말초 신경 병증, 골수 독성.

어린이 혈관종의 대체 치료법은 레이저 수술, 경화제 및 색전 물질, 냉동 절제술, 수술 또는 이들의 다양한 조합입니다. 그러나 이러한 경우 원하는 결과를 얻을 수있는 것은 아닙니다.

따라서 고혈압 치료제로 알려진 프로 프라 놀롤 (proranolol)과 같은 혈관 증식 약물 치료제에 대한 새로운 정보가 관심의 대상이었다.

Propranolol은 항 협심증, 저혈압 및 항 부정맥 효과가있는 비 선택적 베타 차단제입니다. 비 선택적 베타 - 아드레날린 수용체 차단, 그것은 음 chronotropic, dromo-, BATM 및 수축성 효과 (심박수는 심근 수축력을 느리게 전도 및 흥분을 억제 및 감소)을 갖는다.

수년 동안 propranolol은 성인뿐만 아니라 고혈압 치료에 사용되어 왔지만 선천성 심장 질환 및 부정맥의 교정을위한 심장 병리학 소아에서도 사용되었습니다. 소아의 심장 병리학 치료 중 S. Leaute-Labreze 박사가 이끄는 보르도 (프랑스)의 병원 직원은 프로프라놀롤이 혈관종으로 성장을 억제하고 퇴행을 일으킬 수 있음을 발견했습니다. 폐쇄성 비대증 성 심근 병증과 지속적인 비강 혈관종 병합 병리학 적 병기가있는 소아에서는 프로판올 치료 개시 다음날 종양이 부드럽고 어두워졌다.

혈관종의 치료에 거의 사용되지 않은 코티코 스테로이드의 용량은 감소했지만 종양은 계속 감소했다. 코르티코 스테로이드로 치료를 중단 한 후 혈관종의 성장이 재개되지 않았고 표면은 14 개월 만에 완전히 평평 해졌습니다. 아이의 삶.

같은 병원에서 두 번째 관찰은 머리의 오른쪽에 국소화 된 표면 소아 모세 혈관종을 앓고있는 어린이에게 이루어졌으며 오른쪽 눈을 열 수 없습니다. 코르티코 스테로이드 치료에도 불구하고 종양은 계속 증가했다. 또한 MRI는기도와 식도를 압박하는 관절 내 구조물의 존재를 밝혀 냈습니다. 환자를 대상으로 한 초음파 검사에서 propranolol 치료는 2mg / kg / day의 용량으로 시작하여 심 박출량이 증가했다. 7 일 후, 아이는 오른쪽 눈을 감을 수 있었고 귀밑샘 부근의 형성은 크기가 크게 줄어 들었습니다. 프레드니솔론 치료는 4 개월 째 중단되었습니다. 어린이의 삶, 성장의 재발은 일어나지 않았다. 9 개월 째. 우안은 만족스럽게 열렸으며 심각한 시각 장애가 없었다.

부모로부터 서면 동의서가 접수 된 후 propranolol은 중증 또는 손상된 모세 혈관종이있는 아홉 명의 어린이에게 투여되었습니다. 치료 시작 24 시간 후 모든 환자에서 혈관종이 적색에서 보라색으로 강하게 변하고 병변이 눈에 띄게 부드럽게 보였다. 그 후, 혈관종은 거의 평평해질 때까지 퇴행을 계속했고, 피부의 잔 모세 혈관 확장증이있었습니다. 전신 부작용은보고되지 않았다.

취리히의 어린이 임상 병원 (스위스)의 직원은 첫째 줄 혈관 증식 치료뿐만 아니라, 혈역학에 미치는 영향 등 프로프라놀롤의 효과 2009 년 12 월 12 월 2008 데이터의 후 향적 분석을 실시 하였다. 평가는 propranolol (2 mg / kg / day) 치료에 대한 증식 성 문제 혈관종을 동반 한 동종 집단에서 수행되었다. 문제가있는 혈관종은 혈관종으로 정의되며, 치료를받지 않을 경우 기능적 또는 미용 적 결함이 불가피하게 발생합니다. 이전의 코르티 코 스테로이드 요법이 없었다면, 전체 2 일간의 원내 검사를받은 9 개월 이전의 환자는 연구에 포함되었다. 환자의 부모는 간접적 목적으로 약물 사용에 동의해야했습니다. 프로프라놀롤 치료 이외에 대체 요법이나 보조 요법은 시행되지 않았다. (두 명의 유아는 이전에 레이저 요법을 성공적으로받지 못했으며 종양의 크기가 계속 증가했다.)

결과는 초음파 및 필요하다면 안과 검사에 따라 VAS (Visual Analog Scale)를 사용하여 사진에서 추정 한 것입니다. 치료 시작시기부터 정해진 시간에 장기간 동안 치료 및 혈역학 변수에 대한 감수성이 기록되었다. 연구에 포함 된 어린이는 25 명 (평균 연령 3.6 (1.5-9.1) 개월). 평균 추적 관찰 기간은 14 (9-20) 개월이었다. 14 명의 환자가 평균 14.3 (11.4-22.1) 개월의 치료를 완료했다. 평균 치료 기간은 10.5 (7.5-16) 개월이었다. 7 개월 후 모든 환자. 와 양 증식이 크게 감소 (최대 - VAS 10) - 우리는 (9 VAS까지) 색상 강도 혈관종에 상당한 감소를 관찰했다. 치료 시작과 1 개월 후 초음파로 발견 된 병변의 두께는 각각 평균 14 (7-28) mm와 10 (5-23) mm였다. 안구 주위 병변이있는 소아에서는 난시 및 약시가 8 주 이내에 제거되었다. 약물의 전반적인 내약성은 좋았으며 혈역학 적 변화는 관찰되지 않았다. 프로프라놀롤과 치료 기간 동안 전반적으로, 부작용은 (25 %의 확률로 개발 경련 양지 마비) 부 신피질 호르몬과 인터페론의 심각한 부작용에 비해 매우 작습니다. 이 깊고 피상적 인 혈관종 사이의 감수성에 유의 한 차이는 없었다,하지만 깊은 혈관종이 완전히 사라질 가능성이 더 높습니다 동안 피상적 인 혈관종이 피부에 teleangiektazicheskie 변화 뒤에 두는 것이 어떤 인상을 만듭니다.

치료를받은 14 명의 환자 중 2 명에서 치료를 중단 한 지 8 주 후에 약간의 재 성충과 과형 증이 관찰되었다. 이 환자들은 propranolol 11과 8.5 개월에 대한 치료를 재 할당 받았다. 성공적인 결과가 각각 나타납니다. 재발은 분명히 약 20-40 %의 경우에서 발생했습니다. 치료를 중단 한 후에 혈관종이 반복적으로 자라는 현상은 12-14 개월 이상 된 어린이, 즉과 증식의 증식이 완료된 것으로 보이는시기에도 관찰된다는 것이 주목할 만하다. 이 예상치 못한 현상은 propranolol이 혈관종의 자연적인 성장을 억제한다는 것을 나타낼 수 있습니다. 치료를 중단 한 후에 성장 재개 가능성을 나타내는 징후는 아직 알려지지 않았다. 그러나 혈관종의 재발은 쉽게 발생하며 환자는 반복 치료에 잘 반응합니다.

선택의 엄격한 기준은 혈관종의 단계와 흐름이 상이하고 프로프라놀롤과 함께 대체 요법을받은 연령대의 환자 집단을 묘사 한 스위스 의사의 연구와 달랐다. Propranolol의 우수한 효과와 내약성이 확인되었고, 어린이의 혈관종 치료를위한 1 차 약제로 사용하는 것이 좋습니다.

J. Goswamy et al. 1-9 주 동안 4.5 개월의 평균 연령을 가진 12 명의 어린이 (여아 9 명)에서 propranolol (2mg / kg / day, 3 회 접종으로 나누어 짐)의 사용을보고했다. (평균 4 주), 이전에 코르티코 스테로이드 제 1 차 요법으로 치료 받았다. Propranolol의 치료에는 부작용이 없었는데, 한 환자의 일시적인 서맥을 제외하고는 자체적으로 사라졌습니다. 저자들은 propranolol이 1 차 약물로서 유아 혈관종의 치료에 선호 될 수 있다고 생각한다.

유사한 결과가 YBJin et al. 평균 연령 3.7 개월 (1.1-9.2 개월)의 78 명의 소아 혈관종 치료제로 프로프라놀롤 사용을 전향 적으로 연구했다. 치료는 평균 7.6 개월 (2.1-18 개월) 지속되었다. 치료 1 주일 후, 혈관종의 퇴행이 88.5 %에서 1 개월 후에 관찰되었다. - 98.7 %. 치료 전에 혈관종의 궤양이 14 명의 환자에서 발생하였고, 2 개월 후에 발생 하였다. 프로프라놀롤 치료. 프로프라 놀의 약한 부작용은 15.4 % 였고, 치료 종료 후 혈관종의 반복적 성장이 35.9 %였다.

A. Zvulunov et al. Propranolol (2.1 mg / kg / day, 범위 1.5-3 mg / kg / day, 1-8 개월 평균 3.6 개월)으로 치료 한 결과를보고했다. 42 명의 아픈 아이들 7 개월에서 12 개월까지) 증식기에 혈관종이 관찰되었다. 치료 결과 혈관종의 시각 척도 지수는 6.8에서 2.6으로 감소했다 (p <0.001). 치료 전이 지표의 수치는 한달 동안 0.4 % 감소했고 propranolol 치료는 0.9 % 감소했다 (p <0.001). 부작용은 경미하여 4 명의 환자에서 관찰되었습니다. 2 명은 일시적인 수면 장애가 있었고 1 명은 일시적인 호흡 곤란이 있었으며 1 명은 졸음이있었습니다. 어떤 경우에도 프로프라놀롤 치료를 중단 할 필요가 없었습니다. 이러한 결과를 바탕으로, 저자는 프로프라놀롤은 치료 혈관종에서 유일하게 효과적이고 유아 혈관종뿐만 아니라 확산의 치료를위한 첫 번째 줄의 약물로서뿐만 아니라 postproliferativnoy 단계에서 추천 할 수있는 합리적인 결론을합니다.

따라서, 문헌에 따르면, 3 년 동안 영아 혈관종에서 propranolol을 사용한 결과는 이전에 사용 된 프레드니솔론, 인터페론, 빈 크리스틴에 비해이 약물의 확실한 이점을 나타냅니다.

• 성장뿐만 아니라 100 % 결과와 함께 종양의 크기 감소도 중단됩니다.
• 치료 첫날만큼 개선의 첫 징후 (종양의 색과 밀도 변화).
• 영아 혈관종의 자연 경과의 시간 경과에있어서 유의 한 감소;
• 글루코 코르티코이드의 취소 가능성;
• 치료 기간 단축;
• 희귀하고 재발하는 재발;
• 적은 수와 부작용의 용이함;
• 약의 싸구려;
• 행동의 다 방향 메커니즘.

프로프라놀롤의 작용 메커니즘을 좀더 상세히 고려해 봅시다. Propranolol은 혈관종의 혈관을 좁히는 원인이됩니다. 잘 알려진 바와 같이, 이것은 중요한 역할은 베타 아드레날린 수용체를 활성화함으로써 베타 아드레날린 수용체 또는 혈관 확장을 활성화시킴으로써 혈관 수축을 일으킬 수있는 자율 신경계의 신경 전달 물질 인 아드레날린에 의해 연주되는 가운데 다양한 내인성 인자에 의해 조절된다. 산소와 이산화탄소의 분압에 따라 혈관의 음색이 그에 따라 증가되거나 감소됩니다. 또한, 계조가 규제되고 하나가 용기 (엔도 텔린 -1, 안지오텐신 II, 바소프레신)하거나 확장 (사이클린, 산화 질소 및 도파민) 수축 다른 매개체.

생화학 송신 신호의 연쇄에 의해 매개되는 베타 - 아드레날린 수용체의 활성화에 의한 아드레날린의 혈관 확장 효과. 아드레날린 - 활성화 베타 2 수용체는 내피 세포에서 Gs- 단백질과 상호 작용한다. 수용체와의 상호 작용이 삼량 GTP 결합 단백질은 서브 유닛이 세포막 효소 아데 닐 레이트 사이 클라 제와 상호 작용하여 GTP를위한 GDP의 교환이 활성화되어 있으며, 베타 -, 감마 - 서브 유닛 (이것은 고유 활성을 가질 수있다)이 서브 유닛에서 분해. 아데 닐 레이트 사이 클라 제는 메신저로서 기능하고 단백질 키나제 A (캠프 - 의존 키나제 A)를 활성화시 클릭 AMP (캠프), ATP로의 전환을 촉매한다. 활성화 된 A- 키나아제의 촉매 서브 유닛은 그 기질 인 다양한 단백질을 인산화시킨다. 이것은 ATP에서 특정한 아미노산 잔기 (시리즈 또는 트레오닌)로 인산염 그룹을 옮깁니다. 내피 세포에서, 활성화 된 A- 키나아제는 NO- 신타 제를 자극하여 NO의 형성 및 방출을 증가시킨다. NO가 평활근 세포로 확산 차례로 클릭 구아노 신 모노 포스페이트 (cGMP)의 생성을 촉매하는 가용성 구 아닐 레이트 사이 클라 제를 활성화시킨다. 후자는 미오신의 인산화에 의한 혈관 이완을 유도하는 단백질 키나아제 G를 활성화시킨다.

Propranolol은 beta2-adrenoreceptors를 차단하여 아드레날린의 혈관 확장 작용을 억제합니다. 혈관이 좁아짐에 따라 종양의 혈류가 감소하고 종양의 색이 변하고 치료 시작 후 1 ~ 3 일이 지나면 그 강도가 (경미)가됩니다.

1. 혈관 확장. 혈관계 조절, 베타 - 아드레날린 작용제는 NO 방출로 혈관 확장을 유발합니다. 대조적으로, 프로프라놀롤과 같은 베타 - 아드레날린 성 길항제는 (합성을 억제하고 NO를 방출함으로써) 혈관 수축을 일으킨다.
2. 혈관 신생. 베타 아드레날린 작용 물질은 친 혈관 신생 인자 (성장 인자 (VEGF 및 bFGF에) 매트릭스 메탈로 프로테아제 (MMP-2와 MMP-9))과 친 혈관 캐스케이드 (ERK / MAPK)를 활성화의 합성을 자극, 즉 증가 된 혈관 형성을 수반한다. 프로프라놀롤 프로 - 혈관 신생 단백질의 수준을 감소시키고 혈관 형성의 감소를 수반 ERK / MAPK의 연쇄를 억제한다.
3. 아폽토시스. 베타 - 아드레날린 작용제는 src에 의한 세포 사멸을 억제한다. 대조적으로, 베타 차단제는 세포 자멸사를 나타낸다.

프로프라놀롤은 또한 VEGF의 발현을 감소시킨다. 혈관종 형성의 증식 단계에서 작은 범위, 섬유 아세포 성장 인자, 콜라게나 제 IV, proangiogenic 인자, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 증가. 혈관종의 침범으로 그들의 형성이 감소합니다. Metalloproteinase (TIMP)의 조직 억제제는 혈관종 퇴화 단계에서만 발현됩니다. 저산소증으로 인한 전사 인자의 증가에 VEGF 발현을 증가하면, 저산소증 유도 HIF 라 산소 결핍 HIF 라 활성 형태의 세포 내 농도를 증가하도록 이끈다. HIF 라는 VEGF 유전자의 전사, 내피 세포의 증가 된 증식을 초래하고 세포 외 기질 분화 배위 혈관 세포 (내피 세포, 평활근 세포, 혈관 주위 세포) 및 혈관 신생의 재구성에 필요한 분비 프로테아제 (메탈로)을 주변을 유도한다. 새로 형성된 혈관은 HIF-라 레벨 및 VEGF의 발현 다음의 활성 형태의 감소에 이르게 산소의 전달을 증가시킨다. 결과적으로, 산소 분압이 변화 할 때 혈관 신생을 조절하기위한 생리 학적 메커니즘이 존재한다.

중요한 점은 VEGF 발현뿐만 아니라 아드레날린 자극뿐만 아니라 (HIF-라의 도움으로), 산소 분압을 제어한다. 에피네프린 및 노르 에피네프린은 VEGF 발현을 유도 할 수있는 것으로 나타났다. SRC는 - 외 신호 - 의존성 키나아제 (ERK) / mitogenstimuliruemyh 단백질 키나아제 (MAPK)의 신호 전달 캐스케이드에 관여하는 세포질 티로신 키나아제의 족에 속하는 단백질 키나아제 A의 매개체이다. ERK 및 MAPK는 세린 / 트레오닌 키나아제는 증식을 제어에 관여하는 여러 유전자의 발현을 조절하는 핵 전사 인자는 인산화 있습니다. VEGF 자체는 적어도 부분적으로 ERK / MAPK 캐스케이드의 활성화로 인해 전 - 혈관 신생 효과를 갖는다. 내피 세포의 베타 - 아드레날린 수용체의 증식을 자극 할 때 따라서, 두 개의 다른 메커니즘에 의해 활성화 될 수있다 : 상기 시그널링 경로 ERK / MAPK 자체 ERK / MAPK의 캐스케이드를 활성화 VEGF의 방출의 유도 (아마 SRC 비 세포 수용체)의 활성을 증가시키는 . 따라서 프로프라놀롤과 같은 베타 차단제는 VEGF의 발현을 낮추어 혈관 신생을 억제합니다. 내피 세포 증식 성 질환이 혈관종의 발병에 중요한 것으로 고려하여, β- 차단제의 VEGF 활성을 억제하는 능력이 혈관종의 증식에 미치는 현저한 효과에 의해 설명 될 수있다. 아직 혈관종을 치료하는 데 사용되는 코르티코 스테로이드와 유사한 효과가 확인되었다는 것은 흥미로운 사실입니다.

베타 차단제의 또 다른 특징은 세포 외 기질 단백질의 분해와 변형을 촉매하는 가용성 및 막 결합 단백질 분해 효소와 관련된 매트릭스 메탈로 프로 티나 제 (MMP)의 활성에 대한 효과입니다. 그들은 종양 성장 및 전이와 관련된 세포 증식, 이동 및 부착, 배아 발생, 상처 치유 및 혈관 신생 과정과 같은 생리적 및 병태 생리 학적 과정에서 중요한 역할을한다. 생리 조건 하에서 MMP 활성은 전사, 비활성 전구체 (cymogens)의 활성화, 세포 외 기질 성분과의 상호 작용 및 TIMP와 같은 내인성 억제제에 의한 억제 등 다양한 수준으로 조절됩니다.

증식기에 혈관종이있는 소아에서 혈액 및 조직 표본에서 이소 효소 MMP-2 및 MMP-9의 증가 된 수준이 밝혀졌습니다. MMP-9는 내피 세포의 이동과 tubulogenesis (angiogenesis의 초기 단계)에 관여합니다. MMP-9의 저해가 인간 미세 혈관의 내피 세포의 혈관 신생을 둔화시키는 것으로 나타났다.

MMP-9와 MMP-2의 발현이 베타 - 아드레날린 수용체에 의해 조절된다는 증거가 있습니다. 작동 제 (에피네프린 및 노르 에피네프린)에 의해 유발 된 MMP-2 및 MMP-9의 증가 된 발현은 프로프라놀롤에 의해 억제된다. MMP-9의 propranolol 발현이 감소하면 propranolol의 항 혈관 형성 효과의 기전 인 내피 세포의 tubulogenesis가 억제된다.

세포 사멸 과정은 B 세포 림프종 2 (bcl-2)의 다수의 capsas, procapsase 및 단백질에 의해 조절됩니다. 혈관종의 증식 단계에서 낮은 수준의 세포 사멸이 관찰됩니다. 그러나, 침윤 단계에서, 아폽토시스의 빈도는 5 배 증가하고, 아폽토시스를 억제하는 bcl-2 단백질의 발현은 병행하여 감소한다. 프로프라놀롤에 의한 베타 - 아드레날린 수용체의 차단은 내피 세포 또는 췌장암 세포에서 다양한 세포에서 세포 사멸을 유도 할 수있다. 흥미롭게도 β1- 선택적 차단제 인 metoprolol은 세포 자멸사 효과가 현저히 낮고 β2- 선택적 차단제 인 butoxamine은 propranolol에 비해 세포 사멸을 강력하게 유도한다. 결과적으로, 아폽토시스의 유도는 소아 혈관종에 대한 프로프라놀롤의 치료 작용을위한 또 다른 가능한 메카니즘 일 수있다.

프로프라놀롤의 모든 장점을 통해, 어떤 치료제와 마찬가지로, 부작용이없는 것은 아닙니다. 이것은 잘 알려진 서맥, 저혈압, AV 차단, 기관지 경련 (보통 아토피 어린이), 레이노 증후군, 드물게 피부 알레르기 반응입니다.

그러한 위반이 처음에 나타난다면, 이것은 프로프라놀롤의 투여에 대한 금기 사항입니다. 따라서이 약으로 치료를 시작하기 전에주의 깊게 환자를 선택하십시오. 신생아가 점차 최적의 우유 섭취 수준에 도달하고 자발적 저혈당 발생 가능성이 높은 생후 첫 주에는 베타 차단제를 사용하지 않아야합니다. 혈관종이있는 대부분의 영유아는 나이가 들어 영양 상태가 충분합니다.

프로프라놀롤 8 mg / kg / 일의 투여 량에서 다양한 징후 (고혈압, 선천성 심장, 심실 상성 빈맥, QT 간격 연장 증후군, 갑상선 기능 항진증)를위한 어린이에 사용된다. 혈관종의 프로프라놀롤의 치료에서와 같은 저혈압, 서맥과 심각한 임상 적 의미가 없었다 동 저혈당 등의 합병증을 관찰하지만, 혈관종의 치료에 프로프라놀롤 모든 유아의주의 깊은 모니터링 및 감시의 필요성을 지적했다. 프로프라놀롤의 가능한 번지 효과는 이전에 같은 인터페론과 같은 항 혈관 형성 약물을 사용하는 심각한 부작용 (경련 양지 마비)에 비해 훨씬 최소한의 임상 적 중요성이다. 코르티코 스테로이드 요법의 바람직하지 않은 효과는 또한 잘 알려져있다.

제안 된 propranolol의 용량 요법 2-3 mg / kg 2-3 용량은 환자의 개인적인 특성을 고려하지 않았습니다. 프로프라놀롤의 생체 변화 정도는 각기 다른 환자들에서 현저하게 다르며, 이와 관련하여, 동일한 용량의 약물이 투여 될 때, 서로 10-20 배의 농도가 얻어 질 수있다. 이것은 프로프라놀롤이 유전자 다형성을 갖는 사이토 크롬 B-450 이소 효소 CYP2D6의 참여로 대사된다는 사실 때문입니다. 전체 인구는 느리고 빠르며 정상적인 대사 물질로 나뉩니다. CYP2D6 유전자의 돌연변이 결과는이 효소의 합성이 부족하거나 결함이있는 단백질 결핍 활성이 감소되거나 활성이 감소 된 것일 수 있습니다. 다양한 종족 집단에서 느린 신진 대사자의 유행은 크게 다릅니다. 러시아 사람들을 포함하여 유럽 인구에서 5-10 %가있는 것으로 알려져 있습니다.

느린 대사의 임상 적 의의 - 일반적인 치료 프로프라놀롤 투여 훨씬 더 빈번하게 및 저혈압, 서맥, AV 블록 및 기관지 부작용의 개발 (의한 간극의 감소에) 초기에 할당 된 효과를 강화한다.

CYP2D6의 신속한 대사자는 CYP2D6 유전자를 두 배가되는 돌연변이 대립 유전자의 운반체입니다.

이러한 환자는 급격한 생물 전환 및 약물의 제거에 치료 효과의 감소를 예상한다, 그래서 종종 3 밀리그램 / kg 또는 증가 된 용량으로 투여되어야 프로프라놀롤 - 4 회.

그러나, 프로프라놀롤 대사 오랜 기간 동안 정상 수준에서 그 애플리케이션은 제거 반감기의 증가에 동반되는 약물의 생체 내 변화의 감소를 이끈다. 따라서 약물 투여 횟수를 줄이거 나 투여 량을 초기 용량의 1 / 4-1 / 2로 줄여야합니다. 따라서 프로프라놀롤은 프로프라놀롤의 용량과 치료 효과를 최적화하기 위해 환자에게 주어진 적절한 투약 처방을 선택 프로프라놀롤의 느린 빠르고 정상적인 신진 대사와 함께 사람들의 그룹을 식별 CYP2D6의 초기 활동을 결정 처방하기 전에 유아 혈관종 환자에 적합 할 것입니다. 동시에 시토크롬 P450 동종 효소 판정 불능 주파수 2 회 수용으로 1 ㎎ / ㎏의 시작 복용량 프로프라놀롤 치료를 시작할 수 있고, 심장 박동, 혈압 또는 다른 부작용에 현저한 변화의 부재로 마련 1 일 3 회 2mg / kg 권장량.

위에서 주어진 것을 감안할 때, 저자들은 propranolol을 처방받은 환자를 모니터링하는 다음과 같은 전술을 제안합니다.

프로프라놀롤을 처방 한 후 처음 6 시간 동안 혈압과 맥박을 매시간 모니터링합니다. 부작용이 없을 때, 아이는 가정 치료를 위해 석방 된 다음 10 일 후, 그리고 한 달에 한 번 검사하여 약물의 내약성을 평가합니다. 이 경우 혈압과 맥박, 체중 (선량 조정)이 측정됩니다. 가능하다면 치료 60 일째에 종양의 초음파 측정을 수행합니다. 방문 할 때마다 종양을 촬영합니다. 정기적 인 센티미터 테이프를 사용하여 종양을 측정 할 수도 있습니다.

영아 혈관종의 치료를위한 propranolol 사용에 대한 임상 연구가 RCCH (모스크바)에서 수행되었다.

이 연구의 목적은 적응증을 결정하고, 치료 요법을 시행하고, 약물 요법을 모니터링하고, 유아 혈관종에 의한 혈관 신생 차단제 치료의 유효성 기준을 정하는 것이 었습니다.

영아 혈관종 환자는 증식 단계 (2 개월에서 1.5 세까지 45 명)에서 선택되었다. 이번 연구에는 베타 차단제를 투여 할 수없는 금기 환자는 포함되지 않았다.

연구에 포함 된 모든 환자들은 6 개월 동안 propranolol을 처방 받았다. 시작 용량은 1 mg / kg / day입니다. 종양 퇴행이 감지되지 않으면 3mg / kg / day로 증가 시키거나 prednisolone을 추가 처방하고 1 년 이상 된 환자에서는 혈관 내 폐색을 시행했다.

치료가 시작되기 전에 지역의 지위와 사진에 대한 자세한 설명이 수행되었습니다. 7 일간의 치료 약속을 마친 후 현지 지위를 매일 평가 한 다음 한 달에 한 번 평가했습니다.

치료 전에 환자의 치료 안전성을 결정하기 위해 심장 박동과 방실 전도의 평가가있는 심전도 검사를 시행했다. 처음 7 일 동안. 심박수를 매일 측정하고, 7 일째 심전도 (이하 - 월간)를 실시 하였다. 10 세 이상의 환자는 또한 동맥 혈압과 외부 호흡 기능에 대해 모니터링되었습니다.

서맥 발생, 방실 차단 II-III도, 동맥 저혈압 및 기관지 폐쇄로 치료가 중단되었습니다.

결과는 성장을 멈추고 혈관종의 크기를 줄이고 밀도와 밝기를 줄이며 종양 표면의 영양 장애를 치유하고 부정적인 임상 역학이 부재 한 것으로 평가했다.

6 개월 치료는 10 명의 환자에서 완료되었으며 6 명의 환자는 부작용으로 인해 치료가 중단되었으며 29 개월 만에 치료가 계속되었다. 치료를 완료 한 모든 환자는 혈관종의 완전한 퇴행을 보였으 나, 3 명의 환자는 propranolol의 투여 량을 늘릴 필요가 있었고, 하나는 혈관 내 폐색이 있었다. 지속적인 치료에서 혈관종은 회귀의 다른 단계에 있지만 회귀 속도는 다양합니다. 11 명의 환자에서 propranolol (10 명)의 투여 량을 늘리고 코르티코 스테로이드 (3 명) 및 혈관 내 폐색 (5 명)과 같은 다른 치료법을 추가하여 치료법을 수정해야하는 부적절했습니다.

우리 연구 결과 propranolol은 영아 혈관종의 치료에서 효과적이며 충분히 안전하며 1 차 치료제로 사용될 수 있다고 결론 내릴 수 있습니다. 혈관종의 성장에 대한 propranolol의 현저한 치료 효과는 혈관 수축, 혈관 신생 억제 및 세포 사멸 유도와 같은 세 가지 분자 메커니즘에 기인합니다. 이들 모두는 치료 초기 단계 (혈관종에 의한 표면색의 변화), 중간 단계 (혈관종의 성장 중단) 및 후기 (종양의 퇴행)와 같은 모든 치료 단계에 관여 할 수 있습니다. Apoptosis가 항상 혈관종의 완전한 퇴행으로 이어지는 것은 아니며 propranolol 치료 중단 후 성장이 재개 될 수 있습니다. 치료는 혈관종의 증식 단계가 끝날 때까지 지속되어야합니다. 각 환자의 최적 투여를위한 프로토콜을 개발하려면 추가 연구가 필요합니다.

교수. Yu.A. Polyaev, 교수. S. S. Postnikov, Cand. 여보. 과학 AA Mylnikov, Cand. 여보. RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Propranolol의 도움으로 유아 혈관종의 치료에 새로운 가능성 // 실용 의학. 2012 년 12 월 8 일 (64) / 1 권

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