스트레스로부터 보호하는 약물

많은 약리학적 약물 그룹은 스트레스 보호 효과, 즉 다양한 정도로 스트레스로부터 보호하는 효과가 있지만, 다양한 이유로 모든 약물이 쇼크에 대한 예방 및 치료적 사용에 적합한 것은 아닙니다. 왜냐하면 이 약물을 환자에게 투여하면 동시에 여러 문제에 대한 해결책을 제공해야 하기 때문입니다.

• 외상의 정신적 요소의 영향으로부터 중추 신경계를 보호하고, 상태의 심각성, 미래의 운명 및 기타 사회적 요인을 스스로 평가하여 피해자에게 상대적인 "심리적 편안함"을 제공합니다(불안 완화 및 진정 효과, 나중에 필요한 경우 항우울 효과).
• 심각한 스트레스와 실용적인 불확실성의 조건에서 최대 긴장으로 활성화되는 표준 적응 신경 식물적 및 신경 내분비적 반응의 표현이 제한되어 여러 가지 바람직하지 않은 증상(심장 활동의 불충분한 증가, 저항 혈관 경련, 면역력 감소, 위 및 장 점막의 궤양 등)이 발생합니다.
• 흥분과 행복감을 없애고 동시에 또는 순차적으로 투여된 진통제의 작용을 강화합니다.

쇼크 시 식물 기능과 내분비 기능의 다양한 조절 수준에서 심부 신경식물 차단(신경마비)이라는 개념은 G. Labori(1970)에 의해 처음 제시되었습니다. 이는 당시 새롭게 발견된 페노티아진 계열(클로르프로마진 또는 라르각틸, 아미노진)의 강력한 항정신병제를 기반으로 한 "용해 칵테일"의 도움을 받아 유기체의 상대적인 활동성을 유도하는 것이 목적이었습니다. 강력한 중추 진정 작용에 말초에 대한 아드레날린 분비 억제 효과가 더해졌습니다. 이 "칵테일"에는 항히스타민제(디프라진 또는 디펜히드라민)와 m-항콜린제 또한 포함되었습니다. 이 개념은 신경마비를 이용하여 외상에 대한 모든 원치 않는 과도한 중심성 및 반사 반응을 차단하고, 대사 과정, 체온, 산소 소비량을 감소시켜 유기체의 기능과 반응성을 낮은 에너지 수준으로 전환하는 것이었습니다.

그러나 "심부 신경마비"는 순환 장애 악화를 포함한 심각한 부작용을 동반했습니다. 이러한 형태에서 쇼크 유발 외상 시 신경식물 차단법은 그 자체로 정당화되지 않았습니다. 이 방법에 대한 극도의 열광과, 뚜렷하고 조절되지 않는 말초 알파-아드레날린 수용체 차단 효과를 가진 강력한 페노티아진계 항정신병제(클로르프로마진, 티제르신 등)의 근본적인 단점은 순환 혈액량(CBV) 부족과 빈맥을 배경으로 위험한 동맥 저혈압을 유발하여 이 치료법의 효과를 훼손했습니다. 이후, CBV 부족을 보충한 후 혈관경련 및 미세순환 장애를 치료하기 위해 최소 용량(0.1-0.15mg/kg)의 클로르프로마진이 때때로 사용되었습니다.

1970년대 초, 부테로페논 유도체, 특히 드로페리돌이 임상에 도입되면서 항정신병제의 정신 진정제 사용이 재개되었습니다. 1959년에서 1969년에는 매우 강력한 진통제인 펜타닐과 함께 "신경렙탄알지시아(neuroleptanalgesia)"라는 방법으로 마취과에 도입되었습니다. 이 방법은 신경마비와 근본적으로 다른데, 두 가지 특징이 있습니다. 첫째, 신경렙탄알지시아는 생명 유지 기능을 저하시키는 것을 목표로 하지 않습니다. 둘째, 아미나진이나 "용해성 칵테일"과 같은 심각한 부작용이 없는 약리학적 약물에 의해 유발됩니다. 이 방법은 널리 보급되었으며, 특히 쇼크를 유발하는 손상에 대한 응급 처치를 위해 얕은 마취의 기본으로 여전히 사용되고 있습니다. 신경성 진통제는 마취과 의사와 소생술사에 의해 매우 자세히 연구되었으며, 그 성분인 드로페리돌과 펜타닐은 특히 진료소에서 사용되기 시작했으며(덜 자주 사용되지만) 외상, 화상 및 심근 경색 환자에게 도움을 제공하는 병원 전 단계에서도 사용되기 시작했습니다.

페노티아진계 약물과 마찬가지로, 드로페리돌의 중추 신경이완 및 항정신병 작용은 도파민 분비에 의한 알파-아드레날린 수용체 차단 효과와 관련이 있습니다. 또한, 드로페리돌은 중등도의 항세로토닌 효과를 나타내지만, 페노티아진 유도체에 어느 정도 내재된 중추 항히스타민 및 m-항콜린 작용은 거의 없습니다. 드로페리돌의 이러한 모든 효과는 매우 강력한 "총체적" 정신진정 효과, 즉 의식과 비판적 태도를 유지하면서 자신과 환경에 완전히 무관심한 상태, 즉 주도성과 동기를 상실하는 상태로 나타납니다. 다시 말해, 충분한 용량에서 드로페리돌의 중추 작용은 진정제 계열의 페노티아진계 약물과 매우 유사합니다. 드로페리돌은 여러 측면에서 아미나진보다 우수하지만, 가장 중요한 차이점은 혈관벽에 미치는 "약한" 알파-아드레날린 수용체 차단 효과일 것입니다. 따라서 저혈량증이 없는 경우 심각한 저혈압을 유발하지 않으며 반응성 혈관경련의 완화와 총 말초 혈관 저항(TPR)의 적당한 감소가 유익합니다.

쇼크의 예방 및 치료에 사용되는 다양한 그룹의 항스트레스 약물

활동의 본질	아미나진, 티제르신 및 기타 페티아진	드로페리돌 및 기타 부티로페논	시바존(세덕센) 및 기타 벤조디아제핀	옥시부티르산나트륨(아마취제 용량)
일반 진정 효과	+++	++++	++	++
특정 비정치적(스트레스 보호적) 성향			+++	+
순행성 건망증	-	-	+	-
마취 강화	+++	++++	++	++
진통 강화	+++	++++	+	+
진통제에 의한 호흡 억제의 강화	+++	+++	+	+
자체 최면(전신 마취) 효과			++	+++
수술 스트레스로부터 심혈관계 보호	+	+	+++	+
순환 혈액량 감소로 인한 동맥 저혈압, 붕괴 위험	++++	++	+	+
구토 방지 효과	++	+++	-	-
동물의 외상성 쇼크 모델링에서의 보호 효과	+	++	+++	++
스트레스로 인한 조직 손상 예방			+++	+

신경성 진통제용 다양한 약물 용액 1ml에 함유된 활성 물질의 함량(TM Darbinyan, 1969에 따름)

준비	활성 성분, mg/ml
펜타닐	0.05
드로페리돌	2.5
시상하부	0.05(펜타닐) + 2.5(드로페리돌)
이노반(innovar)	0.02(펜타닐) + 1.0(드로페리돌)

신경마비 진통제를 투여하기 위해 신경마비 약물과 진통제를 혼합한 약물도 제안되었습니다.

연구에 따르면 펜타닐과 드로페리돌을 1:50 비율로 혼합하면 펜타닐의 진통 효과가 향상되고 부작용(구토, 근긴장 증가 및 기타 여러 콜린성 반응)이 감소하는 것으로 나타났습니다. 그러나 외상 및 쇼크에 탈라모날이나 이노반과 같은 약물을 사용하는 것은 이러한 약물을 단독으로 사용하는 것에 비해 특별한 이점이 없습니다. 각 약물의 약동학이 다르기 때문입니다.

항정신병제의 일반적인 단점은 선택적 항불안 효과가 없거나 강도가 약하다는 것입니다. 이로 인해 공포, 불안, 그리고 부정적인 감정의 병적인 "핵심"을 억제하지 못합니다. 감정적 반응과 일반적으로 신경원성인 신체 반응의 억제는 "전체적인" 정신 진정 효과에 비해 부차적인 효과입니다. 쇼크와 신경성 진통에 실제로 사용되는 용량의 경우, 마취제와 함께 투여하지 않으면 항정신병제는 신뢰할 만한 순행성 기억상실을 유발하지 않으며, 중환자실과 수술 중 경험했던 일화들이 환자의 기억 속에 남게 됩니다.

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점진적 스트레스 치료제로서의 벤조디아제핀

외상, 심근경색, 기타 쇼크 유발 상황에서 신체를 스트레스와 그 결과로부터 보호하는 비교적 새롭고 아마도 가장 진보적인 접근법은 벤조디아제핀 항불안제 사용입니다. 이 대규모 그룹(현재 전 세계적으로 20종 이상의 벤조디아제핀이 사용됨)의 초기 대표 약물들은 1960년에서 1963년 사이에 임상에 도입되었습니다(리브리움, 발륨). 이후 여러 연구자들의 실험을 통해 벤조디아제핀 유도체가 심각한 스트레스와 쇼크 유발 외상에 대한 보호 효과를 입증했습니다(바자레비치 G. 야 외, 1984).

신경성 진통제에 사용되는 약물의 작용 지속 시간(분)(TM Darbinyan, 1969에 따름)

준비	행동의 시작		최고		지속
	V/m	나/비	V/m	나/비	V/m	나/비
펜타닐	5	0.5	15	2	45	30
드로페리돌	15	5	40	20	480	360

벤조디아제핀의 중요한 특징 중 하나는 선택적 항불안 작용인데, 이는 항정신병제에서는 사실상 존재하지 않으며, 용량이 증가함에 따라 전신 진정, 항경련, 진통 증강 및 최면(최면에서 전신 마취로) 효과가 나타납니다. 이러한 특성은 특수 벤조디아제핀 수용체(BR)의 활성화에 기인하며, 이 수용체는 억제성 GABA 작용성 시냅스에서 생리적 제한 효과(C1 이온의 막 통로 개방)의 전달을 촉진합니다. 이러한 수용체의 내인성 리간드는 아직 정확하게 규명되지 않았으며, GABA 작용성 말단에서 매개체와 동시에 방출되는 조절 펩타이드일 가능성이 있습니다. 펩타이드(또는 벤조디아제핀)가 GABA 수용체 복합체에 미치는 조절 효과로 인해 중추신경계 시냅스에서 억제 신호 전달이 상당히 촉진되고 향상됩니다. 따라서 적당한 용량의 벤조디아제핀은 생리적으로 필요하고 특정 장소와 특정 순간에 관여하는 뇌의 억제 전달 효율을 향상시킵니다. 신경화학자들의 연구에 따르면, 이들은 주로 중추신경계의 여러 수준(주로 변연계 감정유발계, 대뇌피질, 소뇌)에 있는 피드백 기반 제한적 단축삭 인터뉴런입니다. 전체 뇌 시냅스의 30~50%가 억제성 GABA 작용성 시냅스인 것으로 알려져 있습니다. 다른 전달 방식(펩타이드성, 퓨린성, 세로토닌 등)을 가진 뇌의 억제 시냅스를 고려하면, 이 비율은 상당히 증가합니다. 다시 말해, 중추신경계의 여러 수준에는 과도한 흥분성 신호를 제한하고, 중요한 신호를 구별하고 식별하도록 설계된 강력하고 분지된(단축삭 및 장축삭) 억제 시스템이 존재합니다. 충격으로 인한 외상 상황에서 구심신경계의 극심한 활성화에 이를 적용하는 것은 뇌와 신체 전체를 보호하는 실제적인 약리학적 방법입니다.

약리학적 분석에 따르면 현재 최소 두 가지 유형의 벤조디아제핀 수용체(BR)가 구분됩니다. I형 수용체는 주로 변연계에 위치하며, 대뇌 피질에도 존재하는 것으로 보입니다. 이들의 활성화는 항불안 효과 및 항경련 작용과 관련이 있는 반면, II형 BR은 진정 및 최면 효과를 담당하지만, 이러한 선택적 기능은 없는 것으로 보이며 바르비투르산염과 상호작용할 수 있습니다. 진통 및 마취 효과의 증강, 그리고 때때로 관찰되는 호흡 중추의 억제 또한 II형 수용체와 약물의 상호작용에 기인한다고 추정할 만한 근거가 있습니다. 벤조디아제핀의 이러한 특성(호흡 억제 제외)은 쇼크성 외상에는 과도하지 않으며 중등도 증상에는 유용합니다. 벤조디아제핀 계열 약물들은 약리학적 활성 스펙트럼에서 서로 다소 차이가 있습니다. 이 약물들의 중요한 장점은 병원 전 단계에서 쇼크 예방뿐만 아니라 진료실에서 진정 및 마취제로도 동시에 사용할 수 있다는 것입니다. 벤조디아제핀(시바존-세덕센, 디아제팜이 가장 많이 사용됨)의 이러한 특성을 바탕으로 현대적 버전의 "균형 마취"(tranquiloanalgesia, ataranalgesia)가 개발되었습니다. 본질적으로 이 방법은 항정신병제를 항불안제로 대체한다는 점에서만 신경성 진통제와 다릅니다. 그러나 안전성 측면에서 어느 정도 이점을 제공할 뿐만 아니라 저혈압 위험 감소(말초 알파-아드레날린 수용체 차단 효과 없음)와 같은 여러 가지 추가적인 유용한 특성을 가지고 있습니다. 그러나 시바존(드로페리돌과 마찬가지로)만으로는 완전한 수술 마취를 구축할 수 없습니다. 최면 효과가 충분히 발현되지 않기 때문입니다. 페나제팜 또한 이러한 목적에 적합하지 않습니다.

응급 수술을 포함한 모든 의료 단계에서 환자를 안내하는 데 가장 유망한 약물 중 하나는 로히프놀(플루니트라제팜)로 여겨지며, 이는 필요한 특성을 갖추고 있습니다. 그러나 시바존, 페나제팜, 로히프놀의 세 가지 약물 모두 작용 지속 시간(T0.5, 19~60시간)이 길어 효과를 조절할 수 없으며, 과도하거나 잔류하는 마취 후 우울증을 제거하는 데 상당한 어려움이 있습니다. 벤조디아제핀으로 인한 우울증은 아데노신 길항제(테오필린 또는 유필린)에 의해 비특이적이고 부분적으로만 완화됩니다. 최근 몇 년 동안 특정 벤조디아제핀 길항제(아넥세이트 또는 플루마제닐)인 벤조디아제핀의 이미다졸 유도체가 확보되어 임상 시험에 성공적으로 사용되었습니다. 이 약물은 독성이 낮고 신뢰할 수 있으며 3~5시간 동안 벤조디아제핀의 모든 효과를 제거합니다. 따라서 벤조디아제핀의 과도한 정신 우울 효과를 멈추는 문제는 근본적으로 해결된 것으로 볼 수 있다.

디아제팜(시바존)과 로히프놀의 비교 활성(Bergmann H., 1978에 따름)

효과	디아제팜	로히프놀
무통	-	-
진통제의 증강	+	++++
진정 효과	+	+++
최면 효과(전신 마취 효과)	-	-N-
기억력 상실	+	++
항경련 효과	+	+++

이 계열 약물은 중등도의 정신 진정 효과를 나타내지만, 추가적인 혈역학적 장애를 동반하지 않고 오히려 부정적인 중심성 효과로부터 보호하여 심장성 쇼크, 기계적 손상 및 화상으로 인한 흥분 환자 치료에 유용할 수 있습니다. 시바존, 페나제팜, 로히프놀의 단점은 물에 녹지 않는다는 것입니다. 프로필렌글리콜 용액을 사용하면 조직 자극이 발생하고 정맥염(3~5%)을 유발할 수 있습니다. 미다졸람을 예로 들어 자극성이 없는 수용성 벤조디아제핀을 얻을 수 있는 가능성이 입증되었고, 이는 추가적인 연구의 길을 열었습니다.

따라서 작용 기전과 약리학적 특성의 총합으로 볼 때, 벤조디아제핀 유도체는 오늘날 다른 스트레스 보호제보다 병원 전 단계의 복합 쇼크 예방, 중환자실 초기 치료, 그리고 응급 수술 중 균형 마취의 필수 요소로서 임상적 요구를 더 잘 충족합니다. 벤조디아제핀에 대한 특정 해독제의 발견으로 벤조디아제핀의 사용이 더욱 안전해졌습니다.

신경자극제를 이용한 쇼크 예방 및 치료에 대한 또 다른 접근법은 GABA 수용체 직접 작용제(옥시부티르산나트륨, 페니부트, 판토감마 등)를 사용하는 것입니다. GABA 자체와는 달리, 이러한 작용제는 혈액뇌장벽(BBB)을 잘 통과하여 뇌에 필요한 농도를 생성합니다. 또한 벤조디아제핀과는 달리, 생리학적으로 타당한 경우 GABA 수용체의 "선택적 활성화"를 유발하지 않고, 용량에 비례하여 광범위하게 활성화되어 자연 매개체를 대체합니다. 이는 진정에서 마취까지 정신 진정 효과의 단계적 차이를 나타냅니다. 스트레스 보호 효과는 진정을 배경으로 나타나며, 벤조디아제핀을 투여했을 때보다 선택성이 떨어집니다.

옥시부티르산나트륨의 항쇼크 효과는 다른 약물들보다 실험 및 임상 연구에서 더 잘 연구되었습니다. 이 효과는 더 적은 마취제 용량이나 유사한 용량에서 명확하게 나타납니다. 이러한 용량에서, 이 약물은 옥시부티르산이 숙신산 세미알데히드로 부분적으로 전환되어 세포 내 산화환원반응을 형성하여 뚜렷한 항저산소 효과를 나타냅니다. 옥시부티르산나트륨의 항저산소 효과는 항쇼크 효과에 어느 정도 기여합니다. 일반적으로 옥시부티르산나트륨의 스트레스 보호 효과는 벤조디아제핀만큼 선택적이지는 않으며, 항쇼크 및 항저산소 효과는 일반적인 진정 및 최면 효과와 상관관계가 있습니다.

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