X연관림프증식증후군: 증상, 진단, 치료

X-Linked Lymphoproliferative Syndrome (XLP)은 Epstein-Barr virus-EBV 바이러스에 대한 면역 반응을 저해하는 드문 유전병입니다. XLP는 1969 년 David T. Purtilo 등이 소년이 전염성 단핵구증으로 사망 한 가정을 관찰 한 사람에 의해 처음 발견되었습니다. 이 질병은 "Duncan syndrome"이라고 불 렸습니다. SH2D1A (SAP, DSHP) - 약간의 시간 후,이 1998 godu에서 확인 된 던컨의 질병에 이르게 X-연결 림프 증식 성 증후군, 유전자 손상 등의 문헌에서 지정 면역 결핍되었다.

X-linked lymphoproliferative syndrome의 병인

EBV는 인간 헤르페스 바이러스 계열과 관련이 있으며, 평생 동안 숙주 세포에서 지속됩니다. EBV가 체내에 도입되면 증상없는 운반에서 심한 EBV 감염, 림프 증식 성 및 종양학 질병의 발생에 이르는 다양한 상태가 발생합니다.

바이러스 입자는 캡시드 유전자 (바이러스 캡시드 항원 -VCA 및 초기 항원 -EA) 및 세포 내로의 바이러스 도입을 용이하게하는 표면 당 단백질을 갖는 슈퍼 캡시드 껍질로 구성된다; 바이러스의 복제에 필요한 단백질을 포함하는 태그; nucleocapsid에 싸여진 바이러스 DNA를 함유 한 핵. 이들 단백질의 한 부분은 표적 세포로의 삽입 및 바이러스의 복제를 담당한다. 다른 바이러스 성 단백질의 작용은 잠재 성 지속 동안 숙주의 면역계에 의해 잃어버린 EBV의 수준을 줄이기위한 것입니다. 바이러스 게놈은 약 100 개의 단백질을 암호화하는 약 172,000 개의 뉴클레오타이드 쌍으로 이루어진 이중 가닥 DNA이다.

인구 중 감염된 EBV는 평균 90 %입니다. 70 %의 경우 감염은 3 년까지 발생합니다. 50 세까지 EBV 감염률은 100 %에 이릅니다. 대부분의 사람들은 소아기와 청소년기에 잠정적으로 또는 경미한 카타르 증후군의 형태로 감염에 시달립니다. 임상 적으로 발현되는 1 차 감염은 주로 5-15 세의 전염성 단핵구증에서 발견됩니다. 1 차 1 차 EBV 감염 후 바이러스의 지속성은 평생 동안 기억 B 세포에 남아 있습니다.

면역계 세포에 E8V를 도입하면 바이러스 단백질과 세포 단백질의 복잡한 상호 작용 체인이 형성되며, 그 결과 바이러스로 변형 된 림프구의 다 클론 성 활성화가 일어난다.

생산 (급성 또는 잠열 재 활성화) EBV 감염 정상적인 면역 반응이 바이러스에 감염된 kpetok tsitotaksicheskimi T 림프구 (특히 CD8 +) 및 NK 세포의 제거 및 표적 세포의 바이러스의 확산을 억제하는 중화 항체의 작용에 의해 수행된다.

LY-9, SLAM (CD150), 2B4 (CD244) - 림프구 활성 분자 시그널링 림프구 (활성화 시그널링 분자 : T- 및 NK 세포의 활성화는 면역 글로불린 상과 상동 CD2 관련된와 B 림프구의 표면 분자를 감염 리간드의 상호 작용에 의해 개시되는 (CD229), CD84. SLAM 회합 단백질 (SAP)와 SLAM의 얻어진 화합물 T 세포의 세포질에서 발생 림프구 활성화 시그널링. SAP가 필요하며 NK 세포에 2B4로부터 활성화 신호를 송신한다.

SAP 유전자에 결함이있는 EBV 개체를 감염 시키면 X 연관 림프 증식 증후군의 표현형이 실현됩니다. 이러한 환자는 CD8 + 및 NK 세포의 활성화 및 파괴에 의한 세포 독성의 감소, 전 염증 및 조절 사이토 카인의 합성 감소를 특징으로한다.

X-linked lymphoproliferative syndrome의 증상

EBV-B 형질 전환 된 세포 및 새로운 표적 세포의 바이러스 감염의 억제되지 않는 증식 선도 면역 반응의 위반으로 인해 XLP의 임상 면역 첫 징후가 발생한다. 바이러스에 의한 혈구 증후군, dysgammaglobulinemia의 결과로 포함, 빈혈 또는 범 혈구 감소증, - 심각하고 종종 치명적인 전염성 단핵구증, 악성 림프 증식 조건 (주로 B 세포 림프종, 백혈병) : 4 개의 가장 일반적인 표현형 XLP을 설명했다. 맥락 망막염을 동반 한 전신성 괴사 성 림프 성 혈관염의 발생에 대해서도 기술 하였다. 특정 XLP 표현형의 발달 이유는 잘 알려져 있지 않습니다. 유전 적 요인과 외부 요인의 조합이 다양한 임상 증상을 미리 결정할 가능성이 가장 높습니다.

외부 요인 중 환자 XLP와 EBV의 접촉은 특정 임상 증상 발현에 가장 중요합니다. 바이러스 감염은 극심한 전염성 단핵구증, 혈구 증식 증후군과 같은 가장 심각하고 빠르며 진보적이며 치명적인 질병의 형성을 촉발시키는 메커니즘입니다. 10 %의 경우에서 EBV 감염 전에 XLP 표현형이 나타납니다. 원칙적으로,이 경우, disgammaglobulinemia 및 lymphomas가 발생합니다.

XLP의 가장 심각한 징후는 극심한 전염성 단핵구 다. 환자의 58 %가 사망에 이른다. 환자는 백혈구 증으로 인한 발열 및 림프구 침윤의 결과로 비정형 단핵, 림프절 종증 및 간세 평막 비대증의 출현을 경험합니다. Maculopapular 발진, catarrhal 현상, 심각한 현재의 편도선염을 볼 수 있습니다. 코스의 심각도는 광범위한 괴사의 형성과 함께 간세포의 진행성 손상에 의해 결정됩니다. 간 손상 세포 및 혈관 손상은 순환 세포 독성 T- 림프구에 의해 생성되는 사이토 카인의 영향 하에서 발생합니다. 급성 진행성 간부전은 전염성 단핵구증이 발생한 XLP 환자의 가장 흔한 사망 원인입니다.

XLP 환자의 급성 조건으로서의 세포 성 증은 드물게 발생합니다. 그것은 격리 적혈구 빈혈, aplastic 또는 자기 면역 빈혈 수 있습니다. 가장 중증의 혈구 감소증이 때문에 B 세포, 골수 확장, T 세포 및 세포 독성 cytokinemia의 결과 바이러스 관련된 혈구 탐식 성 림프 조직 구증의 개발 (HLH)으로 관찰했다. 바이러스 관련 HLG의 클리닉은 심각한 전염성 단핵구증의 배경과 독립적으로 개발할 수 있습니다. 주요 증상 - 피 하나 이상의 세균에 손상을 가진 진보적 인 혈구 감소증, 골수에서 현상 lymphohistiocytic 증식 및 혈액 세포의 식세포 작용, 적어도 - 다른 기관이다. 치료가없는 경우 림프구 세포의 활성화는 거의 100 %의 경우에서 합병증 (심각한 감염, 출혈, 심폐 기능 부족)의 결과로 치명적인 결과를 초래합니다.

이미 위에서 언급 한 바와 같이 Dysgammaglobulinemia, EBV 양성 및 XLP와 EBV 음성 환자에서와 같이 개발 될 수있다, 가장 자주 저 감마 글로불린 혈증의 다양한 종류가있다 : 감소 정상 또는 높은에서 면역 글로불린, 선택적으로 IgA 결핍의 IgA와 IgG의 결핍의 수준은 IgM. 덜 자주 감마 글로불린 혈증입니다. XLP 환자에서 면역 결핍은 개발뿐만 아니라 세균 심각한에 이르게 결합 된 자연이며, 바이러스 곰팡이 및 기회 감염에.

XLP 환자의 30 %에서 통제되지 않은 폴리 - 및 올리고 클론 림프 증식은 림프종의 발생으로 이어진다. 대부분의 경우, immunoblastic 육종, 희소 T- 및 NK 세포 림프종, 인두 암, 위장 평활근 종양을 포함하여이 B 세포 nehodzhkinskkie 또는 호 지킨 림프종,. 대부분 국외로 국소화되어 있으며, 약 80 %가 회 외 각으로 발생합니다.

XLP의 진단은 임상상의 다형성과 질병의 희귀 성으로 인해 종종 어렵습니다. 그러나, 때때로, 질병의 예후는 조기에 올바른 진단에 달려 있습니다.

XLP 진단의 최종 확인은 분자 유전 분석을 수행하여 SH2D1A 유전자의 돌연변이를 검출하는 것입니다. 그러나 SAP 유전자의 붕괴는 전형적인 XLP 클리닉과 가족력이있는 환자의 60-70 %에서만 발견됩니다. 유전자 분석에서 돌연변이가 없다면 XLP의 진단을 배제해서는 안됩니다. 확인 된 돌연변이가없는 XLP 표현형 환자와 유 전적으로 확인 된 진단을받은 환자에서 SAP의 발현을 연구 할 때 두 경우 모두 낮았거나 거의 없었다. 따라서 전형적인 XLP 표현형과 비정형 인 XLP 표현형을 가진 환자에서 질병의 진단을 위해 SH2D1A의 유전자 분석과 SAP 발현 수준의 평가를 조합하여 사용하는 것이 좋습니다.

다른 차 면역 결핍, 차 HLH, 백혈병 및 다른 악성 종양의 모습에서 사라질 수 비정형 질환 어려운 XLP 진단. 감염과 결합 면역 글로불린, 면역 질환 (면역 혈구 감소증, 혈구 증후군,자가 면역 및 위장관의 염증 질환), 악성 프로세스 중 하나 또는 그 이상의 분수의 낮은 수준에서 다른 면역 결핍증의 배제 결함 항체 생산, 진단 전체에 대부분의 경우에 다양한 면역 결핍 (OBID). 유전 연구에서 CVID 및 가족력이있는 몇몇 환자가 XLP로 진단되었습니다. 따라서 5H2D1A 유전자 분석 물 수컷 CVID 단일 케이스의 패밀리를 충족 특히 남성 CVID의 사진 모든 환자에서 수행되어야한다.

X-linked lymphoproliferative syndrome의 치료

XLP 환자의 치료법에 대한 단일 접근법은 개발되지 않았다. XLP 과정의 전임상 단계에서 결함을 발견하는 경우 다양한 예방 요법을 사용할 수 있습니다. 우선 질병은 EBV와 관련하여 특징적인 가족력 및 회색 또는 PCR 음성 인 소아에서 추정 할 수 있습니다. 예방제로는 아 시클로 비르 (acyclovir)를 사용할 수 있습니다. 그의 초기 투여가 구강 인두에서 바이러스 복제를 억제한다는 것이 밝혀졌습니다. 예방 목표를 가진 일부 저자는 IVIG 치료법의 사용을 권장합니다. 그러나, acyclovir이나 정맥 내 면역 글로불린은 EBV 감염을 예방하지 못합니다.

XLP 표현형 중 하나의 임상 적 그림이 생기면 특정 치료법이 필요합니다. 저 감마 글로블린 혈증이 항생제 치료뿐만 아니라 유지 용량으로 매월 정맥 내 면역 글로불린을 사용할 것을 권장합니다.

500 밀리그램 / m - 전격 전염성 단핵구증의 치료 용 아시클로버 고용량의 조합 사용 ^이 IVIG 인터페론 - 알파와 높은 조합 요법과 메틸 프레드니솔론 (5-6 ㎎ / ㎏ / 일). 하이 IVIG 요법 고역가 항 EBV의 항체를 그러나, 양쪽 요법을 사용할 때 단기간의 긍정적 영향 만이 얻어졌다.

혈구 증후군의 개발을 권장 치료 프로토콜 HLH-94 - 15개월에 대한 에토 포사이드 (VP-16)와 고용량 덱사메타손 조합, 또는 N Jabado에 의해 제안 된 면역 억제 프로토콜. 두 프로토콜 모두 XLP의 틀 안에서 림프구 - 대 식세포 활성화를 제어하고,이어서 TSCS를 수행 할 수 있습니다.

XLP의 배경에서 발생하는 악성 질환 치료를 위해 항암 요법의 해당 표준 프로토콜이 적용됩니다.

예측

질병 경과에 대한 나쁜 예후를 감안할 때, XLP를 치료하는 근본적인 방법은 EBV 감염 전에 TSCC이다. 그러나 이식 경험은 매우 제한적이다.