X- 연관 림프 증식 증후군: 증상, 진단, 치료

X연관 림프증식성 증후군(XLP)은 엡스타인-바 바이러스(EBV)에 대한 면역 반응 장애를 특징으로 하는 희귀 유전 질환입니다. XLP는 1969년 데이비드 T. 퍼틸로(David T. Purtilo) 등이 남자아이들이 전염성 단핵구증으로 사망한 가족을 관찰하면서 처음 확인되었습니다. 이 질환은 가족의 성(姓)을 따서 "던컨 증후군"이라고 불렸습니다. 얼마 후, 이 면역결핍증은 문헌에서 X연관 림프증식성 증후군으로 불리기 시작했고, 1998년에는 던컨병을 유발하는 유전자인 SH2D1A(SAP, DSHP)가 발견되었습니다.

X연관 림프증식성 증후군의 병인

EBV는 인간 헤르페스 바이러스 계열에 속하며, 평생 숙주 세포에 존재합니다. EBV가 체내에 유입되면 무증상 보균부터 중증 EBV 감염, 림프구 증식성 질환 및 종양 질환까지 다양한 질환이 발생합니다.

바이러스 입자는 캡시드 유전자(바이러스 캡시드 항원 - VCA 및 초기 항원 - EA)를 운반하는 막인 슈퍼캡시드와 바이러스의 세포 내 도입을 촉진하는 표면 당단백질로 구성됩니다. 태그에는 바이러스 복제에 필요한 단백질이 포함됩니다. 핵에는 바이러스 DNA가 들어 있으며, 막으로 둘러싸인 핵인 뉴클레오캡시드가 있습니다. 이 단백질들의 일부는 표적 세포 내로의 도입 및 바이러스 복제를 담당합니다. 다른 바이러스 단백질들은 잠복기 동안 숙주 면역 체계에 의한 EBV 검출을 감소시키는 것을 목표로 합니다. 바이러스 유전체는 약 100개의 단백질을 암호화하는 약 17만 2천 개의 뉴클레오티드 쌍으로 구성된 이중 가닥 DNA입니다.

인구 전체의 EBV 감염률은 평균 90%입니다. 70%의 사례에서 3세 이전에 감염됩니다. 50세가 되면 EBV 감염률은 100%에 달합니다. 대부분의 사람들은 아동기와 청소년기에 무증상 또는 경미한 카타르 증후군으로 감염을 보유합니다. 임상적으로 발현되는 일차 감염은 주로 5~15세에 전염성 단핵구증의 형태로 발생합니다. 일차 EBV 감염 후, 바이러스는 평생 기억 B 세포에 남아 있습니다.

면역 체계 세포에 E8V를 도입하면 바이러스 단백질과 세포 단백질 사이에 복잡한 상호작용이 일어나며, 그 결과 바이러스에 의해 변형된 림프구가 다클론적으로 활성화됩니다.

일반적으로 생산적인(급성 또는 잠복성 재활성) EBV 감염에 대한 면역 반응은 세포주성 T 림프구(주로 CD8+)와 NK 세포에 의한 바이러스에 감염된 B 세포의 제거와 표적 세포 간 바이러스 확산을 억제하는 중화 항체의 작용을 통해 수행됩니다.

T 세포와 NK 세포의 활성화는 감염된 B 림프구의 리간드와 CD2와 상동성을 갖는 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속하는 표면 분자의 상호작용에 의해 시작됩니다. 이러한 신호 전달 분자는 SLAM(CD150), 2B4(CD244), Ly-9(CD229), CD84입니다. SLAM과 T 세포 세포질의 SLAM 관련 단백질(SAP)이 결합함으로써 림프구 활성화 신호가 전달됩니다. SAP는 NK 세포에 2B4의 활성화 신호 전달에도 필수적입니다.

SAP 유전자에 결함이 있는 사람이 EBV에 감염되면 X연관 림프증식성 증후군의 표현형이 나타납니다. 이러한 환자들은 CD8+ 세포와 NK 세포의 활성화 장애 및 세포독성 감소, 그리고 염증성 및 조절성 사이토카인 합성 감소를 특징으로 합니다.

X연관 림프증식성 증후군의 증상

면역 반응 장애로 인해 EBV로 형질전환된 B 림프구의 통제되지 않는 증식과 바이러스에 의한 새로운 표적 세포 감염이 발생하여 XLP의 임상적 및 면역학적 증상이 나타납니다. XLP의 가장 흔한 네 가지 표현형은 다음과 같습니다. 중증이고 종종 치명적인 감염성 단핵구증, 악성 림프증식성 질환(림프종, 백혈병 - 주로 B 세포), 바이러스 유도 혈구탐식 증후군을 포함한 빈혈 또는 범혈구감소증, 이상감마글로불린혈증. 맥락망막염을 동반한 전신 괴사성 림프모구염의 발생 또한 보고되었습니다. 특정 XLP 표현형의 발생 원인은 아직 충분히 연구되지 않았습니다. 유전적 요인과 외적 요인의 조합이 다양한 임상적 증상을 미리 결정하는 것으로 추정됩니다.

외부 요인 중 특정 임상 증상 발현에 가장 중요한 요인은 XLP 환자의 EBV 접촉입니다. 이 바이러스 감염은 전격성 전염성 단핵구증, 혈구탐식증후군과 같은 가장 심각하고 빠르게 진행되며 치명적인 질병의 발병을 유발하는 기전입니다. 10%의 경우, XLP 표현형은 EBV 감염 전에 나타납니다. 이 경우 일반적으로 이상감마글로불린혈증과 림프종이 발생합니다.

XLP의 가장 심각한 증상은 전격성 전염성 단핵구증으로, 환자의 58%에서 치명적입니다. 환자들은 백혈구 증가증을 동반한 발열 발작과 림프구 침윤으로 인한 비정형 단핵구증, 림프절 종대, 간비장비대 등의 증상을 보입니다. 반점구진성 발진, 카타르 증상, 그리고 심한 편도염이 관찰될 수 있습니다. 경과의 심각성은 광범위한 괴사를 동반한 간세포의 점진적인 손상에 의해 결정됩니다. 간세포와 혈관 손상은 순환계에서 이동하는 세포독성 T 림프구에 의해 생성되는 사이토카인의 영향으로 발생합니다. 급성 급속 진행성 간부전은 전염성 단핵구증이 발생한 XLP 환자의 가장 흔한 사망 원인입니다.

XLP 환자에서 급성 질환으로서의 혈구감소증은 드물게 발생합니다. 이는 고립성 적혈구 빈혈, 재생불량성 빈혈 또는 자가면역성 빈혈일 수 있습니다. 가장 심각한 혈구감소증은 바이러스 관련 혈구탐식성 림프조직구증(HLH)의 발생으로 인해 관찰되는데, 이는 골수의 B 세포 증식, T 세포 세포독성 및 세포질증의 결과입니다. 바이러스 관련 HLH의 임상 양상은 중증 전염성 단핵구증과 함께 또는 단독으로 발생할 수 있습니다. 주요 증상은 하나 이상의 조혈모세포 손상을 동반한 진행성 혈구감소증, 림프조직구증식증, 골수 내 혈액 세포의 식세포작용이며, 드물게는 다른 장기에서도 나타납니다. 치료하지 않을 경우, 림프조직구증식증은 거의 100%의 경우 합병증(중증 감염, 출혈, 심폐부전)으로 인해 치명적인 결과를 초래합니다.

위에서 언급했듯이, 이상감마글로불린혈증은 EBV 양성 및 음성 XLP 환자 모두에서 발생할 수 있습니다. 저감마글로불린혈증의 가장 흔한 유형은 모든 면역글로불린 수치 감소, 선택적 IgA 결핍, IgM 수치가 정상 또는 상승한 IgA 및 IgG 결핍입니다. 고감마글로불린혈증은 덜 흔합니다. XLP 환자의 면역결핍은 복합적으로 나타나며, 심각한 세균 감염뿐만 아니라 진균 감염, 바이러스 감염, 기회 감염까지 유발합니다.

XLP 환자의 30%에서 조절되지 않는 다클론성 및 올리고클론성 림프증식은 림프종 발생으로 이어집니다. 이러한 림프종은 대부분 B세포 비호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종(면역모세포 육종 포함)이며, 드물게는 T세포 및 NK세포 림프종, 비인두암 및 위장관암, 평활근 종양이 있습니다. 대부분의 경우 림프절 외에서 발생하며, 약 80%는 회맹부 각에서 발생합니다.

XLP는 임상 양상의 다형성과 이 질환의 희귀성으로 인해 진단이 어려운 경우가 많습니다. 그러나 때로는 질병의 예후가 조기에 정확하게 진단되는 데 달려 있습니다.

XLP 진단의 최종 확진은 분자유전학 분석을 통한 SH2D1A 유전자 돌연변이 검출입니다. 그러나 SAP 유전자 돌연변이는 전형적인 XLP 임상 양상과 양성 가족력을 가진 환자의 60~70%에서만 검출됩니다. 유전자 분석에서 돌연변이가 없다고 해서 XLP 진단을 배제해서는 안 됩니다. 돌연변이가 확인되지 않은 XLP 표현형 환자와 유전적으로 확진된 환자에서 SAP 발현을 분석했을 때, 두 경우 모두 발현량이 낮거나 없었습니다. 따라서 전형적 및 비정형 XLP 표현형 환자에서 질병 진단을 위해 SH2D1A 유전자 분석과 SAP 발현 평가를 병행하는 것이 권장됩니다.

XLP 진단은 다른 원발성 면역결핍증, 원발성 HLH, 혈모세포증 및 기타 악성 신생물의 가면 아래에 가려질 수 있는 비정형적인 질환 경과로 인해 더욱 복잡해집니다. 감염성 합병증, 자가면역 질환(면역 혈구감소증, 혈구탐식증후군, 위장관 자가면역 염증성 질환), 악성 과정과 관련된 하나 이상의 면역글로불린 분획 수치 감소와 함께, 그리고 항체 생성 장애를 동반한 다른 면역결핍증을 배제할 때 공통 가변성 면역결핍증(CVID)으로 진단되는 경우가 가장 흔합니다. 유전자 검사를 통해 CVID 환자 중 가족력이 있는 여러 환자에서 XLP가 진단되었습니다. 따라서 CVID 소견이 있는 모든 남성 환자, 특히 가족 중 남성에서 CVID가 두 건 이상 발생한 경우 5H2D1A 유전자 분석을 시행해야 합니다.

X연관 림프증식성 증후군의 치료

XLP 환자 치료에 대한 통일된 접근법은 없습니다. XLP의 전임상 단계에서 결함이 발견되는 경우 다양한 예방 요법을 사용할 수 있습니다. 우선, 특징적인 가족력이 있고 EBV에 대한 혈청 또는 PCR 검사에서 음성인 남아에서 이 질환을 추정할 수 있습니다. 아시클로비르를 예방제로 사용할 수 있습니다. 아시클로비르의 조기 투여는 구인두에서 바이러스 복제를 억제하는 것으로 나타났습니다. 예방 목적으로 일부 저자들은 IVIG 치료를 권장합니다. 그러나 아시클로비르나 정맥 내 면역글로불린은 EBV 감염을 예방하지 못합니다.

XLP 표현형 중 하나에 대한 임상 소견이 나타나는 경우, 특수 치료가 필요합니다. 저감마글로불린혈증의 경우, 유지 용량으로 매달 면역글로불린을 정맥 주사하고 항균 치료를 병행하는 것이 권장됩니다.

급성 전염성 단핵구증의 치료를 위해 고용량의 아시클로비르 500mg/m2 ^와 메틸프레드니솔론(최대 5-6mg/kg/일)을 병용하고, 항-EBV 항체가 높은 고용량의 IVIG 치료와 고용량 IVIG 치료와 인터페론 알파를 병용하였지만, 두 가지 치료 요법을 모두 사용하였을 때 단기적인 긍정적 효과만 얻을 수 있었습니다.

혈구탐식증후군이 발생하는 경우, HLH-94 프로토콜에 따른 치료가 권장됩니다. 즉, 고용량의 덱사메타손과 에토포사이드(VP-16)를 15개월 동안 병용하거나, N. Jabado가 제안한 면역억제 프로토콜을 따릅니다. 두 프로토콜 모두 XLP의 틀 안에서 림프구-대식세포 활성화를 모니터링하고, 이후 조혈모세포이식(HSCT)을 시행할 수 있도록 합니다.

XLP와 관련하여 발생하는 악성 종양을 치료하기 위해 적절한 표준 항암 치료 프로토콜이 사용됩니다.

예측

질병의 예후가 좋지 않은 상황에서 XLP를 치료하는 근본적인 방법은 EBV 감염 전에 HSCT를 시행하는 것이지만, 이식에 대한 경험은 매우 제한적입니다.