리바스티그민

리바스티그민은 알츠하이머병이나 파킨슨병으로 인한 치매 환자의 콜린성 전달 장애로 인한 인지 기능 장애를 완화합니다.

적응증 리바스티그민

알츠하이머병으로 인한 경증~중등도 치매의 대증치료.

특발성 파킨슨병 환자의 경증~중등도 치매의 대증치료.

릴리스 양식

• 1 캡슐에는 리바스티그민 1.5mg에 해당하는 리바스티그민 하이드로타르타르산염 2.4mg 또는 리바스티그민 3mg에 해당하는 리바스티그민 하이드로타르타르산염 4.8mg이 포함되어 있습니다.
• 부형제: 미세결정성 셀룰로오스, 히프로멜로스, 무수 콜로이드 이산화규소, 스테아르산 마그네슘;
• 캡슐 껍질: 젤라틴, 라우릴황산나트륨, 황색산화철(E 172), 적색산화철(E 172)(3 mg 캡슐), 이산화티타늄(E 171).

복용량 형태. 단단한 캡슐.

기본 물리화학적 특성:

• 경질 캡슐 1.5mg: 몸체가 불투명하고 노란색 캡이 있는 경질 젤라틴 캡슐; 캡슐 내용물 - 거의 흰색에서 약간 노란색의 분말;
• 경질 캡슐 3 mg: 몸체가 불투명하고 주황색 뚜껑이 있는 경질 젤라틴 캡슐; 캡슐 내용물 - 거의 흰색에서 약간 노란색의 분말.

약력학

리바스티그민은 카바메이트형 아세틸 및 부티릴콜린에스테라제 억제제입니다. 이는 방해받지 않는 기능을 가진 콜린성 뉴런에서 방출되는 아세틸콜린의 분해를 늦추어 콜린성 전달을 촉진하는 것으로 생각됩니다.

리바스티그민은 표적 효소와 상호작용하여 일시적으로 효소를 비활성화하는 공유 복합체를 형성합니다. 건강한 젊은 남성의 경우 3mg을 경구 투여하면 뇌척수액(CSF)의 아세틸콜린에스테라제(AChE) 활성이 처음 1.5시간 동안 약 40% 감소합니다. 효소 활성은 최대 억제 효과에 도달한 후 약 9시간 후에 기준값으로 돌아갑니다. 알츠하이머병 환자의 뇌척수액에서 리바스티그민에 의한 AChE 활성 억제는 연구된 최고 용량인 6 mg 1일 2회까지 용량 의존적이었습니다. 리바스티그민으로 치료받은 14명의 알츠하이머 환자의 뇌척수액에서 부티릴콜린에스테라제 활성의 억제는 AChE 활성의 억제와 유사했습니다.

약동학

흡수: 리바스티그민은 빠르고 완전하게 흡수됩니다. 혈장 내 최대 농도( Cmax )는 약 1시간 내에 도달합니다. 약물과 표적 효소의 상호작용으로 인해 용량 증가에 비해 생체 이용률이 약 1.5배 더 높아질 것으로 예상할 수 있습니다. 용량 투여 후 절대 생체 이용률

3mg - 약 36% ± 13%. 리바스티그민의 식품 투여는 흡수( tmax )를 90분 정도 늦추고, Cmax를 감소시키며, AUC를 약 30% 증가시킵니다.

분포: 리바스티그민이 단백질에 결합하는 비율은 약 40%입니다. 이는 혈액뇌관문(Blood-Brain Barrier)을 쉽게 통과합니다. 겉보기 분포 부피는 1.8 - 2.7 L/kg입니다.

대사 - 리바스티그민은 주로 가수분해에 의해 콜린에스테라제에 의해 매개되는 탈카르바밀화된 산물로 신속하고 광범위하게 전환됩니다(혈장 반감기 약 1시간). 시험관 내에서 이 대사산물은 아세틸콜린에스테라제를 약간 억제합니다(< 10%).

시험관 내 연구 에 따르면, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 또는 CYP2B6 시토크롬 동종효소에 의해 대사되는 약물과 약동학적 상호작용이 예상되지 않습니다. 체외 실험 및 동물 연구 데이터에 따르면 주요 시토크롬 P450 동종효소는 리바스티그민의 대사에 최소한으로 관여합니다. 리바스티그민 0.2mg 정맥 투여 후 혈장에서 총 제거율은 약 130L/시간이었고, 2.7mg 정맥 투여 후 70L/시간으로 감소했습니다.

제거: 리바스티그민은 소변에서 변하지 않은 채로 발견되지 않습니다. 주요 배설 경로는 대사산물 형태의 신장 배설입니다. l4C-리바스티그민 투여 후, 신장 배설은 24시간 이내에 신속하고 거의 완료되었습니다(> 90%).

투여량의 1% 미만이 대변으로 배설됩니다. 알츠하이머병 환자에게서 리바스티그민이나 그 탈카바밀화 대사산물의 축적은 발견되지 않았습니다.

약동학적 분석에 따르면 알츠하이머병 환자에게 리바스티그민을 1일 최대 12mg의 용량으로 캡슐형으로 투여한 후 니코틴 투여로 인해 리바스티그민의 경구 청소율이 23% 증가한 것으로 나타났습니다.

노년층 - 노년층에서 리바스티그민의 생체 이용률은 젊고 건강한 지원자보다 높은 반면, 50~92세의 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 연구에서는 연령에 따른 생체 이용률의 변화가 나타나지 않았습니다.

간 기능 장애 환자. 경증에서 중등도의 간 기능 장애가 있는 환자의 경우 리바스티그민의 Cmax 는 약 60% 더 높았고 AUC는 건강한 피험자에 비해 2배 이상 높았습니다.

신기능 장애 환자: 중등도 신장애 환자에서 리바스티그민의 Cmax 및 AUC는 건강한 피험자에 비해 2배 이상 높았습니다. 그러나 중증 신장애 환자에서는 리바스티그민의 Cmax 와 AUC에 변화가 나타나지 않았다.

투약 및 투여

치료는 알츠하이머성 치매 또는 파킨슨병으로 인한 치매의 진단 및 치료 경험이 있는 의사에 의해 시작되고 감독되어야 합니다. 진단은 현행 지침에 따라 이루어져야 합니다. 리바스티그민 치료는 간병인이 환자의 섭취량을 정기적으로 모니터링할 수 있는 경우에만 시작되어야 합니다.

리바스티그민은 하루 2회, 아침, 저녁 식사와 함께 복용됩니다. 캡슐은 통째로 삼켜야 합니다.

초기 용량은 1.5mg을 1일 2회입니다.

용량 적정: 초기 용량은 1.5mg을 1일 2회입니다. 이 용량의 내약성이 좋으면 최소 2주 치료 후 1일 2회 3mg까지 증량할 수 있습니다. 이후 4.5mg으로 증량한 다음 1일 2회 6mg까지 증량하는 것은 현재 용량에 대한 내약성이 양호해야 하며 이 용량으로 치료한 지 2주 이후가 되어야 허용됩니다.

파킨슨병으로 인한 치매 환자에서 이상반응(예: 메스꺼움, 구토, 복통 또는 식욕부진), 체중 감소 또는 추체외로 증상 악화(예: 떨림)가 나타나는 경우, 1회 이상 투여를 건너뛰어 볼 수 있습니다. 이상반응이 사라지지 않는 경우, 1일 용량을 이전에 잘 견디던 용량으로 일시적으로 감량하거나 치료를 중단해야 합니다.

유지 용량: 유효 용량은 3-6 mg을 1일 2회입니다.

최대의 치료 효과를 얻으려면 환자는 내약성이 좋은 최고 용량을 사용해야 합니다. 권장 최대 복용량은 1일 2회 6mg입니다.

유지치료는 환자에게 이익이 되는 한 계속될 수 있습니다. 따라서 리바스티그민의 임상적 이점은 정기적으로 재평가되어야 하며, 특히 1일 2회 3mg 미만 용량을 투여받는 환자의 경우 더욱 그렇습니다. 3개월 치료 후에도 치매 증상의 중증도가 감소하지 않으면 치료를 중단해야 합니다. 또한, 치료 효과의 징후가 더 이상 관찰되지 않으면 치료 중단을 고려해야 합니다.

리바스티그민에 대한 개별 반응은 예측할 수 없습니다. 그러나 중등도 치매를 동반한 파킨슨병 환자와 시각적 환각을 동반한 파킨슨병 환자에서 가장 좋은 치료 효과가 관찰됐다.

치료 효과를 연구하기 위해 6개월 이상 지속되는 임상 시험은 실시되지 않았습니다.

치료 재개.

치료가 3일 이상 중단된 경우, 1일 2회 1.5mg부터 재개해야 합니다. 그런 다음 위에서 설명한 대로 복용량을 적정해야 합니다.

신장 및 간 기능 장애.

경증~중등도의 신부전 및 간부전에서는 약효가 증가하므로 개인의 내약성에 따라 적정하여 정확하게 용량을 조절하는 것이 좋습니다. 리바스티그민 오리온 캡슐은 주의 깊은 모니터링이 수행되는 경우 중증 간 장애 환자에게 사용할 수 있습니다.

어린이: 리바스티그민은 어린이에게 사용하도록 표시되지 않습니다.

임신 리바스티그민 중 사용

동물에서는 리바스티그민 및/또는 대사산물이 태반을 통해 침투합니다. 임신 중 리바스티그민 사용에 관한 임상 데이터는 없습니다. 동물을 대상으로 한 출산 전후 연구에서 임신 기간이 연장되는 것으로 나타났습니다. 리바스티그민은 꼭 필요한 경우가 아니면 임산부에게 사용해서는 안 됩니다.

수유기: 리바스티그민은 동물에서 우유로 분비되는 것으로 밝혀졌습니다. 리바스티그민이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 따라서 리바스티그민을 투여받는 여성은 모유수유를 해서는 안 됩니다.

수태능: 동물 연구에서는 수태능과 배아 및 태아의 발달에 부정적인 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 리바스티그민이 인간의 생식 능력에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

금기 사항

이 약은 리바스티그민, 기타 카바메이트 유도체 또는 제형에 포함된 부형제에 대해 과민증이 있는 것으로 알려진 환자에게 금기입니다.

리바스티그민을 함유한 약물을 패치 형태로 적용한 배경에서 발생한 기억상실의 접촉성 알레르기성 피부염.

부작용 리바스티그민

가장 흔한 이상반응으로는 특히 용량 적정 중 메스꺼움(38%) 및 구토(23%)를 포함한 위장 장애가 포함됩니다. 임상 연구에 따르면 여성은 남성보다 위장관 부작용과 체중 감소에 더 취약한 것으로 나타났습니다.

이상반응의 발생률은 다음과 같이 분류됩니다: 매우 빈번함(≥1/10); 자주(≥1/100, <1/10); 드물게(≥1/1000, <1/100); 드물게(≥1/10000 ~ <1/1000); 매우 드물다(1/10000 미만). 주파수를 알 수 없음(사용 가능한 데이터로 결정할 수 없음).

알츠하이머병으로 인한 치매 환자에서 리바스티그민 치료 중 이상반응이 관찰되었습니다.

감염 및 감염.

매우 드물게: 요로 감염.

정신 질환.

자주: 동요, 혼란, 악몽, 불안.

드물게: 불면증, 우울증.

매우 드물게: 환각.

빈도 불명: 공격성, 불안.

신경계 쪽.

매우 자주: 현기증.

자주: 두통, 졸음, 떨림.

드물게 : 실신.

드물게: 발작.

매우 드물게 추체외로 증상(파킨슨병 악화 포함)

심혈관 시스템.

드물게: 협심증

매우 드물게: 부정맥(서맥, 심실 결절 차단, 심방 세동 및 빈맥 포함), 동맥 고혈압.

빈도 불명: 동방결절 약화 증후군.

위장관.

매우 자주: 메스꺼움, 구토, 설사.

자주: 복통과 소화불량.

드물게: 위궤양 및 십이지장궤양.

극히 드물게 위장관 출혈, 췌장염.

빈도 불명: 심각한 구토 사례 중 일부는 식도 파열과 관련이 있었습니다.

대사 및 영양 장애.

매우 흔한: 거식증.

자주: 식욕이 감소합니다.

빈도 불명: 탈수.

간담도 시스템.

드물게: 간 매개변수의 상승.

빈도 불명: 간염.

피부와 피하 조직.

자주: 땀이 많이 납니다.

드물게 발진.

빈도 불명: 가려움증, 알레르기성 피부염(파종성).

일반적인 방해.

자주: 피로감 증가, 무력증, 불쾌감.

드물게 : 우발적인 추락.

연구 결과.

자주: 체중 감소.

파킨슨병으로 인한 치매 환자에서 리바스티그민 치료 중 이상반응이 관찰되었습니다.

정신 질환.

자주: 불면증, 불안, 불안, 환각, 우울증.

빈도 불명: 공격성.

신경계 쪽.

매우 흔함: 떨림.

빈번하게: 현기증, 졸음, 두통, 파킨슨병의 악화, 운동완서, 운동이상증, 운동저하증, 톱니바퀴 현상.

드물게: 근긴장이상

심혈관 시스템.

자주: 서맥, 동맥성 고혈압.

드물게: 심방세동, 심실결절 차단, 동맥저혈압.

빈도 불명: 동방결절 약화 증후군.

위장관.

매우 자주: 메스꺼움, 구토.

빈번하게: 설사, 식욕부진, 복통 및 소화불량, 타액분비 증가.

간담도 시스템.

빈도 불명: 간염.

피부와 피하 조직.

자주: 땀이 많이 납니다.

빈도 불명: 알레르기성 피부염(파종성).

근골격계 및 결합 조직:

자주: 근육 경직.

대사 및 영양 장애.

자주: 거식증, 탈수증.

일반적인 방해.

매우 자주: 우발적인 추락.

빈번하게: 피로 증가, 무력증, 보행 장애, 파킨슨병 보행.

과다 복용

증상: 대부분의 과다복용 사례에서는 임상 징후나 증상이 나타나지 않았으며 거의 ​​모든 환자가 24시간 이내에 리바스티그민 치료를 계속했습니다.

중등도 중독에서는 동공축소, 홍조, 복통을 포함한 소화 장애, 메스꺼움, 구토 및 설사, 서맥, 기관지 경련 및 기관지 분비 증가, 다한증, 비자발적 배뇨 및/또는 배변, 눈물, 저혈압 및 타액 과다분비와 같은 무스카린성 증상을 동반하는 콜린성 독성 보고되었습니다.

더 심한 경우에는 근육 약화, 연축, 발작, 사망에 이를 수 있는 호흡 정지와 같은 니코틴 효과가 나타날 수 있습니다.

또한 시판 후 기간 동안 현기증, 떨림, 두통, 졸음, 혼돈, 동맥고혈압, 환각, 권태감 등의 발현이 관찰되었습니다.

치료: 리바스티그민의 혈장 반감기는 약 1시간이고, 아세틸콜린에스테라제 억제 지속시간은 약 9시간이므로, 증상이 없는 과다복용의 경우 24시간 이내에 다음 용량의 리바스티그민을 투여하는 것은 권장되지 않습니다. 심한 오심, 구토를 동반한 과량투여의 경우에는 항구토제를 고려해야 한다. 기타 이상반응이 나타나면 대증요법을 사용해야 한다.

심각한 과다복용의 경우 아트로핀을 투여할 수 있습니다. 황산아트로핀의 권장 시작 용량은 0.03mg/kg이며 이후 임상 징후에 따라 증량됩니다. 해독제로 스코폴라민을 사용하는 것은 권장되지 않습니다.

다른 약과의 상호 작용

콜린에스테라제 억제제인 ​​리바스티그민은 마취 중 숙시닐콜린과 같은 근육 이완제의 효과를 증가시킬 수 있습니다. 마취제 선택 시 주의가 필요합니다. 필요한 경우 용량 조절이나 일시적인 치료 중단을 고려할 수 있다.

약력학적 효과로 인해 리바스티그민은 다른 콜린유사제와 함께 사용해서는 안 됩니다. 또한 옥시부티닌, 톨테로딘과 같은 항콜린제와 상호작용할 수도 있습니다.

다양한 베타 차단제(아테놀롤 포함)와 리바스티그민을 병용하면 서맥(실신을 유발할 수 있음)을 유발하는 추가 효과가 보고되었습니다. 가장 큰 위험은 심혈관 베타 차단제와 관련이 있지만 다른 베타 차단제를 사용한 환자에 대한 보고도 있었습니다. 따라서 리바스티그민을 베타차단제 및 서맥을 유발하는 다른 약물(예: 3종 항부정맥제, 칼슘 채널 길항제, 디기탈리스 배당체, 필로카르핀)과 병용할 때는 주의해야 합니다.

서맥은 발작성 심실성 빈맥(torsades de pointes) 발생의 위험 요소이므로 리바스티그민을 항정신병 약물, 즉 일부 페노티아진(클로르프로마진, 레보메프로마진)과 같은 발작성 심실 빈맥(torsades de pointes)을 유발할 수 있는 약물과 병용하십시오. 벤자미드(설피리드, 설토프라이드, 아미설프라이드, 티아프리드, 베라리프라이드), 피모자이드, 할로페리돌, 드로페리돌, 시사프라이드, 시탈로프람, 디페나밀, 에리스로마이신 IV, 할로판트린, 미소라스틴, 메타돈, 펜타미딘, 목시플록사신은 주의해서 사용해야 하며 임상 모니터링(ECG)을 수행해야 합니다. 필요한 경우 수행됩니다.

건강한 자원자를 대상으로 한 연구에서 리바스티그민과 디곡신, 와파린, 디아제팜 또는 플럭세틴 사이의 약동학적 상호작용은 발견되지 않았습니다. 리바스티그민은 와파린의 효과로 프로트롬빈 시간의 증가에 영향을 미치지 않습니다. 디곡신과 리바스티그민을 병용투여했을 때 심장 전도에 대한 바람직하지 않은 영향은 발견되지 않았습니다.

리바스티그민은 다른 약물의 부티릴콜린에스테라제 매개 대사를 억제할 수 있지만 대사 상호작용은 거의 발생하지 않는 것으로 보입니다.

저장 조건

어린이의 손이 닿지 않는 25°C 이하의 온도에 보관하십시오.

특별 지시

이상반응의 빈도와 중증도는 일반적으로 용량이 증가함에 따라 증가합니다. 치료가 며칠 이상 중단된 경우, 부작용(예: 구토) 가능성을 줄이기 위해 1일 2회 1.5mg의 용량으로 재개해야 합니다.

이 약의 등록 후 사용 과정에서 투여경로(경구, 경피)에 관계없이 리바스티그민을 투여한 일부 환자에서 알레르기성 피부염(파종성)이 발생했다는 자료가 확보됐다. 이러한 경우에는 약물 사용을 중단해야 합니다.

환자와 보호자에게 적절한 방식으로 관련 반응이 나타날 가능성에 대해 알려야 합니다.

용량 적정: 용량 증가 직후 이상반응(예: 알츠하이머병으로 인한 치매 환자의 동맥 고혈압 및 환각, 추체외로 증상의 악화, 특히 파킨슨병으로 인한 치매 환자의 떨림)이 관찰되었습니다. 용량 감량 후에는 감소할 수 있습니다. 다른 경우에는 약물이 중단되었습니다.

메스꺼움, 구토 등의 위장 장애가 특히 치료 시작 시 및 용량 증량 시 관찰되었습니다. 이상반응은 여성에게서 더 자주 발생합니다.

장기간 설사 또는 구토로 인해 탈수 증상이 나타나는 환자의 경우 심각한 합병증의 위험이 있으므로 정맥 수액 투여와 리바스티그민 치료의 용량 감소 또는 중단이 권장됩니다.

알츠하이머병에서는 리바스티그민을 포함한 콜린에스테라제 억제제 사용과 관련하여 체중 감소가 있을 수 있습니다. 치료 중에 환자의 체중을 모니터링해야 합니다.

리바스티그민 치료와 관련된 심한 구토의 경우 적절한 용량 조절이 권장됩니다. 심한 구토의 일부 사례는 식도 파열과 관련이 있습니다. 특히, 이러한 현상은 리바스티그민의 용량 증량 또는 고용량 사용 후에 관찰되었습니다.

리바스티그민은 주로 위험 요인이 있는 환자에서 발작성 심실 염전의 발생에 대한 위험 요인인 서맥을 유발할 수 있습니다. 이 약은 발작성 심실 염전(torsades de pointes) 발생 위험이 높은 환자, 예를 들어 보상되지 않은 심부전 환자, 최근 심근경색을 앓은 환자, 서맥부정맥 환자, 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증 경향이 있거나 QT 간격을 유도하는 약물 및/또는 발작성 심실성 빈맥(torsades de pointes)과 병용 투여.

다른 콜린유사제와 마찬가지로 동방결절 약화 증후군 또는 전도 장애(동결절 차단, 심실-심실 결절 차단) 환자에게 리바스티그민을 처방할 때는 주의해야 합니다.

다른 콜린성 물질과 마찬가지로 리바스티그민도 위액 분비를 증가시킬 수 있습니다. 활동성 위궤양이나 십이지장궤양이 있거나 이러한 상태에 걸리기 쉬운 환자에게 이 약을 처방할 때는 주의해야 합니다.

천식이나 폐쇄성 폐질환의 병력이 있는 환자에게는 콜린에스테라제 억제제를 주의해서 투여해야 합니다.

콜린유사제는 요로 폐쇄 및 발작을 유발하거나 악화시킬 수 있습니다. 이러한 병리에 걸리기 쉬운 환자를 치료할 때는 주의를 기울여야 합니다.

알츠하이머병이나 파킨슨병, 기타 유형의 치매 또는 기타 유형의 기억 장애(예: 연령 관련 인지 기능 저하)로 인한 중증 치매 환자에게 리바스티그민을 사용할 가능성은 조사되지 않았습니다.

다른 콜린유사제와 마찬가지로 리바스티그민도 추체외로 증상을 악화시키거나 유발할 수 있습니다. 파킨슨병으로 인한 치매 환자의 경우 악화(운동완서, 운동이상증, 보행 장애 포함)되고 떨림 빈도가 증가한 사례가 있었습니다. 이러한 현상으로 인해 리바스티그민 치료를 중단해야 했던 경우도 있었다(즉, 떨림으로 인한 약물 금단율은 리바스티그민군에서 1.7%, 위약군에서는 0%였다). 이러한 사건에 대한 임상 모니터링이 권장됩니다.

간 및 신장 기능이 손상된 환자

임상적으로 유의한 간 및 신장 기능 장애가 있는 환자의 경우 이상반응이 더 빈번하게 발생하는 것이 관찰될 수 있습니다. 이 범주의 환자에서는 개인의 내약성에 따라 리바스티그민의 용량을 주의 깊게 적정하는 것이 권장됩니다. 중증의 간기능 장애 환자에 대한 리바스티그민의 사용은 연구된 바 없습니다.

체중이 50kg 미만인 환자

체중이 50kg 미만인 환자는 이상반응이 발현되기 쉽기 때문에 이러한 환자에서는 약물 치료를 중단할 가능성이 높습니다.

모터 운송 또는 기타 메커니즘을 운전할 때 반응 속도에 영향을 미치는 능력.

알츠하이머병은 운전 및 기계 조작 능력의 점진적인 저하를 초래할 수 있습니다. 또한 리바스티그민은 특히 치료 초기와 용량 증가 시 현기증과 졸음을 유발할 수 있습니다. 결과적으로 리바스티그민은 차량 운전 및 메커니즘 작동 능력에 미미하거나 중간 정도의 영향을 미칩니다. 따라서 리바스티그민을 투여받는 치매환자의 자동차 운전이나 복잡한 메커니즘의 작동 능력을 주치의가 주기적으로 평가해야 한다.

유통 기한

5 년.