자가 면역 림프 증식 증후군

자가 면역 림프 증식 증후군 (ALPS)은 Fas 매개 세포 사멸의 선천적 결함에 근거한 질병입니다. 그것은 1995 년에 기술되었지만, 1960 년대 이래로 유사한 표현형을 가진 질병이 CanaLe-Smith 증후군으로 알려졌습니다.

이 질환은 만성 비 악성 림프 증식과 고 감마 글로불린 혈증을 특징으로하며, 이는 다양한자가 면역 질환과 병용 될 수 있습니다.

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병인

아폽토시스 또는 세포의 생리 학적 사망은 신체의 항상성 유지에 필수적인 메커니즘 중 하나입니다. Apoptosis는 다양한 신호 메커니즘의 활성화로 인해 발생합니다. Fas 수용체 (CD95)가 상응하는 리간드 (Fas-ligand, FasL)와 상호 작용할 때 활성화되는 세포 사멸 (apoptosis)에 의해 조혈계 및 면역계의 조절에 특별한 역할이 수행됩니다. Fas는 다양한 조혈 세포에 존재하며, Fas 수용체의 높은 발현은 활성화 된 림프구에 특징적입니다. Fas1- 주로 CD8 + T- 림프구에 의해 발현된다.

는 Fas 수용체의 활성화 순차 세포 일련의 처리를 수반 결과있는 세포 핵 DNA 변성의 붕괴이며, 리소좀 효소의 세포 외 매질 내로 염증의 유도없이 방출없이 단편들로의 분열 선도 세포막의 변화. 세포 사멸 신호의 전달에는 caspase 8과 caspase 10을 포함한 많은 효소가 핵에 참여합니다.

FAS 매개 세포 사멸은 정상적인 면역 반응에서의 역할을 수행하기 위해, 체세포 돌연변이 autoreamtivnyh 림프구와 세포 및 림프구의 제거에 중요한 역할을한다. 아폽토시스 T 림프구의 위반은 T 세포 수용체 A / B 접속 (TCRa / B)를 표현할 수 있지만 CD4가없는, 또는 CD8 분자 활성화 된 T 세포의 팽창뿐만 아니라, 소위 더블 네거티브 T 림프구로 이끈다. 결함은 감마 글로불린 혈증 10 (IL-10)의 결과 인터루킨 수준 증가와 자기 반응성 B 림프구의 생존의 증가와 관련하여 B 세포의 사멸을 프로그램. 임상 결과로는 혈액 및 림프관에 과도한 림프구 축적,자가 면역 반응 및 종양 성장 위험이 증가합니다.

지금까지 여러 분자 결함이 확인되어 세포 사멸 장애와 ALLS 발달을 유도했다. 이들은 유전자 Fas, FasL, Caspase 8 및 Caspaea 10의 돌연변이입니다.

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조짐 자가 면역 림프 증식 증후군

ALPS 임상 양상과 정도의 큰 변동 범위를 다른 및 임상 양상의 나이는 증상의 정도에 따라 달라질 수 있습니다. ALPS 진단을받은 성인기에자가 면역 증상이 나타났습니다. 양상은 모든 그룹 (원주, 흉부, 인트라)의 증가 림프절 형태 출생시 증후군, 비장 확대 크기, 그리고 종종 간 림프구. 림프관 기관의 크기는 평생 동안 다양 할 수 있으며 때로는 성장이 간 감염에 나타납니다. 림프절은 보통 일관성을 지니 며 때때로 밀도가 높습니다. 통증이 없다. 급격히 림프종을 흉내 낸 표현 증식 증후군 발음의 경우는 압축 증후군의 개발, 호흡 부전까지 목, 림프절 증식 흉부의 변형으로 이어지는, 주변 림프절의 증가에있다. 폐의 림프계 침윤이 설명됩니다. 그러나 많은 경우에 증식 증후군의 증상은 그리 극적이지 못하며 의사와 부모가 알지 못합니다. 비장 비대증의 정도는 매우 다양합니다.

질병의 진행 정도는 주로 나이에 관계없이 발생할 수있는자가 면역 발현에 의해 결정됩니다. 가장 흔하게는 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 용혈성 빈혈 등 다양한 면역 장애가 있으며, 2 단계 및 3 단계의 세포 폐색의 형태로 결합 될 수 있습니다. 면역 세포 사멸의 단일 증상이있을 수 있지만 종종 만성적이거나 재발합니다.

다른 더 많은 희귀 한자가 면역 증상은자가 면역 간염, 관절염, 타액 선염, 염증성 장 질환, 결절 홍반, 지방층 염, 포도막염, Guiltain - 바레 증후군을 볼 수 있습니다. 또한 여러 가지 피부  발진, 주로 두드러기, 아열 또는 발열이 전염성 과정과 관련되지 않을 수 있습니다  .

자가 면역 림프 증식 증후군 환자에서 악성 종양의 발생률은 인구와 비교하여 증가했다. Hemoblastosis, 림프종 및 고형 종양 (간, 위암)의 사례가 설명됩니다.

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양식

1999 년에 apoptosis 결손의 유형에 근거한자가 면역 림프 증식 증후군의 분류가 제안되었다 :

• ALP5 0은 Fas / CD95 유전자의 동형 접합체 돌연변이 (homozygous nuL1 mutation)로 인한 완전한 CD95 결핍이다.
• ALPS I - Fas 수용체를 통한 신호 전달의 결함.
  • ALPS 1a는 Fas 수용체 결함 (Fas 유전자의 이형 접합 돌연변이)의 결과이다.
  • ALPS lb는 Fas 리간드 (FasL)의 결함의 결과이며, 해당 유전자 (FASLG / CD178)의 돌연변이와 관련된다.
  • ALPS Ic는 FA5LG / CD178 유전자에서 새로 확인 된 동형 접합 변이 (homozygous mutation)의 결과이다.
• ALPS II - 세포 내 신호 전달의 결함 (카스파 제 유전자 8 - ALPS IIb에서 유전자 카스파 제 10 - ALPS IIa의 돌연변이);
• ALPS III - 분자 결함이 입증되지 않았습니다.

상속 유형

ALPS 0 형  - CD95의 완전한 결핍 - 소수의 환자에서만 나타남. 이형 접합체의 구성원은 ALPS 표현형이 없으므로 상 염색체 열성 유전 형에 대한 가설이 제시되었다. 그러나 ALPS 0 환자가 확인 된 가족 모니터링에 대한 미공개 자료는이 진술과 완전히 일치하지 않습니다. 과학자들은 많은 것은 아니지만 모든 돌연변이가 지배적이며, 동형 접합 인 경우이 질병의 더 현저한 표현형을 유도한다는 것을 발견했다.

때  ALPS 내가 입력  불완전 침투와 변수 표현력을 가진 염색체 우성 - 상속. 특히, ALPS1a의 경우, Fas 유전자의 다양한 돌연변이가 두 대립 형질에서 결정되는 동형 접합성 또는 결합 된 이형성 접합체의 경우가 기재되어있다. 이 증례는 출생 전 또는 신생아 증상 (태아 부종, 간 비대 배란, 빈혈, 혈소판 감소증)이있는 심각한 증상이 특징이었다. 또한 임상 증상의 중증도와 Fas 유전자의 돌연변이 유형간에 상관 관계가 발견되었다. 세포 내 도메인의 돌연변이에 대해 더 심각한 과정이 특징적이다. 총 70 명의 ALPS 환자가 세계에 설명되어 있습니다. FasL 돌연변이는 전신성 홍 반성 루푸스와 만성 림프 증식증의 임상 양상을 보이는 환자에서 처음 설명되었다. 비록 표현형이 고전적인자가 면역 림프 증식 증후군의 기준을 완전히 만족시키지 못했지만 (이중 음성 T 세포 및 비장 결석은 없었음에도) ALPS lb로 분류되었습니다. FasL 유전자 (세포 외 도메인)의 첫 번째 동형 접합체 인 A247E 돌연변이는 2006 년 Del-Rey M et al. 비 치사 ALPS 환자에서 Fas / FasL의 상호 작용에서 FasL C0OH의 말초 도메인의 중요한 역할을 나타냅니다. 저자들은 ALPS 1c를자가 면역 림프 증식 성 증후군의 현재 분류로 분류 할 것을 제안한다.

ALPS II 형은  상 염색체 열성 방법으로 상속하고, 질병의 유형과 많은 환자는 상호 작용의 레벨 간 신호 전달의 초기 단계에 관여 카스파 8 (포함하는 구현에서 비정상의 Fas 매개 세포 사멸을 포함한 전형적인 임상 면역 알프스 관찰 TCR 및 BCR), 및 림프구 세포 자멸사를 유도하는 모든 공지 된 수용체의 세포 사멸 캐스케이드에 관여하는 카스파 제 (10) ().

30 명 이상의 환자가 임상 ALPS 감마 글로불린 혈증과 혈액에있는 더블 네거티브 (Double Negative) T 세포의 증가 수준을 포함 중간 정도를 확인되었다 (그래서이 증후군의 이름) 유형 III ALPS 환자의 활성화 림프구는 정상 작동을 보였다 Fas- 시험관 내에서 시험 관내 경로가 확인되었고, 분자 결함은 발견되지 않았다. 아마, 질병의 원인은 예를 들어, 트레일-R, DR3, 또는 DR6에 의해 매개되는 다른 질환 세포 사멸 경로가 있습니다. 흥미로운 관찰 NK 활동에 상당한 감소를 본 ALPS 유형 III, 환자의 퍼포의 검출 (PRF1) 유전자의 N252S 돌연변이의 R. Qementi을 보인다. 저자는 ALPS 환자 N252S 검출의 빈도 사이에는 유의 차 (25, 2)과 대조군 (330 1)에서의 검출 빈도가 이탈리아 인구 알프스의 발달과의 연관을 시사 지적. 반면에, F. RIEUX-Laucat이 옵션 PRF1 돌연변이 그들 건강한의 18 %와 ALPS (게시되지 않은 데이터) 환자의 10 %에서 검출 있다고 지적. 그리고, 이외에, N252S 다형성과 함께, 그들은 F.Rieux-Laucat에 따라 설명 퍼포 유전자에 비 병원성 이형 N252S 돌연변이의 여러 이전 R. Qementi을 말한다는 Fas 유전자 ALPS 환자에서 돌연변이와 그의 아버지의 건강을, 발견 ALPS (Fas 돌연변이) 및 대 세포 B- 림프종 환자에서 관찰되었다. 따라서, ALPS III 유형의 출현 원인에 대한 질문은 오늘날에도 여전히 열려 있습니다.

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진단 자가 면역 림프 증식 증후군

림프 증식 증후군의 징후 중 하나는 말초 혈액 및 골수에서 절대 림프구 증가증 일 수 있습니다. 일부 경우에는 B 및 T 림프구로 인해 림프구의 함량이 증가합니다 (단, 하위 집단 중 한 명만 희생 함)

특징은 표현형 CD3 + CD4-CD8-TCRa / b를 가진 이중 음성 림프구의 말초 혈액 함량 증가이다. 동일한 세포가 골수, 림프절, 기관의 림프구 침윤에서 발견됩니다.

그 레벨 ALPS II 및 타입 III에서도 세포 내 도메인의 어떤 결함의 Fas 돌연변이의 정상 범위로 유지하고 있으므로 림프구상의 CD95 FAS (수용체)의 발현 감소는자가 면역 림프구 증후군의 진단 아니다.

자가 면역 림프 증식 증후군의 전형적인 징후는 면역 글로불린의 전체 및 개별 부류 모두의 수준의 증가로과 면역 글로블린 혈증이다. 증가의 정도는 다를 수 있습니다.

저 면역 글로블린 혈증을 동반 한자가 면역 림프 증식 증후군의 경우가 명확히 밝혀지지 않았습니다. 면역 결핍은 ALPS IIb 환자에게 더 전형적이지만 ALPS 1a 유형으로도 설명됩니다.

환자에서는 혈액 세포에 대한 항체, ANP, 천연 DNA에 대한 항체, 항 -RNP, 항 -SM, 항 SSB, RF, 인자 VIII 응고 항체 등 다양한자가 항체가 검출 될 수 있습니다.

자가 면역 림프 증식 증후군 환자에서 증가 된 혈청 중성 지방 수치; 고 중성 지방 혈증의 2 차 특성은 지질 대사에 영향을 미치는 사이토 카인의 생성 증가, 특히 종양 괴사 인자 (TNF)로 인해 예상됩니다. 자가 면역 림프 증식 증후군을 앓고있는 대부분의 환자에서 TNF 수치가 유의하게 증가합니다. 일부 환자에서는 고 중성 지방 혈증의 정도가 병의 진행 과정과 관련이 있으며 악화와 함께 증가합니다.

악성 림프종으로 감별 진단을해야하는 이유는 림프절의 생검이 열려 있다는 징후입니다. 림프절의 형태 학적 및 면역 조직 화학적 검사 증식 paracortical 영역을 나타내고, 어떤 경우에는 모낭, T 및 B 림프구, immunoblast, 형질 세포의 침윤. 어떤 경우에는 조직 구가 발견됩니다. 원칙적으로 림프절의 구조는 보존되며 일부 경우 혼합 된 세포 침투로 인해 다소 지워질 수 있습니다.

만성 면역 질환으로 비장 절제술을 시행 한 환자에서 이중 음성균을 포함한 혼합 림프 침윤이 나타났습니다.

자가 면역 림프 증식 증후군을 진단하는 구체적인 방법은 Fas 수용체에 대한 단일 클론 항체로 유도 할 때 시험 관내에서 말초 단핵 세포 (PMN)의 세포 사멸을 연구하는 것입니다. ALPS의 경우, PMN이 항 FasR 항체와 함께 배양 될 때 세포사 세포의 수가 증가하지 않습니다.

분자 진단 방법은 Fas, 카스파 제 8 및 카스파 제 10의 돌연변이를 규명하기위한 것이다. 정상적인 PMN 세포 사멸 및 ALPS의 표현형 패턴의 존재에서, FasL 유전자의 연구

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감별 진단

자가 면역 lymphoproliferative 증후군의 차별 진단은 다음과 같은 질병과 함께 수행됩니다 :

• 전염병 (바이러스 성 감염, 결핵, 리슈 마니아 증 등)
• 악성 림프종.
• 혈구 세포 림프 성 구연혈증.
• 축적 질병 (고셔병).
• 사 코이도시 증.
• 결합 조직의 전립선 정복을 동반 한 림프절 병증
• 다른 면역 결핍 상태 (일반적인 변하기 쉬운 면역 결핍증, Wiskott-Aldrich 증후군).

치료 자가 면역 림프 증식 증후군

분리 된 림프 증식 증후군의 경우, 종격동 압 축 증후군이있는 심각한 증식 증례, 기관의 림프 성 침윤이 발생하는 경우를 제외하고는 일반적으로 치료가 필요하지 않습니다. 동시에, 면역 억제 치료 (글루코 코르티코이드, 사이클로스포린 A, 사이클로 포스 파 미드),

, 유지 용량에 후속 전이에 펄스 요법 모드 1-2 ㎎ / ㎏의 용량으로 할 때 투여 혈액 장애 (메틸) 프레드니솔론 또는 - 면역 합병증의 치료는 일반적 원칙에 관련된 질환의 치료를 보내고 예컨대 미코 페놀 레이트 모 페틸, 시클로 스포린 A, 아자 티오 프린, 모노클로 날 항체 항 -CD20 (리툭시 맵)와 같은 다른 면역 억제제와 불충분하거나 불안정한 효과인가 스테로이드 조합이 존재하는 경우. 대용량 정맥 내 면역 글로불린 (IVIG) 치료는 일반적으로 불만족 스럽거나 불안정한 효과를 나타냅니다. 만성 또는 재발 성향과 관련하여, 개별적으로 선택되는 유지 용량의 장기 치료가 필요합니다. 약물 요법의 효과가 불충분하기 때문에 다량의 약물 필요성, 췌장 절제술이 효과적 일 수 있습니다.

심한 경우, 또는 조혈 줄기 세포의 예상 진행 표시 이식,하지만자가 면역 림프 증식 성 증후군 환자에서 이식의 경험에 의하면 전 세계적으로 제한됩니다.

예보

예후는 질병의 진행 정도에 따라 결정되며,자가 면역 증상의 중증도에 따라 결정됩니다. 심한 경우 치료에 저항력이 있고, hemopathies, 바람직하지 않은 결과 가능성이 높습니다.

나이가 들면 림프 증식 증후군은 감소 할 수 있지만 심각한자가 면역 합병증의 위험을 배제하지는 않습니다. 어쨌든 적절한 예후는 각 환자에게 최적의 치료 방법을 개발하는 데 도움이됩니다.

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