부신 자극제 및 부신 모방제

모든 아드레날린 자극제는 천연 아드레날린과 구조적으로 유사합니다. 일부 아드레날린 자극제는 뚜렷한 양성 수축 작용(강심제)을 나타내는 반면, 다른 아드레날린 자극제는 혈관 수축제 또는 혈관 수축제(페닐에프린, 노르에피네프린, 메톡사민, 에페드린)를 나타내며, 이들은 모두 혈관수축제라는 이름으로 통칭됩니다.

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아드레날린 자극제 및 아드레날린 유사제: 치료에서의 위치

마취과 및 중환자실에서 강심제와 승압제를 투여하는 주된 방법은 정맥 주사입니다. 또한, 아드레날린 유사제는 볼루스(bolus)로 투여하거나 주입(infusion)으로 사용할 수 있습니다. 임상 마취과에서 주로 양성 강심작용과 심박수 증가 작용을 하는 아드레날린 유사제는 다음과 같은 증후군에 사용됩니다.

• 좌심실 또는 우심실(LV 또는 RV) 기능 부전(에피네프린, 도파민, 도부타민, 이소프로테레놀)으로 인한 저CO 증후군
• 저혈압 증후군(페닐에프린, 노르에피네프린, 메톡사민)
• 심박수 감소, 전도 장애(이소프로테레놀, 에피네프린, 도부타민)
• 기관지경련증후군(에피네프린, 에페드린, 이소프로테레놀)
• 혈역학적 장애(에피네프린)를 동반한 아나필락토이드 반응
• 이뇨 감소를 동반한 질환(도파민, 도펙사민, 페놀도팜).

혈관수축제를 사용해야 하는 임상 상황은 다음과 같습니다.

• 과다한 혈관확장제 복용이나 내독소혈증(내독소 쇼크)으로 인한 TPS 감소
• 필요한 관류압을 유지하기 위해 인산이에스테라제 억제제를 사용합니다.
• 동맥 저혈압과 관련된 우심실 기능 부전의 치료
• 아나필락시 쇼크
• 심장내 우좌 단락술
• 저혈량증의 배경에 대한 혈역학의 응급 교정
• 강심제와 체적 요법에 반응하지 않는 심근 기능 장애 환자를 치료할 때 필요한 관류 압력을 유지합니다.

특정 임상 상황에서 강심제나 혈관수축제의 사용을 규제하는 프로토콜이 많이 있습니다.

이 계열 약물의 가장 일반적인 사용 적응증은 위에 나열되어 있지만, 각 약물마다 고유한 적응증이 있다는 점을 강조해야 합니다. 따라서 급성 심정지 시 에피네프린이 최선의 선택입니다. 이 경우 정맥 주입과 함께 심장 내로 약물을 투여합니다. 에피네프린은 아나필락시스 쇼크, 알레르기성 후두 부종, 기관지 천식의 급성 발작 완화, 약물 복용 시 발생하는 알레르기 반응에 대체할 수 없습니다. 하지만 여전히 에피네프린의 주요 사용 적응증은 급성 심부전입니다. 아드레날린 작용제는 모든 아드레날린 수용체에 다양한 정도로 작용합니다. 에피네프린은 심폐소생술(CPB)을 동반한 심장 수술 후 재관류 및 허혈 후 증후군으로 인한 심근 기능 장애를 교정하는 데 자주 사용됩니다. 아드레날린 작용제는 폐 저항이 낮은 저심박출량 증후군의 경우에도 사용하는 것이 좋습니다. 에피네프린은 중증 좌심실 부전 치료에 최선의 선택입니다. 이러한 경우에는 100ng/kg/분을 초과하는 용량을 사용해야 할 수 있다는 점을 강조해야 합니다. 이러한 임상 상황에서는 에피네프린의 과도한 혈관수축제 효과를 줄이기 위해 혈관확장제(예: 니트로글리세린 25-100ng/kg/분)와 병용해야 합니다. 에피네프린은 10-40ng/kg/분의 용량으로 2.5-5mcg/kg/분의 도파민과 동일한 혈류역학적 효과를 나타내지만 빈맥 발생률은 낮습니다. 고용량 사용 시 발생하는 부정맥, 빈맥, 심근 허혈을 예방하기 위해 에피네프린을 베타 차단제(예: 에스몰롤 20-50mg)와 병용할 수 있습니다.

도파민은 수축촉진제와 혈관수축제의 병용이 필요할 때 선택되는 약물입니다. 도파민을 고용량으로 사용할 때 나타나는 주요 부작용 중 하나는 빈맥, 빈맥성 부정맥, 그리고 심근의 산소 요구량 증가입니다. 도파민은 혈관확장제(니트로프루시드나트륨 또는 니트로글리세린)와 병용하여 사용되는 경우가 많으며, 특히 고용량으로 사용할 경우 더욱 그렇습니다. 도파민은 좌심실 기능 부전과 이뇨 감소가 동반될 때 선택되는 약물입니다.

도부타민은 폐동맥 고혈압에서 단독 요법으로 또는 니트로글리세린과 병용하여 사용됩니다. 도부타민은 최대 5mcg/kg/min의 용량으로 폐혈관 저항을 감소시키기 때문입니다. 도부타민의 이러한 특성은 우심실 부전 치료 시 우심실 후부하를 감소시키는 데 사용됩니다.

이소프로테레놀은 서맥 및 높은 혈관 저항과 관련된 심근 기능 장애 치료에 선택되는 약물입니다. 또한, 이 약물은 폐쇄성 폐 질환 환자, 특히 기관지 천식 환자의 저일산화탄소 증후군 치료에 사용되어야 합니다. 이소프로테레놀의 단점은 관상동맥 혈류를 감소시키는 능력이므로 관상동맥 질환 환자에게는 이 약물의 사용을 제한해야 합니다. 이소프로테레놀은 폐동맥 고혈압에 사용되는데, 이는 소혈관 순환 혈관의 혈관 확장을 유발하는 몇 안 되는 약물 중 하나이기 때문입니다. 이와 관련하여, 폐동맥 고혈압으로 인한 우심실 부전 치료에 널리 사용됩니다. 이소프로테레놀은 심근의 자동성과 전도도를 증가시켜 서맥성 부정맥, 동결절 약화, 방실 차단에 사용됩니다. 이소프로테레놀은 긍정적인 심박수 조절 효과와 심박수 증가 효과가 있으며, 폐 순환 혈관을 확장하는 능력도 있어 심장 이식 후 리듬을 회복하고 우심실 기능에 가장 유리한 조건을 조성하는 데 가장 적합한 약물입니다.

도파민과 도부타민에 비해 도펙사민은 수축력이 약합니다. 반대로 도펙사민은 이뇨 작용이 더 강하기 때문에 패혈성 쇼크에서 이뇨를 촉진하는 데 자주 사용됩니다. 또한, 이 경우 도펙사민은 내독소혈증을 감소시키는 데에도 사용됩니다.

페닐에프린은 가장 흔히 사용되는 혈관수축제입니다. 혈관 긴장도 감소와 관련된 허탈 및 저혈압에 사용됩니다. 또한, 강심제와 병용하여 저이산화탄소 증후군 치료에 필요한 관류압을 확보하는 데 사용됩니다. 같은 목적으로, 아나필락시스 쇼크 시 에피네프린 및 용적 부하와 함께 사용됩니다. 페닐에프린은 빠른 작용 발현(1~2분)이 특징이며, 볼루스 투여 후 작용 시간은 5분입니다. 일반적으로 50~100mcg 용량으로 치료를 시작하여 0.1~0.5mcg/kg/min 용량으로 점적 주입으로 전환합니다. 아나필락시스 및 패혈성 쇼크에서 혈관 부전 교정을 위한 페닐에프린 용량은 1.5~3mcg/kg/min에 이를 수 있습니다.

저혈압 자체와 관련된 상황 외에도, 노르에피네프린은 강심제 및 체액량 요법에 반응하지 않는 심근 기능 장애 환자에게 필요한 관류압을 유지하기 위해 처방됩니다. 노르에피네프린은 우심실 부전으로 인한 심근 기능 장애를 교정하기 위해 포스포디에스테라아제 억제제를 사용할 때 혈압을 유지하는 데 널리 사용됩니다. 또한, 아드레날린 작용제는 전신 저항이 급격히 감소하는 아나필락시스양 반응에 사용됩니다. 모든 혈관수축제 중 노르에피네프린은 가장 빠르게 작용하기 시작합니다. 효과는 30초 후에 나타나며, 볼루스 투여 후 작용 지속 시간은 2분입니다. 치료는 일반적으로 0.05-0.15 mcg/kg/min의 용량으로 약물을 주입하는 것으로 시작합니다.

에페드린은 베타2 수용체를 자극하여 기관지 확장을 유발하기 때문에 폐쇄성 폐질환 환자의 전신 저항성이 감소하는 임상 상황에서 사용될 수 있습니다. 또한, 마취과에서는 특히 척추 마취 시 혈압을 높이는 데 에페드린을 사용합니다. 에페드린은 중증 근무력증, 기면증, 약물 및 수면제 중독 치료에 널리 사용됩니다. 에페드린의 효과는 1분 후에 나타나며, 볼루스 투여 후 5분에서 10분까지 지속됩니다. 치료는 일반적으로 2.5~5mg 용량으로 시작합니다.

메톡사민은 매우 강력한 혈관수축제이기 때문에 저혈압을 신속하게 해소해야 하는 상황에서 사용됩니다. 빠른 작용 발현(1~2분)과 볼루스 투여 후 5~8분 동안 지속되는 것이 특징이며, 일반적으로 0.2~0.5mg의 용량으로 치료를 시작합니다.

혈관 알파 수용체의 과자극은 급성 고혈압을 유발하여 출혈성 뇌졸중으로 이어질 수 있습니다. 빈맥과 고혈압이 함께 나타나는 것은 특히 위험합니다. 관상동맥 질환 환자에게는 협심증 발작을, 심근 기능 저하 환자에게는 호흡곤란과 폐부종을 유발할 수 있기 때문입니다.

아드레날린 작용제는 알파 수용체를 자극하여 안압을 높이므로 녹내장에는 사용할 수 없습니다.

말초 혈관 질환 환자에게 고용량의 알파1 자극제를 장기간 사용하거나 저용량으로 투여할 경우 혈관 수축 및 말초 순환 장애가 발생할 수 있습니다. 과도한 혈관 수축의 첫 번째 증상은 털세움("소름")입니다.

아드레날린성 약물을 사용할 때 베타2 수용체 자극은 췌장 세포에서 인슐린 분비를 억제하여 고혈당을 유발할 수 있습니다. 알파 수용체 자극은 방광 괄약근의 긴장도 증가 및 요폐를 동반할 수 있습니다.

아드레날린 작용제를 혈관 밖으로 투여하면 피부 괴사와 각질 탈락이 발생할 수 있습니다.

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작용기전 및 약리효과

이 그룹의 약물의 대부분의 약리학적 효과의 작용 기전은 이름에서 알 수 있듯이 다양한 아드레날린 수용체의 자극에 기반합니다. 이 약물의 양성 강심 효과는 심장의 베타 아드레날린 수용체에 대한 효과에 기인하고, 혈관 수축은 혈관의 알파1 아드레날린 수용체 자극의 결과이며, 혈관 확장은 알파2 및 베타2 아드레날린 수용체 모두의 활성화에 기인합니다. 이 그룹의 일부 아드레날린 자극제(도파민 및 도펙사민)는 아드레날린 수용체 외에도 도파민 수용체를 자극하여 추가적인 혈관 확장과 심장 수축력의 약간의 증가를 유발합니다. 신약인 페놀도팜은 선택적 DA1 수용체 자극제입니다. 이 약물은 신장 혈관에 강력한 선택적 효과를 나타내어 PC 수치를 증가시킵니다. 페놀도팜은 혈관 확장과 병용 시 매우 약한 양성 강심 효과를 나타냅니다.

아드레날린 유사체는 내부 장기의 평활근에 현저한 효과를 나타냅니다. 기관지의 베타2 아드레날린 수용체를 자극하여 기관지 평활근을 이완시키고 기관지 경련을 완화합니다. 아드레날린 유사체의 영향으로 알파 및 베타 아드레날린 수용체의 자극으로 위장관과 자궁의 긴장도와 운동성이 감소하고, 괄약근은 긴장됩니다(알파 아드레날린 수용체 자극). 아드레날린 유사체는 하부식도역류(LUT)에 유익한 효과를 나타내는데, 특히 근육 피로와 관련하여 시냅스전 말단에서 아세틸콜린(ACh) 분비 증가 및 아드레날린 유사체의 근육에 대한 직접적인 영향과 관련이 있습니다.

아드레노미메틱은 신진대사에 상당한 영향을 미칩니다. 아드레노미메틱은 글리코겐 분해(고혈당 발생, 혈중 젖산 및 칼륨 이온 함량 증가)와 지방 분해(혈장 내 유리 지방산 함량 증가)를 촉진합니다. 아드레노미메틱의 글리코겐 분해 효과는 근육 세포 및 간의 베타2 수용체 자극 효과, 그리고 세포막 효소인 아데닐산 고리화효소의 활성화와 관련이 있는 것으로 보입니다. 아데닐산 고리화효소는 글리코겐을 포도당-1-인산으로 전환하는 과정을 촉진하는 cAMP의 축적을 유도합니다. 아드레노미메틱, 특히 에피네프린의 이러한 특성은 저혈당성 혼수 상태 또는 인슐린 과다 복용 치료에 사용됩니다.

아드레날린 유사체가 중추신경계에 영향을 미치면 흥분 효과가 우세하게 나타나 불안, 떨림, 구토 중추 자극 등이 발생할 수 있습니다. 일반적으로 아드레날린 유사체는 신진대사를 촉진하여 산소 소비량을 증가시킵니다.

아드레날린 자극제의 효과의 심각성은 다음 요인에 따라 결정됩니다.

• 혈장 내 약물 농도
• 수용체 민감도 및 작용제 결합 능력
• 세포 내로 칼슘 이온을 운반하는 조건.

특정 약물과 특정 유형의 수용체의 친화도는 특히 중요합니다. 수용체의 친화도는 궁극적으로 약물의 작용을 결정합니다.

많은 아드레날린 자극제의 효과의 심각성과 성격은 주로 사용된 복용량에 따라 달라집니다. 왜냐하면 아드레날린 수용체의 민감도가 약물마다 다르기 때문입니다.

예를 들어, 에피네프린은 저용량(30~60ng/kg/분)에서는 베타 수용체에 주로 작용하고, 고용량(90ng/kg/분 이상)에서는 알파 수용체 자극이 우세합니다. 에피네프린은 10~40ng/kg/분 용량에서 도파민(2.5~5mcg/kg/분)과 동일한 혈류역학적 효과를 나타내면서도 빈맥 발생률은 낮습니다. 고용량(60~240ng/kg/분)에서는 부신피질호르몬(adrenomimimes)이 부정맥, 빈맥, 심근 산소 요구량 증가를 유발하여 결과적으로 심근 허혈을 유발할 수 있습니다.

도파민은 에피네프린과 마찬가지로 강심제입니다. 도파민은 알파 수용체에 대한 작용이 에피네프린보다 약 2배 약하지만, 강심 효과는 비슷합니다. 저용량(2.5μg/kg/분)에서는 도파민 수용체를 주로 자극하고, 5μg/kg/분에서는 베타1 수용체와 알파 수용체를 활성화시켜 강심 효과가 우세합니다. 7.5μg/kg/분 이상에서는 알파 수용체 자극이 우세하고 혈관 수축이 동반됩니다. 고용량(10-5μg/kg/분 이상)에서는 도파민이 상당히 심한 빈맥을 유발하여, 특히 관상동맥 심장 질환 환자의 경우 사용이 제한됩니다. 도파민은 동일한 강심 효과를 나타내는 용량에서 에피네프린보다 더 심한 빈맥을 유발하는 것으로 알려져 있습니다.

도부타민은 에피네프린이나 이도파민과 달리 심장 확장제입니다. 최대 5mcg/kg/min의 용량에서는 주로 수축력 증가 및 혈관 확장 효과를 나타내며, 베타1 및 베타2 아드레날린 수용체를 자극하고 α1 아드레날린 수용체에는 거의 영향을 미치지 않습니다. 5~7mcg/kg/min 이상의 용량에서는 α1 수용체에 작용하기 시작하여 후부하를 증가시킵니다. 수축력 증가 효과 측면에서 도부타민은 에피네프린보다 떨어지지 않으며 도파민보다 우수합니다. 도부타민이 도파민이나 에피네프린에 비해 갖는 주요 장점은 도부타민이 심근의 산소 소비량을 감소시키고 심근으로의 산소 전달을 증가시킨다는 것입니다. 이는 특히 관상동맥 심장 질환 환자에게 사용될 때 중요합니다.

이소프로테레놀은 긍정적인 수축력 효과 측면에서 가장 먼저 언급되어야 합니다. 수축력 효과만을 얻기 위해 이소프로테레놀은 25~50 ng/kg/min의 용량으로 사용됩니다. 고용량으로 투여 시, 이 약물은 강력한 긍정적인 심박수 증가 효과를 나타내며, 이 효과로 인해 심장 기능이 더욱 향상됩니다.

도펙사민은 합성 카테콜아민으로, 도파민 및 도부타민과 구조적으로 유사합니다. 앞서 언급된 약물들과 구조적으로 유사하다는 점은 약리학적 특성, 즉 도파민과 도부타민의 효과가 결합된 형태에 반영됩니다. 도펙사민은 도파민 및 도부타민에 비해 수축력이 약합니다. 임상 효과가 최대로 나타나는 도펙사민의 최적 용량은 1~4mcg/kg/분입니다.

작용 스펙트럼에서 베타 수용체를 자극하는 효과를 갖는 아드레날린 유사체는 방실 전도를 단축시켜 빈맥성 부정맥 발생에 기여할 수 있습니다. 알파 수용체에 주로 작용하는 아드레날린 유사체는 혈관 긴장도를 증가시킬 수 있으며, 혈관수축제로 사용될 수 있습니다.

약동학

아드레노미메틱의 생체이용률은 투여 경로에 따라 크게 달라집니다. 경구 투여 후 약물은 위장관 점막에서 빠르게 결합하고 산화되기 때문에 효과적이지 않습니다. 피하 및 근육 내 투여 시 약물은 더 완벽하게 흡수되지만, 흡수 속도는 혈관수축제의 존재 여부에 따라 결정되며, 혈관수축제는 이 과정을 지연시킵니다. 전신 혈류에 유입될 때, 아드레노미메틱은 혈장의 알파-1-산 당단백질에 약하게(10~25%) 결합합니다. 치료 용량에서 아드레노미메틱은 사실상 혈액뇌장벽(BBB)을 통과하지 못하며 중추신경계에 영향을 미치지 않습니다.

전신 순환계에서 대부분의 아드레날린 유사체는 MAO와 카테콜 오르토메틸트랜스퍼라제(COMT)라는 특정 효소에 의해 대사되는데, 이 효소들은 간, 신장, 폐, 혈장에 다양한 양으로 존재합니다. 예외적으로 이소프로테레놀은 MAO의 기질이 아닙니다. 일부 약물은 황산 및 글루쿠론산(도파민, 도펙사민, 도부타민)과 결합합니다. 아드레날린 유사체와 관련된 COMT와 MAO의 높은 활성은 이 약물군에서 모든 투여 경로에 걸쳐 작용 지속 시간이 짧다는 것을 결정합니다. 아드레날린 유사체의 대사체는 에피네프린 대사체를 제외하고는 약리학적 활성이 없습니다. 에피네프린 대사체는 베타 아드레날린 분해 활성을 가지고 있으며, 이는 에피네프린에 대한 빠른 내성(tachyphylaxis) 발생을 설명할 수 있습니다. 비교적 최근에 밝혀진 두 번째 내성 기전은 베타-어레스틴 단백질에 의한 약물 작용 차단입니다. 이 과정은 아드레날린 유사체가 해당 수용체에 결합함으로써 시작됩니다. 아드레날린 유사체는 소변에서 소량만 변화 없이 나타납니다.

내약성 및 부작용

아드레날린 약물의 부작용 범위는 해당 아드레날린 수용체를 과도하게 자극하기 때문에 발생합니다.

중증 동맥 고혈압(예: 갈색세포종), 중증 죽상동맥경화증, 빈맥성 부정맥, 갑상선 중독증의 경우에는 아드레날린 유사작용제를 처방해서는 안 됩니다. 주로 혈관수축제 작용을 하는 아드레날린 유사작용제는 다음과 같은 경우에는 사용해서는 안 됩니다.

• 높은 전신 혈관 저항을 배경으로 한 LV 기능 부전
• 폐 저항이 증가한 상황에서 발생하는 우심실 기능 부전
• 신장 저관류.

MAO 억제제로 치료할 경우, 아드레날린 유사 약물의 용량을 여러 배로 감량하거나 아예 사용하지 않아야 합니다. 이러한 약물을 일부 전신 마취제(할로탄, 시클로프로판)와 병용하는 것은 권장되지 않습니다. 아드레날린 유사 약물은 저혈량성 쇼크의 초기 치료제로 사용해서는 안 됩니다. 사용하는 경우, 집중적인 체액량 치료(intensive volume therapy)를 병행하여 소량만 사용해야 합니다. 심실 충만 또는 비우기에 장애가 있는 경우, 심장 눌림증, 교착성 심낭염, 비대성 폐쇄성 심근병증, 대동맥판 협착증 등의 금기 사항이 있습니다.

상호 작용

할로겐화 흡입 마취제는 카테콜아민에 대한 심근의 민감도를 높여 생명을 위협하는 심장 부정맥을 유발할 수 있습니다.

삼환계 항우울제는 도부타민, 에피네프린, 노르에피네프린의 고혈압 효과를 강화하고, 도파민과 에페드린의 고혈압 효과를 감소시킵니다. 페닐에프린의 효과는 강화되거나 약화될 수 있습니다.

MAO 억제제는 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린, 에페드린의 효과를 크게 증가시키므로, 이들과 병용 투여하는 것은 피해야 합니다.

산부인과에서 옥시토신을 사용하는 것과 동시에 아드레날린 작용제를 사용하면 심각한 고혈압이 발생할 수 있습니다.

브레틸륨과 구아네티딘은 도부타민, 에피네프린, 노르에피네프린의 작용을 강화하여 심장 부정맥이나 고혈압을 유발할 수 있습니다.

아드레날린흥분제(특히 에피네프린)를 CG와 함께 사용하는 것은 중독 위험이 높아지므로 위험합니다.

저혈당제와 함께 아드레날린 수용체 조절제를 사용하는 것은 권장되지 않습니다. 저혈당제의 효과가 약해지기 때문입니다.