혈관 확장제: 니트로글리세린 및 니트로프루사이드 나트륨

니트로바스코디네이터는 혈관 확장 효과를 가진 약물군으로, 화학 구조와 주요 작용 부위가 서로 다릅니다. 이러한 약물들은 작용 기전이 서로 다릅니다. 모든 니트로바스코디네이터를 사용하면 체내에서 산화질소가 생성되어 약물의 약리학적 활성을 결정합니다. 마취과에서는 이 그룹의 두 가지 약물, 즉 니트로글리세린과 니트로프루시드나트륨이 전통적으로 사용됩니다. 다른 니트로바스코디네이터(이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 몰시도민)도 치료 목적으로 사용됩니다.

니트로글리세린은 글리세롤과 질산의 가성 에스테르입니다. 엄밀히 말하면 "니트로글리세린"이라는 용어는 정확하지 않습니다. 이 물질은 진정한 니트로 화합물(기본 구조가 C-NO2)이 아니라 질산염, 즉 글리세릴 트리니트레이트이기 때문입니다. 1846년 소브레로가 합성한 이 약물은 협심증 발작 완화를 위해 임상에서 널리 사용되었으며, 비교적 최근에야 고혈압을 치료하는 데 사용되었습니다.

니트로프루시드 나트륨은 1850년 초에 합성되었지만, 1950년대 중반부터 심각한 고혈압 반응에 대한 단기 조절제로 사용되어 왔습니다.

니트로글리세린과 니트로프루시드나트륨: 치료에서의 위치

니트로글리세린은 관상동맥우회술 수술 중과 수술 후 기간에 고혈압을 교정하고, 저혈압을 조절하고, 관상동맥 심장 질환이 있는 환자의 저심박출량 증후군을 치료하고, 관상동맥우회술 중 심근 허혈을 교정하기 위해 마취과에서 널리 사용됩니다.

마취 중 혈압 상승을 교정하기 위해 니트로글리세린을 혀 밑에 1% 용액(1-4방울, 0.15-0.6mg)으로 투여하거나 1-2mg/h(17-33mcg/분) 또는 1-3mcg/kg/분의 용량으로 정맥 주입합니다. 설하 투여 시 작용 지속 시간은 약 9분이며, 정맥 투여 시 11-13분입니다. 혀 밑이나 코에 니트로글리세린 1-4방울을 투여하면 처음에는 혈압이 17±5mmHg만큼 단기적으로 상승합니다. 그런 다음 수축기 혈압이 감소하며, 3분째에는 17% 감소합니다. 확장기 혈압은 8% 감소하고 평균 혈압은 초기 값의 16% 감소합니다. 이 경우, SV와 MEF가 29% 감소하고, 좌심실 일률(LVW)은 36%, CVP는 37% 감소하며, 폐동맥압(PAP)도 감소합니다. 9분째에는 혈역학적 지표가 기준치로 회복됩니다. 2mg/h(33mcg/min)의 용량으로 단회 정맥 투여 또는 주입하면 더욱 뚜렷한 혈압 강하 효과를 얻을 수 있습니다. SBP는 약 26% 감소하고, 평균 혈압은 초기값의 22% 감소합니다. 혈압 감소와 동시에 CVP(약 37%)가 유의미하게 감소하고, 폐혈관 저항은 36%, LVW는 44% 감소합니다. 주입 종료 후 11~13분까지 혈역학적 지표는 초기와 차이가 없으며, 니트로프루시드나트륨과 달리 혈압이 현저히 상승하는 경향도 없습니다. 분당 17mcg의 니트로글리세린을 주입하는 내부 "사혈"은 437±128ml입니다. 이는 폐부종을 동반한 급성 좌심실 부전 환자에서 니트로글리세린이 일부 환자에게서 긍정적인 효과를 나타내는 이유를 설명할 수 있습니다.

관상동맥 질환 환자의 저심박출량 증후군 치료에 소량의 니트로글리세린(2-5mcg/분)을 주입하면서 도파민(200mcg/분)을 동시에 주입하고 순환 혈액량을 보충하는 것은 상당히 효과적인 방법입니다. 심근 기능의 역학은 초기 상태, 즉 운동 이상증의 강도, 즉 수축성 상태에 따라 크게 결정됩니다. 심근이 정상이거나 경증 운동 이상증이 있는 환자의 경우 니트로글리세린 투여는 심근 기능에 큰 변화를 일으키지 않습니다. 그러나 중등도 운동 이상증이나 심근 수축성 장애가 심한 환자의 경우 니트로글리세린 사용은 수축성 및 혈역학적 지표의 악화를 더욱 심화시킬 수 있습니다. 따라서 심근 수축성이 의심되거나 심근경색으로 인한 심인성 쇼크가 발생한 경우, 니트로글리세린 사용은 신중히 시행하거나 완전히 중단해야 합니다. 수술 중 니트로글리세린을 예방적으로 사용해도 보호적 항허혈 효과는 없습니다.

저혈량증 환자(대동맥 수술 중)에게 니트로글리세린을 투여하면 정주혈압(SV)이 현저히 감소합니다. 혈량을 유지하기 위해서는 다량의 수액 주입이 필요하며, 이로 인해 수술 후 정맥 긴장도 회복 과정에서 심각한 고혈량증 및 관련 합병증이 발생할 수 있습니다.

여러 상황(흉부 대동맥이 고정될 때, 깨어날 때, 기관 내 삽관 해제 시)에서 혈압을 낮추기 위해 니트로글리세린을 사용하는 것은 종종 효과가 없어 마취과 의사는 다른 항고혈압제(니트로프루시드 나트륨, 니모디핀 등)를 사용해야 합니다.

니트로프루시드나트륨은 강력하고 효과적인 저혈압제로, 마취 및 수술 중, 환자의 각성 및 발관 시, 그리고 수술 후 기간에 고혈압을 교정하는 데 널리 사용됩니다. 니트로프루시드나트륨은 급성 심부전, 특히 초기 폐부종 징후와 급성 심부전으로 인해 악화된 고혈압 치료에도 사용할 수 있습니다. 매우 빠른 작용 발현(1~1.5분 이내)과 짧은 작용 지속 시간은 약물의 우수한 조절성을 제공합니다. 니트로프루시드나트륨을 1~6mcg/kg/분의 용량으로 주입하면 혈압이 22~24%, 총혈류량(TPR)이 초기 값의 20~25% 감소하는 빠른(1~3분 이내) 감소를 초래합니다(NG 사용 시 관찰된 12~13% 감소와 비교). 또한, 폐동맥압(PAP)(30%), 심근 산소 소비량(27%), 그리고 최대혈류량(MEF)과 심박출량(SV)(초기 값 대비)이 감소합니다. 이 약물은 심근 수축력 지수, dp/dt(대동맥 최대 압력 증가율) 및 Q(좌심실 박출 기간(LVET)과 좌심실 박출 전 기간(PEP)의 비율)에 유의미한 변화 없이 혈압, 정심박출량(SV), 최대혈압(MEF), 우심실 박출량을 빠르게 정상화합니다. 최대 필요 효과가 나타난 후에는 니트로프루시드나트륨 투여를 중단하거나 용량을 감량하고, 원하는 혈압을 유지하도록 주입 속도를 조절합니다.

니트로글리세린에 비해 니트로프루시드나트륨은 더 효과적이며, 하행 대동맥류 수술 중 흉부 대동맥 교차 클램핑 시 혈압 교정에 선호되는 약물입니다. 니트로프루시드나트륨은 박리성 흉부 대동맥류 환자의 혈압 안정화를 위한 선택 약물로 간주됩니다. 이러한 경우, 수술 준비 과정에서 환자의 추가 대동맥 박리를 방지하기 위해 니트로프루시드나트륨의 용량을 조절하여 수축기 혈압을 100~120 mmHg로 안정화합니다. 이 약물은 LV 박출률(LVET 단축)을 증가시키고 빈맥을 유발하는 경우가 많으므로 베타 차단제(프로프라놀롤을 정맥 주사, 처음에는 0.5mg으로 시작하여 5분마다 1mg씩 맥박 압력이 60mmHg로 감소할 때까지 투여; 에스몰롤, 라베탈롤) 및 칼슘 길항제(니페디핀, 니모디핀)와 함께 사용하는 경우가 많습니다.

작용기전 및 약리효과

세포막 표면에 작용하는 칼슘 길항제 및 베타 차단제와 달리, 유기 질산염은 세포 내에서 작용합니다. 모든 질산염 혈관 확장제의 작용 기전은 혈관 평활근 세포의 일산화질소 함량을 증가시키는 것입니다. 일산화질소는 강력한 혈관 확장 효과(내피 이완 인자)를 가지고 있습니다. 작용 지속 시간이 짧기 때문에(T1/2가 5초 미만) 질산염 혈관 확장제의 단기 효과가 결정됩니다. 세포 내에서 일산화질소는 cGMP 합성을 촉진하는 효소인 구아닐산 고리화효소를 활성화시킵니다. 이 효소는 세포 내 유리 칼슘 분율 조절 및 평활근 수축에 관여하는 여러 단백질의 인산화를 조절합니다.

혼합형 혈관확장제인 니트로프루시드나트륨과 달리 니트로글리세린은 주로 정맥 확장 효과를 나타냅니다. 이러한 차이는 니트로글리세린이 효소 작용에 의해 분해되어 활성 성분인 일산화질소를 형성하기 때문입니다. 니트로글리세린이 산화질소를 형성하는 과정은 자발적으로 일어납니다. 혈관상 일부, 특히 원위 동맥과 세동맥에서는 니트로글리세린을 분해하는 데 필요한 효소량이 상대적으로 적기 때문에 세동맥상에 미치는 니트로글리세린의 영향은 니트로프루시드나트륨보다 현저히 적으며, 고용량을 사용할 때 나타납니다. 혈장 니트로글리세린 농도가 약 1~2 ng/ml일 때는 정맥 확장을 유발하고, 3 ng/ml 이상일 때는 정맥상과 동맥상 모두 확장을 유발합니다.

니트로글리세린의 주요 치료 효과는 평활근, 특히 혈관의 이완에 있습니다. 또한 기관지, 자궁, 방광, 장, 담관의 평활근을 이완시키는 효과도 있습니다.

니트로글리세린은 뚜렷한 항협심증(항허혈) 효과가 있으며, 대량으로 투여하면 항고혈압 효과가 있습니다.

관상동맥 질환 환자에서 심근의 산소 소비량(신체 활동, 감정적 반응)이 증가하면 필연적으로 심근 저산소증이 발생하고, 이로 인해 협심증 발작이 발생한다는 것이 알려져 있습니다. 심근으로의 혈액 공급 장애는 다시 심근의 수축력 감소로 이어집니다. 이 경우, 수축기 말기에 좌심실 내 잔류 혈액량이 증가하여 좌심실 확장말압(LVEDP)이 증가하는 것이 일반적입니다. 이 용량은 확장기 말기에 혈액 유입으로 인해 상당히 증가합니다. LVEDP가 증가하면 좌심실 벽에 가해지는 압력이 증가하여 세동맥이 압박되어 심근의 영양 공급이 더욱 방해를 받습니다. 또한, 관상동맥의 저항은 심외막에서 심내막으로 점진적으로 증가합니다. 심근의 심내막하층으로의 혈액 공급 부족은 대사성 산증의 발생과 수축력 감소로 이어집니다. 신체는 압수용체를 통해 교감신경계의 긴장도를 높여 상황을 바로잡으려 하는데, 이는 빈맥 발생과 수축력 증가로 이어지지만, 혈액 공급이 어느 정도 충분한 심근 외층에서만 발생합니다. 이로 인해 심근의 심내막층과 심외막층의 수축이 고르지 않게 되어 수축력이 더욱 저하됩니다. 따라서 일종의 악순환이 발생합니다.

니트로글리세린은 큰 용량의 혈관에 혈액을 축적시켜 정맥 환류와 심장의 예압을 감소시킵니다. 이 경우, 대동맥의 이완기 압력에 비해 좌심실내압(LVEDP)이 더 현저하게 감소합니다. 좌심실내압(LVEDP)이 감소하면 심근 심내막하 영역의 관상동맥에 대한 조직 압박이 감소하고, 이는 심근의 산소 소비량 감소와 심근 심내막하 영역의 혈류 개선을 동반합니다. 이러한 기전은 협심증 발작 발생 시 니트로글리세린의 항협심증 효과를 설명합니다.

니트로글리세린은 관상동맥과 측부혈관을 확장하고 관상동맥 경련을 제거함으로써 심근 허혈 영역으로의 산소 전달을 증가시킬 수 있습니다. 고립 관상동맥에 대한 연구에 따르면, 아데노신(강력한 동맥 혈관확장제)과 달리 고용량(8-32mcg/kg)의 니트로글리세린은 큰 관상동맥(관상세동맥 제외)의 평활근을 이완시켜 관상동맥 자가조절을 억제합니다. 이는 관상동맥 혈류량 증가와 관상동 혈중 헤모글로빈 산소 포화도 증가로 입증됩니다. 니트로글리세린 주입을 중단하고 혈중 질산염 농도를 감소시킨 후, 관상동맥 혈류량이 초기 수준 이하로 감소하고 관상동 혈중 헤모글로빈 포화도가 정상화되는 것이 관찰되었습니다. 그러나 정상 또는 약간 증가된 LVEDP를 가진 환자에서 혈관 내 용적의 감소, 과도한 혈압 및 이산화탄소 감소는 관상 동맥 관류압의 감소 및 심근 허혈의 악화로 이어질 수 있는데, 이는 심근 혈류가 관류압에 더 많이 의존하기 때문이다.

니트로글리세린은 폐혈관을 확장하고 폐의 혈액 분류를 증가시키며 PaO2를 초기 값의 30% 감소시킵니다.

니트로글리세린은 뇌혈관을 확장하고 뇌혈류의 자가조절을 방해합니다. 두개내 용적 증가는 두개내압 상승을 유발할 수 있습니다.

모든 니트로바스코디네이터는 ADP와 아드레날린으로 유도된 혈소판 응집을 억제하고 혈소판 인자 4 수치를 감소시킵니다.

니트로프루시드나트륨은 혈관 평활근에 직접적인 영향을 미쳐 동맥과 정맥을 확장시킵니다. 니트로글리세린과는 달리, 니트로프루시드나트륨은 항협심증 효과가 없습니다. 심근으로의 산소 공급을 감소시켜 관상동맥 질환 환자의 심근 허혈 부위에서 심근 혈류량을 감소시키고, 심근경색 환자의 ST 분절을 증가시킬 수 있습니다.

니트로프루시드나트륨은 뇌혈관 확장을 유발하고, 뇌혈류의 자가조절을 방해하며, 두개내압과 뇌척수액압을 상승시켜 척수 관류를 더욱 교란합니다. 니트로글리세린과 마찬가지로 폐혈관 확장과 현저한 폐내 단락을 유발하여 산소포화도(PaO2)를 초기 값의 30~40%까지 감소시킵니다. 따라서 니트로프루시드나트륨을 사용할 때, 특히 심부전 환자에서 산소포화도(PaO2)의 유의미한 감소를 방지하기 위해 흡입 혼합액의 산소 비율을 높이고 호기말양압(PEEP)을 5~8mmH2O 이내로 적용해야 합니다.

일부 사례에서 질산염 복용은 내성 발생, 즉 임상적 효과가 약화되거나 때로는 소멸되는 것과 관련이 있을 수 있습니다. 내성 발생 기전은 아직 명확하지 않습니다. 이러한 현상은 정기적인 질산염 요법에서 더 큰 임상적 의의를 갖습니다. 평균적으로 약물의 혈중 농도가 더 오래 지속될수록 질산염 중독이 더 심해집니다. 일부 환자의 경우 질산염 중독은 며칠 또는 몇 시간 내에 매우 빠르게 발생할 수 있습니다. 예를 들어, 중환자실에서 질산염을 정맥 투여하는 경우, 효과 약화의 첫 징후는 투여 시작 후 10~12시간 후에 나타나는 경우가 많습니다.

질산염 중독은 어느 정도 회복 가능한 현상입니다. 질산염 중독이 발생한 경우, 약물 복용을 중단하면 일반적으로 며칠 내에 민감도가 회복됩니다.

낮 동안 질산염의 작용이 없는 시간이 6~8시간일 경우 중독 발생 위험이 상대적으로 낮은 것으로 나타났습니다. 질산염 중독 발생을 예방하는 원리는 이러한 패턴, 즉 간헐적 사용 방식에 기반합니다.

약동학

경구 복용 시 니트로글리세린은 위장관에서 빠르게 흡수되며, 대부분은 간을 처음 통과하는 동안 이미 분해되고 극히 소량만 변화되지 않은 채 혈류로 유입됩니다. 니트로글리세린은 혈장 단백질과 결합하지 않습니다. 다른 질산 유기 에스테르와 마찬가지로 니트로글리세린은 주로 간과 적혈구에서 글루타티온 질산 환원효소에 의해 질소화됩니다. 생성된 이질산염과 모노아질산염은 글루쿠론산염 형태로 신장을 통해 일부 체외로 배출되거나 추가적인 탈질소화를 거쳐 글리세롤을 형성합니다. 이질산염은 니트로글리세린보다 혈관 확장 효과가 현저히 약합니다. NG의 T1/2는 몇 분(정맥 투여 후 2분, 경구 투여 후 4.4분)에 불과합니다.

니트로프루시드나트륨은 불안정한 화합물로, 임상적 효과를 얻으려면 지속적인 정맥 주입이 필요합니다. 니트로프루시드나트륨 분자는 자발적으로 시안화 이온(CN-) 5개와 활성 니트로소기(N = O)로 분해됩니다. 시안화 이온은 세 가지 반응을 거칩니다. 메트헤모글로빈과 결합하여 시안메트헤모글로빈을 형성하고, 간과 신장에서 로다나아제의 영향을 받아 티오황산염과 결합하여 티오시안산염을 형성하며, 시토크롬 산화효소와 결합하여 조직 산화를 방지합니다. 티오시안산염은 신장을 통해 천천히 배설됩니다. 정상 신장 기능을 가진 환자의 경우 T1/2는 3일이지만, 신부전 환자의 경우 상당히 길어집니다.

금기사항

이 그룹의 약물은 저혈압이 발생하고 심근 허혈이 악화될 가능성이 있으므로 빈혈과 심각한 저혈량증 환자에게 사용해서는 안 됩니다.

두개내압 상승, 시신경 위축 환자에게는 NNP 투여가 금기입니다. 고령자, 갑상선기능저하증, 신기능 장애 환자에게는 주의해서 사용해야 합니다. 소아와 임산부에게는 이 약물의 투여가 권장되지 않습니다.

내약성 및 부작용

니트로글리세린을 장기간 사용하면 뇌혈관 확장 및 뇌막 동맥을 둘러싼 민감한 조직의 신장으로 인해 두통이 발생하는 것이 일반적인 부작용입니다. 마취과에서는 이 약물이 마취 중 환자에게 사용되기 때문에 이러한 부작용이 크게 중요하지 않습니다.

니트로글리세린과 NPI의 단기간 투여 시 발생하는 부작용은 주로 과도한 혈관 확장으로 인해 저혈압을 유발합니다. 이러한 약물에 과다 복용하거나 과민증이 있거나 저혈량증이 있는 경우, 질산염을 복용한 환자는 침대 발끝을 들어 올려 수평 자세를 취하여 정맥혈이 심장으로 돌아오도록 해야 합니다.

니트로프루시드나트륨에 의한 저혈압은 때때로 보상성 빈맥(심박수가 약 20% 증가)과 레닌 활성 증가를 동반합니다.

혈장. 이러한 영향은 저혈량증이 동반된 상태에서 더 자주 관찰됩니다. 니트로프루시드나트륨은 관상동맥 혈전 증후군을 유발합니다.

흉복부 대동맥 수술 중 니트로글리세린과 니트로프루시드나트륨은 척수 강탈 증후군을 유발하여 대동맥 압박 수준 이하의 척수 관류압을 감소시키고, 이로 인해 허혈을 유발하여 신경계 질환 발생률을 증가시킬 수 있습니다. 따라서 이러한 약물은 수술 중 혈압을 교정하는 데 사용되지 않습니다. 흡입 마취제(이소플루란, 플루오로탄)와 칼슘 길항제(니페디핀, 니모디핀)를 병용하는 것이 바람직합니다.

니트로프루시드나트륨 투여 시 혈장 레닌 및 카테콜아민 수치가 증가하여 주입 중단 후 혈압이 현저히 상승합니다. 에스몰롤과 같은 속효성 베타 차단제를 병용하면 에스몰롤 투여로 인해 발생하는 빈맥을 교정하고, 용량을 감량하며, 니트로프루시드나트륨 주입 중단 후 고혈압 위험을 감소시킬 수 있습니다.

훨씬 드물지만, 니트로프루시드나트륨의 대사산물인 시안화물과 티오시안산염이 혈액에 축적되어 바람직하지 않은 영향을 미칠 수 있습니다. 이는 약물의 장시간 주입(24시간 이상), 고용량 사용 또는 신부전 환자에서 발생할 수 있습니다. 중독 상태는 대사성 산증, 부정맥, 그리고 정맥혈의 산소 함량 증가(조직의 산소 흡수 불능으로 인한)로 나타납니다. 중독의 초기 징후는 빠른 내성(원하는 혈압 강하 효과를 얻기 위해 약물 용량을 지속적으로 늘려야 하는 상태)입니다.

시안화물 중독 치료에는 순수 산소를 이용한 기계적 환기와 헤모글로빈을 메트헤모글로빈으로 산화시키는 티오황산나트륨(150mg/kg, 15분) 정맥 투여가 포함됩니다. 티오황산나트륨과 메트헤모글로빈은 시안화물과 활발하게 결합하여 혈액 내 시토크롬 산화효소와의 상호작용에 필요한 시안화물의 양을 감소시킵니다. 시안화물 중독의 경우, 유리 시안화물과 반응하여 시아노코발라민(비타민 B12)을 형성하는 옥시코발라민도 사용됩니다. 옥시코발라민(5% 포도당 용액 100ml에 0.1g)을 정맥 투여한 후, 티오황산나트륨 용액(5% 포도당 용액 50ml에 12.5g)을 천천히 정맥 투여합니다.

대량의 니트로혈관확장제 투여로 인해 발생하는 메트헤모글로빈혈증을 치료하기 위해 1% 메틸렌블루 용액(1-2mg/kg, 5분)을 사용하여 메트헤모글로빈을 헤모글로빈으로 회복시킵니다.

상호 작용

심부 마취, 항정신병제, 기타 항고혈압제, 항아드레날린제, Ca2+ 차단제, 벤조디아제핀의 예비적 사용은 니트로글리세린과 니트로프루시드 나트륨의 혈압 강하 및 혈관 확장 효과를 상당히 증폭시킬 수 있습니다.

니트로프루시드나트륨은 근이완제와 직접적으로 상호작용하지 않지만, 동맥 저혈압 시 근육 혈류 감소로 인해 NMB의 발생이 간접적으로 지연되고 지속 시간이 증가합니다. 포스포디에스테라제 억제제인 유필린은 cGMP 농도 증가를 촉진하여 니트로프루시드나트륨의 혈압 강하 효과를 강화합니다.

주의 사항

니트로글리세린 사용은 PaO2를 초기 값의 평균 17% 감소시킵니다. 따라서 폐의 산소화 기능 장애, 심부전 환자의 경우, PaO2의 유의미한 감소를 방지하기 위해 흡입 혼합물의 산소 비율을 높이고 5~8mmH2O의 양압(PEEP)을 적용해야 합니다. 심근 수축력 장애가 의심되는 환자, 저혈압, 심근경색, 심인성 쇼크, 저혈량증 등의 환자에게는 니트로글리세린을 신중하게 처방해야 합니다.

약물 주입은 혈압이 급격히 떨어질 가능성이 있으므로 혈압을 직접(침습적으로) 조절하여 시행해야 합니다. 혈압이 급격히 떨어지는 경우, 마취과 의사는 혈관수축제를 준비해야 합니다.

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