암 화학 요법의 간부전

간부전(LF)에 대한 일반적으로 받아들여지는 정의는 없습니다. 많은 임상의들은 LF를 급성 또는 만성 간 질환에서 발생하는 증후군으로 이해하며, 주요 병인 기전은 간세포 부전 과 문맥 고혈압입니다.

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역학

입원한 암 환자의 2~10%는 약물로 인한 간염 으로 다양한 정도의 증상을 보입니다.

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이유

노인 환자의 경우 약물의 간독성 효과가 증가하여 간부전이 발생하기 쉽습니다. 이는 약물의 생물학적 변형에 관여하는 효소의 활성이 감소하고, 간의 부피가 감소하며, 간으로 흐르는 혈류가 감소하기 때문입니다.

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항암 화학요법 중에 간부전은 어떻게 발생합니까?

간에서 약물의 대사는 다소 조건적이기는 하지만 다음과 같이 여러 단계로 나눌 수 있습니다.

• 1단계 - 간세포의 미세소체 분획, 모노옥시게나제, 시토크롬 C 환원효소, 그리고 시토크롬 P450을 포함하는 대사. 이 시스템에서 보편적인 보조 인자는 환원된 NADP이다.
• 2단계 - 약물 또는 그 대사체가 겪는 생물학적 변형. 이 단계의 핵심은 대사체가 내인성 분자와 결합하는 것입니다. 결합을 제공하는 효소 시스템은 간에만 국한되지 않으며, 상당히 높은 농도로 존재합니다.
• 3단계 - 생물학적으로 변형된 산물을 담즙과 소변을 통해 능동적으로 운반하고 배출합니다.

약물로 인한 간 손상에는 몇 가지 주요 메커니즘이 있습니다.

• 간세포(특히 선방대)의 대사 과정 중단.
• 세포 내 구조의 독성 파괴.
• 면역 반응의 유도.
• 발암.
• 간세포로의 혈액 공급 중단.
• 기존 간세포 손상의 악화.

간독성 약물 목록

암 화학 요법 중 간부전 증상

약물에 의한 간 손상의 임상적 및 형태학적 증상은 소포체 III 및 I 구역 간세포 괴사, 미토콘드리아 세포병변, 지방간염, 간 섬유화, 혈관 손상, 급성 및 만성 간염, 과민 반응, 급성 및 만성 담즙 정체, 담관염, 담즙 정체로 분류됩니다.

파라세타몰, 살리실산염, 코카인 사용 시 제3선방(III acinus) 영역의 간세포 괴사가 발생합니다. 이러한 유형의 약물 유발 간 손상에서 간세포 손상은 극성이 높은 활성 약물 대사산물에 의해 발생합니다. 이러한 중간체들은 현저한 알킬화 또는 아세틸화 효과를 나타내며, 이는 세포 내 해독 작용 감소를 동반하고, 가장 중요한 세포 내 해독 작용제 중 하나인 글루타티온(내인성 펩타이드) 함량의 현저한 감소를 특징으로 합니다. 임상 경과에는 다른 장기 및 시스템, 특히 신장의 손상이 포함되며, 이는 신장 기능 장애로 나타나며, 급성 신부전으로 발전할 수 있습니다.

선방(acinus) 첫 번째 구역의 간세포 괴사는 철분 제제와 유기인 화합물을 대량으로 경구 투여했을 때 발생합니다. 임상적으로 신장 손상의 뚜렷한 징후는 없지만, 위장관 손상(위염 및 장염)이 종종 관찰됩니다.

미토콘드리아 세포병증은 바이러스 감염 치료를 위한 테트라사이클린계 항생제(독시사이클린)와 뉴클레오시드 유사체(디다노신, 지도부딘)의 사용과 관련이 있습니다. 독성 작용 기전은 미토콘드리아의 호흡 사슬 효소 차단에 기인합니다. 간 실질 손상의 형태학적 특징은 간세포 괴사, 특히 III 구역의 괴사를 특징으로 합니다. 임상적으로는 고암모니아혈증, 젖산산증, 저혈당증, 소화불량 증후군, 다발신경병증이 관찰됩니다.

지방간염은 합성 에스트로겐, 칼슘 이온 길항제, 항말라리아제 사용으로 인해 발생합니다. 임상적으로 이 병변은 무증상 트랜스아미나제 활성 증가부터 급성 간부전(약물 유발 간 손상 사례의 2~6%) 발생까지 매우 광범위하게 나타나며, 담즙정체 증후군 발생 가능성도 있습니다.

간 섬유증은 세포 증식 억제제, 레티노이드, 비소 화합물 사용과 관련이 있습니다. 형태학적 과정으로서 다양한 정도의 섬유증은 거의 모든 유형의 간 실질 손상과 함께 발생합니다. 그러나 약물 유발 간 손상의 일부 변이에서는 이러한 형태학적 특징이 주요 특징이며, 섬유 조직이 주로 굴동혈관 주위 공간에 형성되어 굴동혈관의 혈류 장애를 유발하고, 훨씬 덜하지만 간세포 기능 장애를 유발합니다. 임상 증상 - 비간경변성 문맥 고혈압.

혈관 병변은 자반증, 정맥 폐쇄성 질환, 그리고 굴모양혈관 확장으로 나타납니다. 환자 진찰 결과 간 비대, 복수, 심한 세포 용해, 그리고 초기에는 경미한 황달이 관찰됩니다.

• 정맥동의 확장은 주로 선방의 I 구역에 국한되어 있으며, 이 과정은 피임약, 단백동화 스테로이드, 아자티오프린을 사용하여 관찰됩니다.
• 자반증은 약물 유발 간 손상의 형태학적 변이로, 혈액으로 가득 찬 큰 간강이 형성됩니다. 이러한 간 손상은 피임약, 안드로겐, 단백동화 스테로이드, 항에스트로겐 약물(타목시펜), 그리고 항성선자극호르몬제 사용으로 인해 발생합니다.
• 정맥 폐쇄성 질환은 세포독성제(사이클로포스파마이드, 요소 유도체)의 사용과 가장 흔히 연관되며, 특히 독성 물질에 민감한 세동맥의 제3구역에 있는 작은 간정맥이 손상되는 것이 특징입니다.

급성 간염은 항결핵제(이소니아지드), 아미노글리코사이드, 항진균제(케토코나졸, 플루코나졸), 안드로겐(플루타미드) 사용 시 발생하는 것으로 알려져 있지만, 급성 간염의 발생을 예측하는 것은 불가능합니다. 간 손상은 약물 복용 시작 후 약 5~8일 후에 나타납니다. 황달 전 기간에는 식욕부진, 소화불량, 무동정과 같은 비특이적 증상이 특징입니다. 황달 기간에는 아콜라, 소변색 변화, 간비대가 관찰되며, 이는 트랜스아미나제 활성 증가와 관련이 있습니다. 질병을 유발하는 것으로 추정되는 약물 복용을 중단하면 임상 증상은 빠르게 호전되지만, 급성 간부전이 발생할 수 있습니다. 이러한 유형의 간 손상은 임상적, 형태학적으로 급성 바이러스성 간염과 구별할 수 없습니다. 염증성 침윤의 정도는 다양하며, 괴사가 자주 발생합니다.

만성 간염은 증상이 자가면역 간염과 유사합니다. 바이러스 감염 표지자가 없으며, 경우에 따라 자가항체가 검출될 수 있습니다. 만성 약물 유발 간염은 이전에 진단된 급성 간염 병력 없이 우연히 발견되는 경우가 많습니다. 형태학적 소견은 주로 병변의 선방 및 문맥주위 국소화, 침윤물 내 다수의 형질세포 존재, 그리고 때때로 심한 섬유화가 특징입니다. 이러한 유형의 간 손상을 유발할 수 있는 약물로는 이소니아지드, 니트로푸란, 항생제가 있습니다.

과민반응은 설폰아미드, 비스테로이드성 항염증제, 항갑상선제, 항경련제에 의해 유발됩니다. 형태학적 소견은 "다양한" 괴사, 담관 침윤, 간 실질의 심각한 호산구 침윤, 육아종 형성입니다. 간 손상의 임상 양상은 중등도의 활성도를 보이는 일반적인 급성 간염부터 중증 황달, 관절염, 피부 혈관염, 호산구증가증, 용혈을 동반한 매우 활성적인 형태까지 다양합니다.

세뇨관 담즙정체는 시클로펜탄 퍼히드로페난트렌 고리를 함유하는 호르몬제(안드로겐, 에스트로겐) 복용 시 발생합니다. 또한, 이러한 간 질환은 단백동화 스테로이드인 시클로스포린 A에 의해 유발됩니다. 이 과정의 병태생리는 담즙산에 의존하지 않는 담즙 흐름 감소, 굴모양 혈관막의 유동성 감소 및 세뇨관 주위 미세섬유의 수축력 감소, 그리고 세포 간 접촉 밀도의 저하에 기인합니다. 형태학적 징후는 간의 구조적 특징이 보존되어 있으며, 담즙정체 성분은 주로 선방(acinus)의 III 구역에 영향을 미치며, 약하게 발현되는 세포 반응을 보입니다. 주요 임상 증상으로는 미량의 빌리루빈 수치를 동반한 피부 가려움증, 트랜스아미나제 활성의 일시적인 증가, 알칼리성 인산분해효소(AP) 활성 증가가 있으며, 이는 항상 정상 범위 내에 머무르는 것은 아닙니다.

실질세관 담즙정체에서는 간세포 손상이 더욱 심각합니다. 이러한 유형의 간 손상을 유발하는 주요 약물은 설폰아미드, 페니실린, 마크로라이드(에리스로마이신)입니다. 형태학적 소견은 주로 선방(acinus)의 III 및 I 구역에 담즙정체성 성분이 나타나며, 주로 문맥에 국소적으로 현저한 세포 반응이 나타납니다. 침윤물에서 호산구가 다량 발견되고 육아종 형성도 가능합니다. 임상적으로 특징적인 특징은 장기간의 담즙정체 증후군(약물 중단에도 불구하고 수개월 또는 수년 지속)입니다.

담관내 담즙정체. 담관과 세뇨관이 빌리루빈과 농축된 담즙을 함유한 혈전으로 가득 차 있으며, 주변 조직에는 염증 반응이 나타나지 않습니다. 이러한 약물 유발 간 손상은 매우 드뭅니다(베녹시프로펜만 사용했을 때에도 유사한 반응이 보고된 바 있으나, 현재 베녹시프로펜 치료는 금지되어 있습니다).

담즙 슬러지는 간외 담관을 통한 담즙 통과 장애를 특징으로 합니다. 이 현상은 간에서 담즙산 운반 및 담즙과 함께 지질 배설 장애로 인해 발생합니다. 담즙의 물리화학적 특성 변화는 약물의 칼슘염 함량 증가와 결합됩니다. 슬러지 증후군 발생과 관련된 주요 약물은 세팔로스포린계 항생제(세프트리악손, 세프타지딤)입니다. 임상적으로 슬러지는 종종 무증상이지만, 일부 환자에서는 담관 산통이 발생합니다.

경화성 담관염은 항종양제(5-플루오로우라실, 시스플라틴)를 간동맥에 직접 투여하고, 하복부에 방사선 조사를 병행하는 X선 치료를 통해 발생합니다. 임상 양상은 지속적이고 지속적인 담즙 정체가 특징입니다. 이 합병증을 원발성 경화성 담관염과 구별하는 주요 징후는 췌관의 손상 여부입니다.

진단

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실험실 연구

간세포 손상을 평가하기 위해 세포 무결성, 배설 능력 및 담즙 정체, 간 기능, 간엽 활동 및 면역 반응에 대한 임상적, 생화학적 연구가 사용됩니다.

세포 무결성 연구

임상 증상은 중독과 황달로 나타나며, 그 정도는 다양합니다. 효소 검사는 간세포 용해를 매우 민감하게 측정하는 지표로, 다양한 원인의 급성 간염 진단에 효소 검사의 역할을 결정합니다. AST/ALT 비율은 일반적으로 1에 가깝게 계산됩니다. 0.7 미만으로 감소하면 간 손상이 의심되며, 1.3 이상으로 증가하면 간 손상이 아닌 고효소혈증의 발생을 시사합니다. 이 비율이 특히 유의미하게 감소하면 심각한 간 손상의 지표로 간주됩니다. 고효소혈증의 특성과 간세포 의존성을 평가하기 위해 소르비톨 탈수소효소(SDH), 과당-1-인산 알돌라제, 유로키나제 등 간 특이 효소의 활성을 연구합니다. 미토콘드리아 파괴로 인해 간세포에 더 심각한 손상이 발생하며, 글루탐산 탈수소효소(GLD) 수치 증가가 동반됩니다.

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배설 능력 및 담즙 정체 연구

빌리루빈 대사 지수는 황달의 임상적 평가를 상당히 보완하고 간 실질 손상 정도를 판단하는 데 도움이 됩니다. 혈액 내 빌리루빈의 유리 분획과 결합 분획을 각각 정량적으로 측정한 결과는 더욱 유익합니다. 빌리루빈 지수는 바이러스성 간염에서 결합 분획이 총 함량에 대한 비율을 나타내며, 50~60%에 달하는 반면, 생리적 조건에서는 결합 분획이 없거나 그 함량이 20~25%를 초과하지 않습니다. 황달의 특징(세포 용해 또는 담즙 정체의 우세)을 명확히 하는 것은 환자의 치료 계획을 뒷받침하고 가장 합리적인 치료제를 선택하는 데 중요합니다. 담즙 정체는 담즙 배출 장애를 특징짓는 기능적 개념입니다. 따라서 세포용해성 황달에서처럼 담즙 색소(빌리루빈 글루쿠론산염)뿐만 아니라 담즙의 다른 성분(담즙산, 콜레스테롤, 배설 효소, 즉 알칼리성 인산가수분해효소, 류신 아미노펩티다제(LAP), γ-글루타밀 트랜스펩티다제(SGT), 그리고 장기간 담즙정체가 있는 경우 구리)도 간과 혈액에 축적됩니다. 황달 자체의 발생이 담즙정체 발생을 시사하는 것은 아닙니다. 담즙 유출 장애의 징후는 무황달성 간부전에서 훨씬 덜 흔합니다. 이 경우 담즙정체의 기준은 간의 초음파 소견과 확장된 담관의 발견입니다.

간 기능 검사

간 실질의 광범위한 손상, 즉 급성 간경변증(fulminant PN)의 경우, 거의 모든 혈장 단백질의 합성이 감소합니다. 혈장 내 알부민, 콜린에스테라아제(ChE), 그리고 응고 인자 수치의 감소는 만성 간 질환을 동반합니다.

중간엽 활동 연구

이 검사는 γ-글로불린, 면역글로불린, 프로콜라겐 III 펩타이드 수치를 측정하여 수행됩니다. 만성 간 질환은 γ-글로불린, IgA, IgG, IgM 수치의 증가를 동반합니다. 또한, 면역글로불린혈증은 심각한 자가면역 과정을 나타냅니다.

면역 반응 평가

이 방법은 간 질환의 감별 진단 및 경과 평가에 사용됩니다.

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기기 연구

다양한 임상 및 생화학적 연구 결과를 확인하기 위해 CT, 간 방사선 촬영, 초음파, 복강경 검사와 같은 기기 연구가 사용됩니다.

항암화학요법 중 간부전 치료

치료 프로그램은 포괄적이어야 하며 두 가지 주요 영역(병인요법 및 병인치료)을 포함해야 합니다. 병인요법은 항암 치료의 문제점을 개선하는 것을 목표로 하며, WHO 권고에 따라 시행됩니다. WHO 권고에 따르면 항암제 부작용의 강도와 간독성 증상은 0(증상 없음)에서 4(간성 혼수)까지 5단계로 구분됩니다. 이를 고려하여 간 기능에 따라 세포독성 용량을 조절합니다. 검사 결과가 정상 범위를 지속적으로 벗어나는 경우 항암 치료 중단을 권장합니다.

안트라사이클린의 용량을 50% 줄이고, 다른 세포독성제의 용량을 25% 줄이면서 총 빌리루빈 수치를 1.26~2.5배, 트랜스아미나제 수치를 2~5배 증가시킵니다.

안트라사이클린의 복용량을 75% 감소시키고, 다른 세포독성제의 복용량을 50% 감소시키면서 총 빌리루빈 수치를 2.6-5배, 트랜스아미나제를 5.1-10배 증가시킵니다.

병리학적 치료 프로그램은 기본 치료와 비특이적 치료를 구분합니다.

기본 치료는 약물 사용과 관련되지 않은 일련의 조치로, 보호 요법과 적절한 치료적 영양을 보장하는 것을 목표로 합니다.

비특이적 약물 치료에는 아미노산과 전해질 항상성의 정상화, 양성 질소 균형 달성, PE의 예방 및 치료, 해독 및 대사 치료가 포함됩니다.

약물 치료

약물 치료에는 간 손상에 표적 효과를 주는 약물, 대장에서 형성되는 암모니아의 흡수를 감소시키는 약물, 간에서 암모니아 생성을 개선하는 약물을 사용하는 것이 포함됩니다.

대장에서 생성되는 암모니아 및 기타 독소의 형성과 흡수를 감소시키는 약물입니다.

락툴로오스 10-30ml를 하루 3회, 락티톨 0.3-0.5g/kg을 하루 복용합니다. 복용량은 개인에 따라 다르며, 처방 시 하루 2-3회 무른 변을 볼 수 있는 경우 가장 좋습니다.

항생제(리팍시민, 시프로플록사신, 메트로니다졸). 항생제의 효과는 락툴로스와 유사합니다. 또한, 항생제는 락툴로즈보다 폐색전증(PE) 증상을 더 빨리 완화하고 내약성이 우수합니다. 항생제 치료의 중요한 단점은 사용 기간이 5~7일로 제한적이라는 것입니다.

간 손상에 표적 효과를 보이는 약물은 많지 않습니다. 아데메티오닌, 우르소데옥시콜산(UDCA), 필수 인지질, 플루메시놀, 메타독신 등이 있습니다.

아데메티오닌은 동결건조된 주사용 바이알과 장용 코팅 정제로 제공됩니다. 이 약물은 처음에는 5~10ml(400~800mg)를 정맥 또는 근육 주사로 10~14일 동안 투여하고, 이후에는 400~800mg(1~2정)을 하루 2회 투여합니다. 치료 기간은 30일입니다. 필요한 경우 치료 기간을 연장하거나 반복할 수 있습니다. 위험군 환자는 항암화학요법 기간 동안 아데메티오닌을 지속적으로 복용해야 합니다. 아데메티오닌 사용에 대한 금기 사항은 없습니다.

사용 지침:

• 독성 또는 바이러스성 간염, 담즙 정체와 함께 황달 및 고발효혈증(트랜스아미나제가 5배 이상 증가)이 나타나는 경우
• 처음에 B형 및 C형 간염 바이러스에 감염된 환자,
• 이전 다제요법 과정으로 인한 간 손상 병력이 있는 환자의 간 독성 예방
• 이미 발생한 간병증 증상의 감소,
• 계획된 고용량 다제요법,
• 골수 이식.

UDCA는 간세포와 장에서 생성되는 3차 담즙산으로, 친수성이고 무독성입니다. 약물 처방 시, 담즙 분비 촉진, 면역 조절, 담즙 분비 촉진, 항섬유화 작용, 그리고 간세포와 담관을 목표로 하는 세포 보호 효과 등의 기전을 고려합니다. 담즙 정체가 해소될 때까지 하루 10~15mg/kg으로 처방됩니다. 담즙 분비 촉진제는 담즙 분비를 유지하고 담즙의 농축을 예방하는 데 도움을 줍니다. 완전한 무담즙증(무담즙증)이 해소된 후에만 약물을 사용하는 것이 좋습니다. 그렇지 않으면 담즙 분비 자극이 담즙성 고혈압을 유발하고 담즙 정체가 악화될 수 있습니다.

담즙산을 함유하는 담즙산 약물 담즙(식후에 사용), 이모르텔 꽃, 옥수수 수염, 담즙산 주입액, 플라쿠민, 타나세홀, 로즈힙 열매 추출물, 지용성 비타민 레티놀 + 비타민 E, 비타민 E, 레티놀.

인지질 또는 포스포글리세리드는 고도로 특수화된 지질 계열에 속하며, 글리세로인산의 에스테르입니다. 주요 기능은 세포막에 이중 지질층을 형성하는 것입니다. 인지질 + 종합 비타민제 복용 시 권장되는 복용량은 최소 2~3개월 동안 하루 2~4회, 캡슐 2개를 복용하는 것입니다. 인지질은 4~6주 동안 5ml 앰플 2~4개를 복용합니다(앰플 1개에는 필수 인지질 250mg이 함유되어 있습니다). 캡슐은 4~6주 동안 하루 3회(식전) 복용합니다. 이 계열의 약물을 처방하면 임상적으로 유의미한 효과를 얻을 수 있습니다.

• 혈장 내 지표 간 효소 수치 감소,
• 지질 과산화 감소,
• 막 손상의 심각성을 줄이고,
• 간세포 재생 촉진,
• 간에서 일어나는 대사 과정을 개선합니다.

플루메시놀은 페노바르비탈계 유도제로 분류됩니다. 투여 시 모노옥시게나제 시스템의 핵심 효소인 시토크롬 P450의 총 함량이 유의미하게 증가하고, 간 미세소체 효소인 글루타티온-B 전이효소의 활성도 증가합니다. 플루메시놀은 B형 및 C형 간염 바이러스에 처음 감염된 환자와 이전 치료에 심각한 간 반응 병력이 있는 환자에게 사용됩니다. 플루메시놀 복용에 대한 권장 요법은 체중 kg당 10mg(최대 800mg)을 주 1회 복용하는 것입니다. 이미 발생한 간질환 증상을 줄이기 위해 1~2회 복용하고, 간독성 증상을 예방하기 위해 항암화학요법 기간 동안 지속적으로 투여해야 합니다.

메타독신은 피리독신과 피롤리돈 카르복실산의 이온쌍입니다. 이 약물은 처음에 5~10ml(300~600mg)를 정맥 또는 근육 내로 10~14일 동안 경구 투여하고, 이후에는 500~1000mg(1~2정)을 하루 2회 투여합니다. 정맥 투여의 경우, 필요한 용량을 500ml의 등장성 염화나트륨 용액 또는 5% 포도당 용액에 희석하여 1.5시간 동안 점적 투여합니다. 치료 기간은 30일입니다. 필요한 경우 치료 기간을 연장하거나 반복할 수 있습니다. 메타독신은 환자의 주관적 상태를 개선하고 우울증 증상을 감소시킵니다. 메타독신의 적응증은 다음과 같습니다.

• 알코올성 간 질환 병력이 있는 환자,
• 이전 다제요법 과정에서 독성 간 반응의 병력이 있는 환자,
• 계획된 고용량 다제요법 동안
• 골수 이식 중.

간에서 암모니아 생성을 개선하는 약물인 오르니틴 아스파르트산염은 간 대사 장애와 폐색전증(PE) 발병 기전의 특정 연결 고리에 영향을 미칩니다. 과립은 200ml의 액체에 녹여 식후에 복용하고, 점적용 농축액은 500ml의 점적액에 녹여 복용합니다. 관해기에 있는 만성 간부전 환자는 오르니틴을 하루 9~18g의 용량으로 복용하는 것이 좋습니다.

오르니틴의 적용 계획

과립화하다	주입용 농축액
다양한 원인의 만성 간염(바이러스성, 알코올성 중독성 간염 포함), 지방변성	다양한 원인의 만성 간염(바이러스성, 알코올성 중독성 간염 포함), 지방변성
증상이 심할 경우 1일 3회 2포씩 복용	심각한 신경학적 증상(고용량)의 경우 하루 최대 4앰플
중등도 증상의 경우 1일 2~3회, 과립 1포 복용	중등도 증상을 동반한 간경변증 1일 1~4앰플
PE 증상이 심한 간경변증 환자의 경우 과립 1회 1~2포를 1일 3회 복용 (질병의 심각도에 따라 다름)	의식 장애(혼수 전 상태) 또는 혼수 상태를 동반한 심각한 PE 증상이 있는 간경변 환자의 경우 하루 최대 8앰플