약물로 인한 급성 간염

급성 약물 유발 간염은 약물을 복용하는 환자 중 소수에서만 발생하며, 치료 시작 후 약 1주일 후에 발생합니다. 급성 약물 유발 간염 발생 가능성은 일반적으로 예측이 불가능합니다. 용량과는 무관하며, 약물을 반복적으로 사용할수록 증가합니다.

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이소니아지드

투베르쿨린 검사 양성으로 이소니아지드를 처방받은 건강한 직원 2,231명 중 19명에서 심각한 간 손상이 보고되었습니다. 손상 증상은 약물 복용 시작 후 6개월 이내에 나타났으며, 13명에게 황달이 발생했고 2명이 사망했습니다.

이소니아지드는 아세틸화 후 히드라진으로 전환되고, 히드라진은 분해 효소의 작용으로 강력한 아세틸화 물질을 형성하여 간 괴사를 유발합니다.

이소니아지드의 독성 효과는 리팜피신과 같은 효소 유도제뿐만 아니라 알코올, 마취제, 파라세타몰과 동시에 복용할 경우 더욱 증가합니다. 이소니아지드를 피라지나미드와 병용하면 사망률이 현저히 증가합니다. 동시에 PAS는 효소 합성을 지연시키는데, 이는 이전에 결핵 치료에 사용되었던 PAS와 이소니아지드 병용 요법의 상대적 안전성을 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다.

"느린" 아세틸화 효소를 가진 사람들의 경우, N-아세틸화 효소의 활성이 감소하거나 존재하지 않습니다. 아세틸화 능력이 이소니아지드의 간독성에 어떻게 영향을 미치는지는 알려져 있지 않지만, 일본인의 경우 "빠른" 아세틸화 효소를 가진 사람들이 이소니아지드에 더 민감하다는 것이 확인되었습니다.

면역 기전의 작용으로 간 손상이 발생할 수 있습니다. 그러나 알레르기 증상은 관찰되지 않으며, 임상적으로 나타나지 않는 간 손상의 빈도는 12~20%로 매우 높습니다.

치료 첫 8주 동안 트랜스아미나제 활성 증가가 종종 관찰됩니다. 이는 대개 무증상이며, 이소니아지드를 계속 투여하더라도 활성이 감소합니다. 그러나 4주 후 치료 시작 전후에 트랜스아미나제 활성을 측정해야 합니다. 활성이 증가하면 1주일 간격으로 검사를 반복합니다. 트랜스아미나제 활성이 계속 증가하면 약물 투여를 중단해야 합니다.

임상 증상

중증 간염은 50세 이상, 특히 여성에게 가장 흔하게 발생합니다. 치료 2~3개월 후 식욕 부진과 체중 감소와 같은 비특이적 증상이 나타날 수 있습니다. 황달은 1~4주 후에 나타납니다.

약물 복용을 중단하면 간염은 대개 빨리 낫지만, 황달이 생기면 사망률이 10%에 이릅니다.

임상 증상이 나타나거나 트랜스아미나제 활성이 증가한 후에도 약물 복용을 지속하면 간염의 중증도가 크게 증가합니다. 치료 시작 후 2개월 이상 경과하면 간염이 더 심해집니다. 영양실조와 알코올 중독은 간 손상을 악화시킵니다.

간 생검 결과 급성 간염이 확인되었습니다. 이 약을 계속 복용하면 급성 간염이 만성 간염으로 이행하는 경향이 있습니다. 약물 복용을 중단하면 병변의 추가 진행을 막는 것으로 보입니다.

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리팜피신

리팜피신은 일반적으로 이소니아지드와 병용하여 사용됩니다. 리팜피신 자체는 경미한 간염을 유발할 수 있지만, 일반적으로 전신 알레르기 반응의 증상으로 나타납니다.

메틸도파

메틸도파 치료 중 트랜스아미나제 활성이 증가하는데, 이는 일반적으로 약물을 계속 사용하더라도 사라지지 않습니다. 5%의 사례에서 이러한 증가는 메틸도파가 인간 마이크로솜에서 강력한 아릴화제로 전환될 수 있기 때문에 대사산물의 작용 때문일 수 있습니다.

또한, 대사산물의 활성화와 특정 항체의 생성과 관련된 약물 간독성의 면역 메커니즘도 가능합니다.

이 병변은 메틸도파를 1~4주 이상 복용하는 폐경 후 여성에서 더 자주 관찰됩니다. 간염은 일반적으로 치료 시작 후 첫 3개월 동안 발생합니다. 간염에 앞서 단기간의 발열이 나타날 수 있습니다. 간 생검 결과 가교성 괴사와 다소엽성 괴사가 관찰됩니다. 급성기에는 치명적인 결과가 발생할 수 있지만, 약물 복용을 중단하면 대개 상태가 호전됩니다.

기타 항고혈압제

데브리소퀸과 같은 다른 항고혈압제의 대사는 시토크롬 P450-II-D6 유전자 다형성에 의해 결정됩니다. 메토프롤롤, 아테놀롤, 라베탈롤, 아세부톨롤 및 히드랄라진 유도체의 간독성이 확인되었습니다.

에날라프릴(안지오텐신 전환 효소 억제제)은 호산구 증가를 동반한 간염을 유발할 수 있습니다. 베라파밀 또한 급성 간염과 유사한 반응을 일으킬 수 있습니다.

할로탄

할로탄으로 인한 간 손상은 매우 드물며, 트랜스아미나제 활동의 증가로만 나타나는 경미한 손상이거나, (대개 이미 할로탄에 노출된 환자의 경우) 심각한 손상입니다.

기구

환원 반응 생성물의 간독성은 저산소증과 함께 증가합니다. 산화 반응 생성물 또한 활성을 지닙니다. 활성 대사산물은 지질 과산화를 유발하고 약물 대사를 촉진하는 효소의 불활성화를 유발합니다.

할로탄은 지방 조직에 축적되고 천천히 배출됩니다. 할로탄 간염은 종종 비만과 함께 발생합니다.

할로탄 간염은 일반적으로 약물 반복 투여 시 발생하며, 발열 양상과 경우에 따라 호산구 증가증 및 피부 발진이 나타나는 점을 고려할 때 면역 기전의 관여를 추정할 수 있습니다. 할로탄 간염에서는 할로탄 대사산물에 결합하는 간 미세소체 단백질에 대한 특이 항체가 혈청에서 검출됩니다.

환자와 그 가족 구성원에게서 림프구 세포독성 증가가 관찰됩니다. 전격성 간염의 극히 드문 발생 빈도는 이러한 소인이 있는 사람들이 특이한 기전을 통해 약물의 생체 내 변형을 일으키거나 극성 할로탄 대사산물에 대한 병적인 조직 반응을 나타낼 수 있음을 시사합니다.

임상 증상

할로탄 마취를 반복적으로 받는 환자의 경우 할로탄 간염 발생률이 유의미하게 높습니다. 특히 비만 노인 여성의 경우 위험이 높습니다. 소아의 경우에도 간 손상이 발생할 수 있습니다.

할로탄을 처음 투여했을 때 독성 반응이 나타나면, 발열(보통 오한을 동반)이 수술 후 7일(8일~13일) 후에 나타납니다. 발열은 주로 권태감, 비특이적 소화불량 증상, 우상복부 통증을 동반합니다. 할로탄을 여러 번 투여한 경우, 수술 후 1~11일째에 체온 상승이 나타납니다. 황달은 발열 직후, 보통 할로탄을 처음 투여한 후 10~28일, 할로탄을 여러 번 투여한 경우 3~17일 후에 나타납니다. 발열과 황달 발생 사이의 시간 간격은 약 1주일로, 진단에 유용하며 수술 후 황달의 다른 원인을 배제하는 데 도움이 됩니다.

백혈구 수는 대개 정상이며, 간혹 호산구증가증이 나타납니다. 혈청 빌리루빈 수치는 특히 치명적인 경우 매우 높을 수 있지만, 환자의 40%에서는 170 μmol/L(10 mg%)를 넘지 않습니다. 할로탄 간염은 황달 없이 발생할 수도 있습니다. 트랜스아미나제 활성은 바이러스성 간염에서 관찰되는 것과 유사합니다. 혈청 알칼리성 인산분해효소 활성은 때때로 상당히 증가할 수 있습니다. 황달이 있으면 사망률이 상당히 증가합니다. 한 연구에 따르면 할로탄 간염 환자 310명 중 139명(46%)이 사망했습니다. 혼수상태가 발생하고 IIb 수치가 상당히 증가하면 회복 가능성은 거의 없습니다.

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간의 변화

간 변화는 급성 바이러스성 간염의 특징적인 변화와 다르지 않을 수 있습니다. 약물 병인은 굴모양혈관의 백혈구 침윤, 육아종 및 지방 변화의 존재를 바탕으로 의심될 수 있습니다. 괴사는 아종괴사 및 융합성 또는 거대 괴사로 나타날 수 있습니다.

또한 첫째 주에 간 손상 패턴은 3구역 간세포의 대량 괴사를 동반한 대사산물에 의한 직접적인 손상과 일치할 수 있으며, 각 선방의 2/3 이상을 덮습니다.

첫 번째 할로탄 마취 후 경미한 반응이 조금이라도 의심되는 경우, 할로탄 재투여는 허용되지 않습니다. 다른 마취제를 투여하기 전에 환자의 병력을 면밀히 분석해야 합니다.

할로탄 마취는 첫 번째 마취 후 6개월 이후에는 반복해서 시행할 수 없습니다. 이 기간 전에 수술이 필요한 경우 다른 마취제를 사용해야 합니다.

엔플루란과 이소플루란은 할로탄보다 대사율이 훨씬 낮으며, 혈액 내 용해도가 낮아 호기로 빠르게 배출됩니다. 결과적으로 독성 대사산물 생성이 적습니다. 그러나 이소플루란을 반복적으로 사용하면 간 손상(FPN)이 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 엔플루란 투여 후 간 손상 사례가 보고되었지만, 여전히 매우 드뭅니다. 고가임에도 불구하고 이 약물들은 할로탄보다 선호되지만, 짧은 간격으로 사용해서는 안 됩니다. 할로탄 간염 치료 후에도 엔플루란의 대사산물을 "인식"할 수 있는 항체가 남아 있습니다. 따라서 반복 마취 중 할로탄을 엔플루란으로 대체하더라도 간 손상 소인이 있는 환자의 간 손상 위험을 줄이는 데는 도움이 되지 않습니다.

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케토코나졸(니조랄)

케토코나졸 치료 중 임상적으로 유의미한 간 반응은 매우 드뭅니다. 그러나 이 약을 복용하는 환자의 5~10%에서 트랜스아미나제 활성의 가역적 증가가 관찰됩니다.

이 병변은 주로 고령 환자(평균 연령 57.9세)에서 관찰되며, 여성에게서 더 흔하게 나타납니다. 일반적으로 치료 기간은 4주 이상입니다. 10일 미만으로 약물을 복용해도 독성 반응은 나타나지 않습니다. 조직학적 검사에서 담즙정체가 종종 관찰되며, 이는 사망을 초래할 수 있습니다.

이 반응은 특이적인 반응이지만 면역 매개 반응은 아니며, 발열, 발진, 호산구증가증, 또는 육아종증이 드물게 나타납니다. 3구역 선방(zone 3 acinus)을 중심으로 심각한 간 괴사로 인한 사망 사례가 두 건 보고되었습니다.

간독성은 플루코나졸과 이트라코나졸과 같은 최신 항진균제의 특징일 수도 있습니다.

세포독성 약물

이러한 약물과 VOB의 간독성은 이미 위에서 논의되었습니다.

전립선암 치료에 사용되는 항안드로겐제인 플루타미드는 간염과 담즙 정체성 황달을 모두 일으킬 수 있습니다.

급성 간염은 시프로테론과 에토포사이드로 인해 발생할 수 있습니다.

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신경계에 영향을 미치는 약물

알츠하이머병 치료에 사용되는 타크린은 환자의 최대 13%에서 간염을 유발합니다. 환자의 절반에서 보통 치료 시작 후 3개월 이내에 트랜스아미나제 활성 증가가 관찰됩니다. 임상 증상은 드뭅니다.

약물 복용을 중단하면 트랜스아미나제 활성이 감소하고, 복용을 재개하면 일반적으로 정상 수준을 넘지 않는데, 이는 타크린에 대한 간 적응 가능성을 시사합니다. 이 약물의 간독성으로 인한 사망 사례는 보고되지 않았지만, 타크린 치료 시작 후 첫 3개월 동안 트랜스아미나제 활성을 모니터링해야 합니다.

페몰린은 어린이에게 사용되는 중추신경계 자극제로, 치명적일 수 있는 급성 간염(아마도 대사산물로 인해)을 유발합니다.

만성 알코올 중독을 치료하는 데 사용되는 디술피람은 급성 간염을 유발하며, 때로는 치명적일 수도 있습니다.

글라페닌. 이 진통제에 대한 간 반응은 치료 시작 후 2주에서 4개월 이내에 나타납니다. 임상적으로는 신코펜에 대한 반응과 유사합니다. 글라페닌에 대한 독성 반응을 보인 환자 12명 중 5명이 사망했습니다.

클로자핀: 이 약물은 정신분열증을 치료하는 데 사용되지만 FP를 유발할 수 있습니다.

지속 방출 니코틴산 제제(니아신)

지속 방출 니코틴산 제제(결정형과 달리)는 간독성 효과가 있을 수 있습니다.

2~4mg/일의 용량으로 치료를 시작한 후 1~4주 후에 독성 반응이 나타나며, 정신병으로 나타나고 치명적일 수 있습니다.

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급성 약물 유발 간염의 증상

황달 전 기간에는 급성 간염에서 관찰되는 위장관 손상의 비특이적 증상이 나타납니다. 이후 황달과 함께 변색된 대변, 짙은 소변, 그리고 간 비대 및 통증이 나타납니다. 생화학적 검사 결과 간 효소 활성이 증가하여 간세포 용해가 있음을 시사합니다. 혈청 내 γ-글로불린 수치도 증가합니다.

회복 중인 환자의 경우, 혈청 빌리루빈 수치는 2~3주차부터 감소하기 시작합니다. 악화되는 경우, 간이 위축되고 환자는 간부전으로 사망합니다. 확진 환자의 사망률은 산발성 바이러스성 간염 환자보다 높습니다. 간 전혼수 또는 혼수 상태가 발생하면 사망률은 70%에 달합니다.

간의 조직학적 변화는 급성 바이러스성 간염에서 관찰되는 양상과 전혀 다르지 않을 수 있습니다. 중등도의 활동성에서는 잡색 괴사가 관찰되며, 괴사 영역이 확장되어 간 전체를 광범위하게 덮고 붕괴가 진행됩니다. 다리 괴사가 흔히 발생하며, 염증성 침윤은 다양한 정도로 나타납니다. 때때로 만성 간염이 발생하기도 합니다.

이러한 간 손상의 메커니즘은 독성 약물 대사산물의 직접적인 손상 효과이거나, 이러한 대사산물이 합텐으로 작용하여 세포 단백질에 결합하여 간에 면역 손상을 일으키는 간접적인 작용일 수 있습니다.

약물 유발성 간염은 여러 약물에 의해 발생할 수 있습니다. 때로는 약물의 이러한 특성이 시판 후에 발견되기도 합니다. 개별 약물에 대한 정보는 특별 매뉴얼에서 확인할 수 있습니다. 이소니아지드, 메틸도파, 할로탄에 대한 독성 반응은 자세히 설명되어 있지만, 다른 약물에서도 발생할 수 있습니다. 각 약물은 여러 유형의 반응을 유발할 수 있으며, 급성 간염, 담즙정체, 알레르기 반응의 증상이 복합적으로 나타날 수 있습니다.

반응은 대개 심각하며, 특히 약물 복용을 중단하지 않을 경우 더욱 그렇습니다. FPN이 발생하면 간 이식이 필요할 수 있습니다. 코르티코스테로이드의 효과는 입증되지 않았습니다.

급성 약물 유발성 간염은 특히 노년 여성에게 흔하지만, 어린이에게는 드뭅니다.