코리네박테리움

디프테리아는 주로 어린이에게 발생하는 급성 감염성 질환 으로, 디프테리아 독소에 의한 신체의 심한 중독과 병원균이 서식하는 부위의 특징적인 섬유소성 염증으로 나타납니다. 이 질환의 명칭은 피부, 막을 뜻하는 그리스어 '디프테라(diphthera)'에서 유래되었는데, 병원균의 번식 부위에 짙은 회백색 막이 형성되기 때문입니다.

디프테리아의 원인균인 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae)는 1883년 E. 클렙스(E. Klebs)가 필름 절편에서 처음 발견했고, 1884년 F. 레플러(F. Leffler)가 순수 배양을 통해 이를 얻었습니다. 1888년 E. 루(E. Roux)와 A. 예르신(A. Yersin)은 디프테리아의 병인 및 발병 기전에 중요한 역할을 하는 외독소를 생성하는 능력을 발견했습니다. 1892년 E. 베링(E. Behring)이 항독소 혈청을 생산하고 1894년부터 디프테리아 치료에 사용하면서 사망률을 크게 줄일 수 있었습니다. 디프테리아에 대한 성공적인 공격은 1923년 이후 G. 라이온(G. Raion)이 디프테리아 아나톡신(diphtheria anatoxin)을 얻는 방법을 개발하면서 시작되었습니다.

디프테리아의 원인균은 코리네박테리움속(방선균강)에 속합니다. 형태학적으로, 세포가 곤봉 모양이고 끝이 두꺼워져 있으며(그리스어 '코리네'는 곤봉을 의미), 특히 오래된 배양액에서 분지를 형성하고, 과립상 봉입체를 포함하는 것이 특징입니다.

코리네박테리움속은 많은 종을 포함하고 있으며, 이 종들은 세 그룹으로 나뉜다.

• 코리네박테리아는 사람과 동물의 기생충이며 이들에게 병원성을 가지고 있습니다.
• 식물에 병원성을 갖는 코리네박테리아.
• 비병원성 코리네박테리아. 많은 코리네박테리아 종은 피부, 인두 점막, 비인두, 눈, 호흡기, 요도, 생식기에 정상적으로 서식합니다.

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코리네박테리아의 형태학

C. diphtheriae는 직선형 또는 약간 굽은 비운동성 막대균으로 길이 1.0~8.0μm, 지름 0.3~0.8μm입니다. 포자나 캡슐을 형성하지 않습니다. 한쪽 또는 양쪽 끝에 종종 부풀어 오르고 종종 이염색성 과립인 볼루틴 입자(폴리메타인산염)를 함유하는데, 이 과립은 메틸렌 블루로 염색하면 청자색을 띱니다. 이 과립을 검출하기 위해 특별한 나이서 염색법이 제안되었습니다. 이 경우 막대균은 짚색 노란색으로 염색되고 볼루틴 입자는 짙은 갈색이며 일반적으로 극에 위치합니다. 코리네박테리움 디프테리아는 아닐린 염료에 잘 염색되고 그람 양성이지만 오래된 배양에서는 종종 변색되고 그람 음성 염색을 보입니다. 특히 오래된 배양과 항생제의 영향 하에서 현저한 다형성이 특징입니다. DNA의 G + C 함량은 약 60 mol %입니다.

코리네박테리아의 생화학적 특성

디프테리아균은 호기성 또는 통성 혐기성 균이며, 최적 성장 온도는 35-37°C(성장 한계는 15-40°C)이고, 최적 pH는 7.6-7.8입니다. 영양 배지는 크게 요구하지 않지만 혈청이나 혈액이 포함된 배지에서 더 잘 자랍니다. 응고된 혈청 Roux 또는 Loeffler 배지는 디프테리아 균 에 선택적이며, 8-12시간 후에 핀 머리 크기의 볼록한 콜로니 형태로 성장하고, 색상은 회백색 또는 황크림색입니다. 표면은 매끄럽거나 약간 입상이며, 주변부의 콜로니는 중심부보다 다소 투명합니다. 콜로니가 합쳐지지 않아 배양액이 샤그린 가죽처럼 보입니다. 국물 위에서 균질한 탁도가 나타나거나 국물이 투명한 상태로 유지되고 표면에 얇은 막이 형성되어 점차 두꺼워지고 부서지며 조각으로 바닥에 가라앉습니다.

디프테리아균의 특징은 텔루르산칼륨(potassium tellurite) 농도가 높은 혈액 및 혈청 배지에서 잘 자라 다른 종류의 세균의 성장을 억제한다는 것입니다. 이는 디프테리아균이 텔루르산칼륨을 금속 텔루륨으로 환원시키고, 이것이 미생물 세포에 침착되어 군집이 특징적인 짙은 회색 또는 검은색을 띠기 때문입니다. 이러한 배지를 사용하면 디프테리아균의 생장률이 증가합니다.

코리네박테리움 디프테리아는 포도당, 엿당, 갈락토오스를 발효시켜 가스 없이 산을 생성하지만, (일반적으로) 자당은 발효시키지 않고, 시스티나아제를 가지고 있으며, 우레아제도 없고, 인돌을 생성하지 않습니다. 이러한 특징 때문에 이들은 눈 점막(코리네박테리움 제로수스)과 비인두(코리네박테리움 프세이도디프테리티쿰)에서 가장 흔히 발견되는 코리네형 디프테로이드균(디프테로이드) 및 다른 디프테로이드균과 구별됩니다.

자연에는 디프테리아균의 세 가지 주요 변종(생물형)이 있는데, 그라비스(gravis), 인터메딘(intermedins), 미티스(mitis)입니다. 이들은 형태학적, 문화적, 생화학적 및 기타 특성이 서로 다릅니다.

디프테리아균을 생물형으로 구분한 것은 해당 균주가 가장 자주 분리되는 환자에서 나타나는 디프테리아의 형태를 고려한 것입니다. 중증 디프테리아 환자에서 가장 흔하게 분리되는 중증 디프테리아형은 집단 발병을 유발합니다. 중증 디프테리아형은 경증 및 산발성 디프테리아 발병을 유발하며, 중증 디프테리아형은 두 유형의 중간 위치에 있습니다. 이전에 중증 디프테리아형에 속하는 것으로 여겨졌던 코리네박테리움 벨판티는 독립적인 네 번째 생물형으로 분리되었습니다. 중증 디프테리아형 및 중증 디프테리아형과의 주요 차이점은 질산염을 아질산염으로 환원하는 능력입니다. 코리네박테리움 벨판티 균주는 뛰어난 접착 특성을 가지고 있으며, 독소 생성 변이체와 비독소 생성 변이체가 모두 발견됩니다.

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코리네박테리아의 항원 구조

코리네박테리움은 매우 이질적이고 모자이크 형태를 보입니다. 세 가지 유형의 디프테리아 병원균 모두에서 수십 개의 체세포 항원이 발견되었으며, 이에 따라 혈청형으로 구분됩니다. 러시아에서는 혈청학적 분류법을 채택하여 11가지의 디프테리아균 혈청형을 구분하는데, 이 중 7가지가 주요 혈청형(1-7)이고 4가지가 드물게 발견되는 추가 혈청형(8-11)입니다. 6가지 혈청형(1, 2, 3, 4, 5, 7)은 중증형(gravis type)에 속하고 5가지(6, 8, 9, 10, 11)는 중증형(mitis type)에 속합니다. 혈청형 분류법의 단점은 많은 균주, 특히 비독소원성 균주가 자발적 응집 또는 다응집성을 보인다는 것입니다.

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코리네박테리움 디프테리아에의 파지 타이핑

디프테리아균을 구별하기 위해 다양한 파지 분류 체계가 제안되었습니다. MD Krylova의 체계에 따르면, 9개의 파지(A, B, C, D, F, G, H, I, K)를 사용하여 대부분의 gravis형(gravis type) 균주의 독소 생성 및 비독소 생성을 분류할 수 있습니다. MD Krylova는 특정 파지에 대한 민감도, 배양적, 항원적 특성, 그리고 코리신(살균 단백질) 합성 능력을 고려하여 gravis형(I-III)의 코리네박테리아를 세 개의 독립적인 그룹으로 분류했습니다. 각 그룹은 디프테리아 병원균의 독소 생성 및 비독소 생성 유사체의 하위 그룹을 포함합니다.

코리네박테리움 내성

코리네박테리움 디프테리아는 저온에 대한 높은 내성을 보이지만, 고온에서는 빠르게 사멸합니다. 60°C에서는 15~20분, 끓이면 2~3분 후에 사멸합니다. 일반적으로 사용되는 모든 소독제(라이솔, 페놀, 클로라민 등)는 5~10분 안에 사멸시킵니다. 그러나 디프테리아균은 건조에 잘 견디며, 건조한 점액, 타액, 먼지 입자에서도 오랫동안 생존할 수 있습니다. 미세 에어로졸에서는 디프테리아균이 24~48시간 동안 생존합니다.

코리네박테리아의 병원성 요인

코리네박테리움 디프테리아의 병원성은 여러 가지 요소의 존재에 따라 결정됩니다.

접착, 식민지화 및 침입 요인

접착을 담당하는 구조는 아직 밝혀지지 않았지만, 이 구조가 없다면 디프테리아균은 세포에 정착할 수 없을 것입니다. 이 구조의 역할은 병원균 세포벽의 일부 구성 요소에 의해 수행됩니다. 이 병원균의 침습적 특성은 히알루로니다제, 뉴라미니다제, 그리고 프로테아제와 관련이 있습니다.

병원균 세포벽에 존재하는 독성 당지질입니다. 트레할로스의 6,6'-디에스터로, 코리네마이콜산(C32H64O3)과 코리네마이콜산(C32H62O3)을 등몰 비율(트레할로스-6,6'-디코리네미콜레이트)로 함유합니다. 이 당지질은 병원균의 번식 부위 조직 세포에 파괴적인 영향을 미칩니다.

외독소는 병원균의 병원성과 질병의 발병 기전을 결정합니다. C. diphtheriae의 비독소성 변이는 디프테리아를 유발하지 않습니다.

외독소는 비활성 전구체, 즉 분자량 61kD의 단일 폴리펩타이드 사슬로 합성됩니다. 박테리아 프로테아제에 의해 활성화되어 폴리펩타이드를 이황화 결합으로 연결된 두 개의 펩타이드, 즉 A(분자량 21kD)와 B(분자량 39kD)로 절단합니다. 펩타이드 B는 수용체 기능을 수행합니다. 즉, 수용체를 인식하고 결합하여 막내 통로를 형성하여 펩타이드 A가 세포 내로 침투하여 독소의 생물학적 활성을 구현합니다. 펩타이드 A는 ADP-리보실트랜스퍼라제 효소로, NAD에서 아데노신 이인산 리보스를 단백질 연장 인자 EF-2의 아미노산 잔기 중 하나(히스티딘)로 전달합니다. 이러한 변형으로 인해 EF-2는 활성을 잃고, 이는 전좌 단계에서 리보솜에 의한 단백질 합성을 억제합니다. 독소는 염색체에 중간 정도의 전환 프로파지 유전자를 가지고 있는 C. diphtheriae에서만 합성됩니다. 독소 합성을 암호화하는 오페론은 모노시스트론성이며, 19000개의 뉴클레오타이드 쌍으로 구성되고 toxP 프로모터와 toxS, toxA, toxB의 3개 영역을 갖습니다. toxS 영역은 신호 펩타이드의 25개 아미노산 잔기를 암호화하고(독소가 박테리아 세포의 막을 통과하여 주변 세포질 공간으로 방출되도록 보장함), toxA는 펩타이드 A의 193개 아미노산 잔기, toxB는 독소의 펩타이드 B의 342개 아미노산 잔기를 암호화합니다. 세포에 의한 프로파지의 손실이나 tox 오페론의 돌연변이는 세포를 약한 독소성으로 만듭니다. 반대로, 전환 파지에 의한 비독소성 C. diphtheriae의 용원화는 이들을 독소성 박테리아로 만듭니다. 이는 명백하게 증명되었습니다. 디프테리아균의 독성 유발성은 독소 전환 코리네파지에 의한 용원화(lysogenization)에 달려 있습니다. 코리네파지는 부위 특이적 재조합 기전을 이용하여 코리네박테리아의 염색체에 통합되며, 디프테리아균주는 염색체에 두 개의 재조합 부위(attB)를 가질 수 있으며, 코리네파지는 각 부위에 동일한 빈도로 통합됩니다.

코리네파지 독소 오페론 단편을 포함하는 표지된 DNA 프로브를 사용하여 수행된 여러 비독소성 디프테리아균 균주의 유전학적 분석 결과, 이들의 염색체가 코리네파지 독소 오페론과 상동성을 갖는 DNA 서열을 포함하고 있지만, 비활성 폴리펩타이드를 암호화하거나 "침묵" 상태, 즉 비활성 상태에 있는 것으로 나타났습니다. 이와 관련하여 매우 중요한 역학적 의문이 제기됩니다. 비독소성 디프테리아균이 시험관 내에서 일어나는 것과 유사한 자연 조건(인체)에서 독소성 디프테리아균으로 전환될 수 있을까요? 파지 전환을 이용하여 비독소성 코리네박테리아 배양물을 독소성 디프테리아균으로 전환할 수 있는 가능성은 기니피그, 닭 배아, 흰쥐를 대상으로 한 실험을 통해 입증되었습니다. 그러나 이러한 전환이 자연적인 유행 과정(그리고 만약 그렇다면 얼마나 자주)에서 일어나는지는 아직 확립되지 않았습니다.

디프테리아 독소가 환자 체내에 존재하면 특정 시스템(교감-부신 시스템, 심장, 혈관, 말초 신경이 주로 영향을 받음)에 선택적이고 구체적인 영향을 미치므로, 세포 내 단백질 생합성을 억제할 뿐만 아니라 대사에도 다른 장애를 일으킨다는 것은 자명한 사실입니다.

다음 방법을 사용하여 디프테리아균의 독성을 검출할 수 있습니다.

• 동물에 대한 생물학적 시험. 디프테리아균 배양액 여과액을 기니피그에 피내 감염시키면 주사 부위에 괴사가 발생합니다. 체중 250g의 기니피그에게 4~5일째 피하 주사 시 최소 치사량(20~30ng)의 독소 1회 투여로 사망에 이를 수 있습니다. 이 독소 작용의 가장 특징적인 증상은 부신 손상으로, 부신이 비대해지고 급격히 충혈됩니다.
• 닭 배아 감염. 디프테리아 독소로 인해 닭 배아가 사망합니다.
• 세포 배양 감염. 디프테리아 독소는 뚜렷한 세포 변성 효과를 나타냅니다.
• 과산화효소 표지 항독소를 사용한 고체상 효소 결합 면역 흡착 검사법.
• 디프테리아균 염색체의 독소 오페론을 직접 검출하기 위한 DNA 프로브의 사용.

그러나 디프테리아균의 독성을 결정하는 가장 간단하고 일반적인 방법은 혈청학적, 즉 겔 침전법입니다.이 방법의 본질은 다음과 같습니다.1.5 x 8cm 크기의 멸균 여과지 스트립에 1ml에 500 AE가 포함된 항독성 항디프테리아 혈청을 적셔 페트리 접시의 영양 배지 표면에 적용합니다.접시를 항온기에서 15-20분 동안 건조합니다.시험 배양물은 종이의 양면에 플라크로 분주합니다.여러 균주를 한 접시에 분주하고, 그중 하나는 명백히 독성이 있어 대조군으로 사용합니다.배양물이 있는 평판은 37°C에서 배양하고 결과는 24-48시간 후에 고려합니다.겔에서 항독소와 독소의 역확산으로 인해 상호 작용 부위에 명확한 침전 선이 형성되고, 이는 대조군 독소 균주의 침전 선과 합쳐집니다. 비특이적 침전대(항독소 외에 다른 항균 항체가 혈청에 소량 존재하는 경우 형성됨)는 늦게 나타나고, 약하게 발현되며, 대조 균주의 침전대와 결코 합쳐지지 않습니다.

감염 후 면역

강하고 지속적이며 사실상 평생 지속되는 이 질환의 반복적인 사례는 드물게 관찰됩니다. 이 질환을 앓았던 환자의 5~7%에서 나타납니다. 면역은 주로 항독 작용을 하며, 항균 항체는 그 중요성이 상대적으로 낮습니다.

쉬크 검사는 이전에 항디프테리아 면역 수준을 평가하는 데 널리 사용되었습니다. 이를 위해 0.2ml 용량의 기니피그 독소 1/40을 소아에게 피내 주사했습니다. 항독소 면역이 없는 경우 24~48시간 후에 주사 부위에 직경 1cm 이상의 발적과 부기가 나타납니다. 이러한 양성 쉬크 반응은 항독소가 전혀 없거나 그 함량이 혈액 1ml당 0.001 AE 미만임을 나타냅니다. 혈액 내 항독소 함량이 0.03 AE/ml보다 높으면 쉬크 반응은 음성으로 관찰됩니다. 항독소 함량이 0.03 AE/ml보다 낮지만 0.001 AE/ml보다 높으면 쉬크 반응은 양성이거나 때로는 음성일 수 있습니다. 또한 독소 자체에는 뚜렷한 알레르기 특성이 있습니다. 따라서 항디프테리아 면역 수준(항독소의 정량적 함량)을 결정하기 위해서는 디프테리아 독소이드에 감작된 적혈구 진단제와 함께 RPGA를 사용하는 것이 더 좋습니다.

디프테리아의 역학

감염의 유일한 원천은 사람, 즉 아픈 사람, 회복 중인 사람 또는 건강한 보균자입니다. 감염은 공기 중 비말, 공기 중 먼지, 그리고 아프거나 건강한 보균자가 사용하는 다양한 물건(접시, 책, 린넨, 장난감 등)을 통해 발생합니다. 식품(우유, 크림 등)이 오염된 경우, 소화 경로를 통해 감염될 수 있습니다. 병원균의 가장 대량 배출은 급성 질환에서 발생합니다. 그러나 잠복성 비정형 질환 환자는 입원하지 않고 즉시 발견되지 않기 때문에 역학적으로 가장 중요합니다. 디프테리아 환자는 질병 기간 전체와 회복 기간의 일부 동안 전염성이 있습니다. 회복 중인 사람의 평균 보균 기간은 2주에서 7주까지 다양하지만 최대 3개월까지 지속될 수 있습니다.

건강한 보균자는 디프테리아 역학에서 특별한 역할을 합니다. 산발적인 이환율 조건에서 건강한 보균자는 디프테리아의 주요 전파자가 되어 자연에서 병원균 보존에 기여합니다. 독소 생성 균주의 평균 보균 기간은 비독소 생성 균주(약 2~3개월)보다 다소 짧습니다(약 2개월).

독소 생성 및 비독소 생성 디프테리아균의 건강한 보균자 형성 이유는 아직 완전히 밝혀지지 않았는데, 높은 수준의 항독소 면역조차도 항상 병원균으로부터 신체를 완전히 해방시키는 것은 아니기 때문입니다. 아마도 항균 면역 수준이 어느 정도 중요한 의미를 가질 것입니다. 가장 중요한 역학적 의의는 독소 생성 디프테리아균의 보균입니다.

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디프테리아의 증상

모든 연령대의 사람들이 디프테리아에 감염될 수 있습니다. 이 병원균은 다양한 장기의 점막이나 손상된 피부를 통해 인체에 침투할 수 있습니다. 감염 부위에 따라 인두, 코, 후두, 귀, 눈, 생식기, 피부 등에서 디프테리아가 발생합니다. 또한, 인두와 피부 등에서 디프테리아가 혼합된 형태도 가능합니다. 잠복기는 2~10일입니다. 임상적으로 발현되는 디프테리아의 경우, 병원균이 위치한 부위에 특징적인 섬유소성 점막 염증이 발생합니다. 병원균이 생성하는 독소는 먼저 상피세포에 영향을 미치고, 이어서 주변 혈관으로 이동하여 투과성을 증가시킵니다. 배출되는 삼출물에는 피브리노겐이 포함되어 있으며, 이 피브리노겐이 응고되면 점막 표면에 회백색의 얇은 막이 형성되어 기저 조직과 단단히 결합되어 찢어지면 출혈을 유발합니다. 혈관 손상의 결과로 국소 부종이 발생할 수 있습니다. 특히 인두 디프테리아는 후두와 성대 점막 부종으로 인해 디프테리아성 크룹을 유발할 수 있어 위험합니다. 디프테리아에 걸린 소아의 50~60%가 질식으로 사망했습니다. 디프테리아 독소가 혈액으로 유입되면 전신적인 심한 중독을 유발합니다. 이는 주로 심혈관계, 교감신경-부신계, 말초신경계에 영향을 미칩니다. 따라서 디프테리아 증상은 진입구의 위치에 따라 나타나는 국소적 징후와 독소 중독으로 인한 일반적인 증상의 조합으로 구성되며, 무활동성, 무기력, 창백한 피부, 저혈압, 심근염, 말초신경 마비 및 기타 질환의 형태로 나타납니다. 백신 접종을 받은 소아의 디프테리아는 관찰 시 대개 경미한 형태로 합병증 없이 진행됩니다. 혈청 요법과 항생제를 사용하기 전에는 사망률이 50~60%였지만, 현재는 3~6%로 감소했습니다.

디프테리아의 실험실 진단

디프테리아의 미생물학적 진단을 위한 유일한 방법은 세균학적 진단이며, 코리네박테리아 분리 배양액에 대한 독성 검사를 의무적으로 실시합니다. 디프테리아에 대한 세균학적 연구는 다음 세 가지 경우에 시행됩니다.

• 인두, 코, 비인두에 급성 염증 과정을 보이는 소아 및 성인의 디프테리아 진단을 위해;
• 디프테리아 병원균의 근원과 접촉한 사람들의 역학적 지표에 따라
• 고아원, 보육원, 기숙 학교 및 기타 어린이와 성인을 위한 특수 시설에 새로 입소한 사람들을 대상으로 디프테리아균 보균자가 있을 가능성을 파악하기 위한 조치입니다.

연구 재료는 인두와 코의 점액, 편도선이나 기타 점막의 필름으로, 이는 병원균의 진입점입니다. 파종은 텔루라이트 혈청 또는 혈액 배지에서 수행되고 동시에 응고된 혈청 루(응고된 말 혈청) 또는 뢰플러(소 혈청 3부 + 설탕 배지 1부) 배지에서 수행되며, 코리네박테리아 성장은 8~12시간 후에 나타납니다. 분리된 배양물은 가능한 경우 혈청 및 파지 타이핑 방법을 사용하여 형태학적, 문화적 및 생화학적 특성을 조합하여 식별합니다. 모든 경우에서 위의 방법 중 하나를 사용한 독성 시험은 필수입니다. 코리네박테리아의 형태학적 특징은 그람, 나이서 및 메틸렌 블루(또는 톨루이딘 블루)의 세 가지 도말 준비 염색 방법을 사용하여 가장 잘 연구됩니다.

디프테리아 치료

디프테리아의 특정 치료법은 1ml당 최소 2,000IU를 함유한 항디프테리아 항독 혈청을 사용하는 것입니다. 혈청은 질병의 중증도에 따라 10,000IU에서 400,000IU까지 근육 내 투여합니다. 효과적인 치료 방법은 항생제(페니실린, 테트라사이클린, 에리스로마이신 등)와 설폰아미드를 사용하는 것입니다. 자체 항독소 생성을 촉진하기 위해 아나톡신을 사용할 수 있습니다. 박테리아 보균을 제거하기 위해서는 해당 코리네박테리아 균주가 매우 민감한 항생제를 사용해야 합니다.

디프테리아의 특정 예방

디프테리아 퇴치의 주요 방법은 인구를 대상으로 한 대규모 계획 예방 접종입니다. 이를 위해 여러 병원체에 대한 면역을 동시에 형성하는 것을 목표로 하는 복합 백신을 포함한 다양한 백신 옵션이 사용됩니다. 러시아에서 가장 널리 사용되는 백신은 DPT입니다. 이 백신은 수산화알루미늄에 흡착된 백일해균 현탁액으로, 포르말린이나 티메로살(1ml당 200억)로 사멸되며, 1ml당 30 응집 단위의 디프테리아 톡소이드와 10 단위의 파상풍 톡소이드 결합을 함유하고 있습니다. 어린이는 생후 3개월부터 예방 접종을 받고, 그 후 1.5~2세에 첫 번째 예방 접종, 9세와 16세에 두 번째 예방 접종, 그리고 10년마다 두 번째 예방 접종을 받습니다.

1959년 소련에서 시작된 대량 예방 접종 덕분에 1966년에는 1958년 대비 디프테리아 발생률이 45배 감소했고, 1969년에는 10만 명당 0.7명이었습니다. 1980년대에 들어와 예방 접종량이 감소하면서 심각한 결과가 초래되었습니다. 1993~1996년 러시아는 디프테리아 유행병에 휩쓸렸습니다. 주로 예방 접종을 받지 않은 성인과 어린이가 병에 걸렸습니다. 1994년에는 약 4만 명의 환자가 등록되었습니다. 이와 관련하여 대량 예방 접종이 재개되었습니다. 이 기간 동안 9,200만 명의 성인을 포함하여 1억 3,200만 명이 예방 접종을 받았습니다. 2000~2001년의 경우, 정해진 기간 내 어린이의 예방 접종률은 96%였고, 재접종을 통해 94%였습니다. 이로 인해 2001년 디프테리아 발생률은 1996년 대비 15배 감소했습니다. 그러나 개별 사례 발생률을 낮추기 위해서는 생후 1년 이내에 최소 97~98%의 영유아에게 백신 접종을 실시하고, 이후 매년 대규모 재접종을 실시해야 합니다. 독소성 및 비독소성 디프테리아균의 광범위한 보균으로 인해 향후 몇 년 안에 디프테리아가 완전히 박멸될 가능성은 낮습니다. 또한 이 문제를 해결하는 데에도 시간이 걸릴 것입니다.