대사 증후군의 원인과 발병 기전

대사증후군의 원인

대사 증후군의 주요 원인은 선천적 또는 후천적 인슐린 저항성, 즉 말초 조직(간, 근육, 지방 조직 등)의 인슐린 무감각입니다. 인슐린 저항성에 대한 유전적 소인은 여러 유전자의 돌연변이와 관련이 있습니다. 동시에 인슐린 저항성이 대사 증후군의 원인이 아니라 그 구성 요소 중 하나라는 가설이 제시되었습니다. 이러한 결론은 다양한 인종(흑인, 미국 백인, 멕시코계 미국인)의 대사 증후군 구성 요소 유병률 연구를 바탕으로 도출되었습니다. 수집된 데이터 분석을 통해 대사 증후군의 원인에 또 다른 유전적 요인이 존재할 가능성을 추정할 수 있었습니다. 이 가설적 요인은 인자 Z라고 명명되었습니다. 이 인자는 인슐린 민감성 조직, 내피 세포, 동맥압 조절 시스템, 지질 및 지단백질 대사와 상호 작용하여 인슐린 저항성, 죽상동맥경화증, 동맥 고혈압, 이상지질혈증을 유발합니다. 대사 증후군에서 고인슐린혈증은 인슐린 저항성을 배경으로 한 신체의 보상적 상태로 간주됩니다.

인슐린 저항성 발생에 기여하는 외부 요인으로는 과식, 좌식 생활 습관, 비만, 그리고 사회문화적 특성 등이 있습니다. 비만의 경우, 혈장 내 유리지방산 수치가 증가합니다. 유리지방산은 근육과 간 조직에서 인슐린 작용을 억제하고 포도당 자극에 의한 인슐린 분비를 억제합니다.

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대사증후군의 병인

대사 증후군 발생의 주요 기전은 시상하부-뇌하수체-부신 시스템의 과민증 발생입니다. 만성 스트레스(우울증, 불안, 흡연, 음주)에 대한 신체의 반응은 이 축의 급성 활성화로 나타납니다. 포도당과 지질 대사에 영향을 미치는 코르티솔 합성이 증가합니다. 코르티솔은 근육과 간 조직의 인슐린 민감도를 감소시켜 인슐린 저항성 형성에 기여합니다. 여성은 코르티솔과 ACTH 분비 증가 외에도 테스토스테론과 안드로스텐디온 합성 증가를 경험하며, 이는 고안드로겐증을 유발합니다. 이는 성호르몬 결합 글로불린 수치 감소에 의해 더욱 촉진됩니다. 남성의 경우, ACTH가 성선자극호르몬 방출 호르몬(GH)을 억제하기 때문에 테스토스테론 수치가 감소합니다. 남성의 낮은 테스토스테론 수치와 여성의 높은 테스토스테론 수치 또한 인슐린 저항성 발생에 영향을 미칩니다. 높은 코르티솔과 인슐린 수치, 낮은 성장 호르몬 수치, 그리고 남성의 경우 테스토스테론은 지방 조직, 특히 복부 지방의 과도한 축적에 기여합니다. 이는 내장 지방세포에 스테로이드 호르몬 수용체가 고밀도로 존재하기 때문입니다. 따라서 시상하부-뇌하수체-부신계의 활성 증가는 대사 증후군의 근본적인 징후인 인슐린 저항성과 내장 비만의 발생을 설명할 수 있습니다.

인슐린 저항성에 대한 반응으로 고인슐린혈증이 보상적으로 발생하며, 이는 대사 증후군 발생에 중요한 역할을 합니다. 대사 증후군에서는 일반 인슐린과 식후 인슐린(식사 후 2시간 또는 75g의 포도당 섭취 후) 수치가 유의미하게 증가하며, 이는 인슐린 저항성의 심각성을 증가시킵니다. 동화작용 및 항염증 효과를 가진 호르몬인 인슐린은 혈관벽 평활근 세포의 증식과 이동을 촉진하고 비만을 유발합니다. 이러한 과정은 조기 죽상동맥경화증 발생으로 이어집니다.

대사증후군에서 심혈관 질환 발생 위험은 2~5배 증가하는데, 이는 주로 고인슐린혈증 때문입니다. 인슐린은 콜레스테롤 합성 속도를 증가시키고 세포막에 LDL 콜레스테롤 수용체를 증가시켜 세포의 콜레스테롤 흡수를 증가시킵니다. 또한 HDL 콜레스테롤의 도움을 받아 세포에서 콜레스테롤을 제거하는 과정이 억제됩니다. 이러한 세포 콜레스테롤 대사 변화는 죽상경화반 발생에 중요한 역할을 합니다.

동맥 고혈압을 비롯한 대사 증후군의 다른 요소들은 고인슐린혈증과 인슐린 저항성에 기인합니다. 고인슐린혈증은 교감신경계의 활성도를 만성적으로 증가시키고 신세뇨관 내 나트륨 저류를 유발합니다. 이 두 가지 요인 모두 동맥압 상승을 유발합니다. 베타-아드레날린 수용체의 만성적인 자극 또한 중요한 역할을 하며, 이는 주로 내장 지방 조직의 지방 분해를 유발하여 유리 지방산 수치를 증가시킵니다. 유리 지방산은 인슐린 저항성과 고인슐린혈증을 악화시킵니다.

대사 증후군에서 탄수화물 대사는 세 단계를 거칩니다. 정상 혈당(인슐린 저항성)에서 내당능 장애 단계를 거쳐 현성 제2형 당뇨병 으로 진행됩니다. 제2형 당뇨병의 발병 기전은 인슐린 저항성 외에도 인슐린 분비 장애의 존재를 시사합니다. 베타 세포의 높은 지질 함량이 인슐린 분비 장애를 유발한다는 증거가 있습니다. 분비되는 인슐린의 일일량은 증가할 수 있지만, 인슐린 분비 초기 단계가 소실되어 식후 혈당이 증가합니다. 간세포의 인슐린 저항성은 간에서 야간 포도당 생성이 증가하여 공복 시 아침 고혈당을 유발하는 것으로 나타납니다.

대사 증후군은 이상지질혈증(혈청 중성지방 수치 증가 및 HDL 수치 감소) 발생을 특징으로 합니다. 동맥경화성 LDL 수치 증가가 가장 흔하게 나타납니다. 이상지질혈증은 인슐린 저항성/고인슐린혈증 과정에 기인합니다.

고요산혈증은 인슐린 저항성 증후군의 다른 구성 요소와 흔히 결합되기 때문에 대사 증후군의 구성 요소 중 하나로 간주됩니다. 혈장 요산 수치 증가의 주된 원인은 만성 고인슐린혈증으로, 대사 증후군에서 가장 중요한 병태생리학적 질환 중 하나입니다.

대사증후군에서 나타나는 지혈 체계 장애는 당뇨병에서 관찰되는 것과 동일하지만, 탄수화물 대사 상태가 정상화된 후에도 이러한 장애는 사라지지 않습니다. 당뇨병 외에도 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 유리지방산 수치 증가, 비타민 E 결핍 등이 과응고 상태의 발생에 영향을 미칩니다.