청소년 류마티스 관절염을 유발하는 요인은 무엇인가요?

소아 류마티스 관절염은 지난 세기 말 영국인 스틸과 프랑스인 샤파르라는 두 명의 저명한 소아과 의사에 의해 처음 기술되었습니다. 이후 수십 년 동안 이 질환은 문헌에서 스틸-샤파르병으로 불렸습니다.

소아 만성 관절염의 복합적인 증상은 대칭적 관절 손상, 변형, 구축, 강직 형성, 빈혈 발생, 림프절, 간, 비장 비대, 그리고 때때로 열열과 심낭염의 존재를 포함했습니다. 이후 지난 세기 30~40년대에 스틸 증후군에 대한 수많은 관찰과 기술들을 통해 성인과 소아의 류마티스 관절염 사이에 임상적 증상과 질병 경과 측면에서 많은 공통점이 있음이 밝혀졌습니다. 그러나 소아의 류마티스 관절염은 성인의 같은 명칭을 가진 질환과는 여전히 차이가 있었습니다. 이와 관련하여 1946년, 두 명의 미국 연구자 코스(Koss)와 부츠(Boots)는 "소아(청소년) 류마티스 관절염"이라는 용어를 제안했습니다. 소아 류마티스 관절염과 성인의 류마티스 관절염의 질병 분류학적 차이는 이후 면역유전학 연구를 통해 확인되었습니다.

소아 류마티스 관절염의 원인은 현재까지 충분히 연구되지 않았습니다. 그러나 소아 류마티스 관절염은 다인자성 유전 질환으로, 유전적 요인과 환경적 요인이 발병에 관여하는 것으로 알려져 있습니다.

여러 가지 병인학적 요인을 발견합니다. 그중 가장 흔한 것은 바이러스성 또는 세균-바이러스 혼합 감염, 관절 손상, 일사량 또는 저체온증, 특히 급성 호흡기 바이러스 감염이나 세균 감염 직후 또는 그 전후의 예방 접종입니다.

급성 바이러스 감염으로 인한 관절염은 대개 완전히 저절로 낫습니다. 만성 관절염은 다양한 유형의 면역결핍 상태(선택적 IgA 결핍, 저감마글로불린혈증, 보체 C-2 성분 결핍)를 가진 소아에서 가장 흔하게 나타난다는 사실에서 감염의 가능성을 간접적으로 확인할 수 있습니다. 이 경우, 감염은 관절염의 직접적인 원인은 아니지만 자가면역 과정의 유발 요인으로 작용합니다. 이 질환의 발병과 이전 급성 호흡기 바이러스 감염증(ARVI) 사이에는 홍역, 풍진, 볼거리 예방 접종과의 연관성이 밝혀졌습니다. 흥미롭게도, 볼거리 예방 접종 후 소아 류마티스 관절염이 처음 나타나는 것은 여아에서 더 흔합니다. B형 간염 예방 접종 후 소아 류마티스 관절염이 나타난 사례도 알려져 있습니다. 소아 류마티스 관절염의 발병은 분만 전후 인플루엔자 A2H2N2 바이러스 감염 및 파보바이러스 B19 감염과도 관련이 있습니다.

대부분의 류마티스 전문의는 장 감염, 마이코플라스마, 베타용혈성 연쇄상구균이 소아 류마티스 관절염 발병에 미치는 영향을 인지하지 못하고 있습니다. 그러나 이러한 감염이 반응성 관절염의 원인이며, 일부 반응성 관절염 환자만이 완치되는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 질환 경과는 주로 예르시니아증 후 반응성 관절염과 캄필로박터 감염 관련 반응성 관절염의 특징입니다. 반응성 관절염 후 대부분의 환자는 재발성 소수관절염을 겪을 수 있으며, 일부는 만성 관절염으로 발전하여 소아 척추관절염, 소아 류마티스 관절염, 심지어 건선성 관절염(PSA)으로 발전하는 것으로 알려져 있습니다. 이는 반응성 관절염의 원인과 미생물의 면역학적 특성, 특히 HLA B27 항원의 존재 여부에 따라 달라집니다.

소아 류마티스 관절염과 클라미디아 감염의 연관성은 이전에 연구된 바가 없습니다. 그러나 현재 전 세계적으로 클라미디아 감염 유병률이 증가하고 있으며, 모든 반응성 관절염에서 클라미디아 원인 관절염의 유병률이 증가하고 있습니다. 따라서 소아 류마티스 관절염 환자의 관절 만성 염증 발생 및 유지에 있어 클라미디아 감염의 역할에 대한 심층적인 연구가 필요합니다. 저희 자료에 따르면, 소아 류마티스 관절염 환자의 약 80%가 클라미디아(주로 Cl. pneumoniae)에 감염되어 있습니다.

소아 류마티스 관절염 환자는 세균성 펩타이드 글리칸에 대한 항체 역가가 증가하는데, 이는 이 질환의 발병에 세균 감염이 관여함을 간접적으로 시사할 수 있습니다. 또한 소아 류마티스 관절염과 마이코플라스마 뉴모니아 감염 사이에 연관성이 있다는 증거도 있습니다.

소아 류마티스 관절염에 대한 유전적 소인은 이 질환에 대한 가족 사례, 쌍둥이에 대한 연구, 면역유전학 데이터를 통해 확인됩니다.

조직적합성 항원과 소아 류마티스 관절염 전반, 그리고 이 질환의 개별 형태 및 변이와의 연관성에 대한 정보는 전 세계 문헌에 풍부하게 나와 있습니다. 소아 류마티스 관절염 발병 위험을 나타내는 면역유전학적 표지자와 보호성 조직적합성 항원이 확인되었는데, 이는 소아 류마티스 관절염 환자에서 일반 인구 집단보다 유의미하게 적게 발견됩니다. 면역유전학적 연구를 통해 소아 류마티스 관절염과 성인 류마티스 관절염의 근본적인 차이점이 확인되었습니다. 소아 류마티스 관절염 발병 위험을 나타내는 가장 흔한 표지자는 A2, B27, B35, DR5, DR8 항원입니다. 문헌에 따르면 DR2 항원은 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다.

감염성 인자와 조직적합성 항원이 류마티스 질환 발생에 미치는 영향을 설명하는 여러 가설이 있습니다. 가장 널리 알려진 가설은 항원 모방 가설입니다.

반응성 관절염과 베크테레프병이 이 모델에 가장 잘 부합합니다. HLA-B27 항원의 구조는 여러 미생물의 세포막 단백질 중 일부와 유사한 것으로 알려져 있습니다. HLA-B27은 반응성 관절염과 라이터 증후군의 원인균인 클라미디아, 예르시니아, 살모넬라, 마이코플라스마, 캄필로박터, 그리고 강직성 척추염 발병에 병인학적 역할을 하는 것으로 알려진 클렙시엘라와 교차 혈청학적 반응성을 보이는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 미생물에 감염되면 HLA-B27을 보유한 사람의 면역 체계는 충분히 많은 수의 HLA-B27 분자를 발현하는 신체 세포와 교차 반응하는 항체를 생성하기 시작합니다. 감염성 항원에 반응하여 생성된 항체는 자가면역 염증 과정을 거치면서 항체가 됩니다.

교차 반응 조건에서는 외래 미생물 인식이 저해되어 장기간 지속되는 만성 감염이 발생할 수 있습니다. 결과적으로 면역 반응의 초기 결함이 더욱 악화됩니다.

만성 관절염 발병에 있어서 바이러스 감염의 역할은 덜 명확합니다.

17개 이상의 바이러스가 급성 관절염을 동반한 감염을 일으킬 수 있는 것으로 알려져 있습니다(풍진, 간염, 엡스타인-바 바이러스, 콕사키 바이러스 등).

만성 관절염 발병에서 바이러스의 병인학적 역할은 입증되지 않았습니다. 그러나 콕사키바이러스, 엡스타인-바바이러스, 파보바이러스가 일차성 만성 바이러스 감염 발병에 기여할 가능성이 있다고 추정됩니다. 면역학적 결함을 고려하면, 이 경우 바이러스 감염의 관절염 유발 효과는 면역 체계에 외부 항원인 바이러스를 제시하는 II형 조직적합성 항원과 관련이 있을 것으로 추정됩니다. 그러나 HLA 수용체와 바이러스 항원의 상호작용으로 인해 신생항원이 형성되고, 면역 체계는 이를 외부 항원으로 인식합니다. 결과적으로, 변형된 HLA에 대한 자가면역 반응이 발생합니다. 조직적합성 항원과 질병 소인 간의 이러한 연관성을 HLA 항원 변형 가설이라고 합니다.

소아 류마티스 관절염에 대한 유전적 소인은 가족력, 쌍둥이 연구 결과, 그리고 면역유전학적 자료를 통해 확인됩니다. 소아 류마티스 관절염 발병 위험을 나타내는 가장 흔한 지표는 항원 A2, B27이며, B35, DR5, DR8은 드물게 사용됩니다.