판 코니 빈혈: 원인, 증상, 진단, 치료

판코니빈혈은 1927년 스위스 소아과 의사 귀도 판코니(Guido Fanconi)가 범혈구감소증과 기형을 가진 세 형제를 보고하면서 처음 기술되었습니다. 판코니빈혈이라는 용어는 1931년 나에겔리(Naegeli)가 가족성 판코니빈혈과 선천성 기형이 함께 나타나는 경우를 설명하기 위해 처음 제시했습니다. 오늘날 판코니빈혈 진단에는 선천성 기형이나 판코니빈혈 그 자체가 반드시 필요하지는 않습니다. 판코니빈혈은 드문 상염색체 열성 질환으로, 출생아 36만 명당 1명꼴로 발생하며, 남아 비율이 1.1:1입니다.

현재까지 1,200건 이상의 파코니빈혈 사례가 알려져 있으며, 파코니빈혈 환자의 형제자매에서 재생불량성빈혈이 나타나기 전에도 질병을 진단할 수 있는 실험실 진단 방법의 도입과 특징적인 기형은 있지만 혈액학적 이상은 없는 환자의 경우에도 파코니빈혈 사례가 빠르게 증가하고 있습니다.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

파코니빈혈의 원인

판코니빈혈은 상염색체 열성 질환으로, 침투도와 유전적 이질성이 다양합니다. 이형접합체 보인 빈도는 1:300입니다. 판코니빈혈 환자의 림프구와 섬유아세포 핵형 검사에서 많은 경우 염색체 이상이 발견됩니다. 신체의 회복 기능을 저하시키는 결함 유전자는 22번과 20번 염색체에 존재하는 것으로 알려져 있습니다.

[ 5 ], [ 6 ]

파코니빈혈의 병인

골수에서는 세포성 감소, 모든 조혈세포(적혈구, 골수, 거핵구)의 억제, 그리고 지방 조직의 증식이 관찰됩니다. 판코니빈혈에서 조혈 기능 장애는 줄기세포 수준에서 국소적으로 나타납니다. 조혈세포는 성숙 시간이 증가합니다. 판코니빈혈 소아의 적혈구 수명은 현저히 단축됩니다(2.5~3배).

파코니빈혈의 증상

판코니빈혈 진단 평균 연령은 남아는 7.9세, 여아는 9세이며, 판코니빈혈 환자의 75%는 3세에서 14세 사이에 진단됩니다. 판코니빈혈에 대한 우려는 연령에만 국한되어서는 안 됩니다. 진단 연령은 여성과 남성의 경우 각각 출생부터 48 세까지, 출생부터 32세까지 매우 다양합니다.

판코니빈혈 환자의 전형적인 특징은 저신장, 소두증, 소안구증, 어두운 피부색("영구 태닝"), 피부와 점막의 과색소침착 및 저색소침착 부위, 그리고 첫째 손가락 기형입니다. 판코니빈혈에서는 다양한 장기와 기관이 선천적 기형과 발달 기형의 영향을 받는 정도가 다릅니다. 환자의 약 6%는 기형이 전혀 없습니다. 이러한 사례는 1947년 발달 기형이 없는 체질성 저형성 빈혈을 가진 두 가족을 기술한 저자들의 이름을 따서 에스트렌-다메셰크 빈혈이라는 이름으로 문헌에 기술된 바 있습니다. 판코니빈혈 진단은 염색체 과민증 검사를 통해 확진해야 하는데, 특히 발달 기형은 판코니빈혈과 선천성 각화이상증과 같은 다른 유전성 재생불량성 빈혈에서 흔하게 나타날 수 있기 때문입니다. 기형의 심각도는 한 가족 내에서도 크게 다를 수 있습니다. 형제 자매 중에 파코니 빈혈이 발생한 사례가 많이 있는데, 한 명은 기형이 없었지만 다른 한 명은 기형이 있었습니다.

파코니빈혈의 실험실 징후

판코니빈혈의 가장 전형적인 증상은 삼선형 무형성증이지만, 초기 혈액학적으로 정상인 동형접합체를 관찰한 결과 범혈구감소증 발생에 앞서 혈소판감소증이나 백혈구감소증이 나타나는 경우가 많습니다. 판코니빈혈의 초기 혈액학적 이상은 호흡기 바이러스 감염, 예방접종, 그리고 때로는 간염 이후에 흔히 발견되는데, 이는 특발성 무형성빈혈에서 흔히 나타나는 증상입니다. 빈혈 전단계에서도 판코니빈혈은 현저한 대적혈구증과 함께 태아 헤모글로빈 수치의 유의미한 증가를 특징으로 합니다. 골수 천자에서는 일반적으로 조혈 세포 성분이 고갈되고 림프구가 우세하며, 형질세포, 비만세포, 기질 세포가 관찰되는데, 이러한 임상 양상은 특발성 무형성빈혈과 구별하기 어렵습니다. 골수 흡인 검사에서 종종 골수형성부전증과 적혈구형성부전증, 특히 거대모세포양증이 관찰되는데, 이로 인해 판코니는 이 빈혈을 "perniciosiform(혈구형)"이라고 명명했습니다. 질병 초기의 골수 생검에서는 활성 잔여 조혈세포가 있는 과세포성 영역이 관찰되지만, 질병이 진행됨에 따라 이러한 영역은 사라집니다.

파코니빈혈 환자의 혈액 세포에서 나타나는 근본적인 현상 중 하나는 체외 배양 중 특정 염색체 이상(단절, 자매 교환, 내재 중복)을 형성하는 경향입니다. 파코니빈혈 환자의 PHA로 자극한 림프구를 한 개의 상보적 사슬과 두 개의 상보적 사슬 모두에 위치한 구아니딘 염기 사이의 DNA 가교를 유발하는 이중 작용성 알킬화제(질소 머스타드, 백금 제제, 미토마이신, 특히 디에폭시부탄)와 함께 배양하면 이상 발생 횟수가 급격히 증가합니다. 파코니빈혈 환자에게는 자연 발생적인 이상이 없거나, 특히 나이메헨 증후군과 같은 다른 증후군 환자에게는 나타날 수 있기 때문에, 파코니빈혈의 현대 진단 및 감별 진단의 근간이 되는 이 현상을 파쇄유발 효과라고 합니다. 이중기능성 알킬화제의 영향으로 세포 주기가 느려집니다. 즉, 파코니빈혈 환자의 세포는 체세포 분열 주기의 G2 단계에서 멈추는데, 이는 유동 형광측정법을 사용하여 파코니빈혈을 진단하는 또 다른 검사법을 개발하는 기초가 되었습니다.

한 가족에서 판코니빈혈의 첫 발병 연령은 종종 일치하지만, 일란성 쌍둥이를 포함하여 상당한 차이를 보일 수도 있습니다. 과거에는 특정 치료법(안드로겐 또는 골수 이식) 없이 수혈만 시행했을 때 질병이 꾸준히 진행되었습니다. 재생불량성빈혈 진단 후 2년 이내에 환자의 80%가 범혈구감소증 합병증으로 사망했고, 거의 모든 환자가 4년 후에 사망했습니다. 자발적으로 호전되거나 심지어 혈액학적 지표가 완전히 회복된 사례도 여러 건 보고되었습니다.

판코니빈혈의 두 번째로 흔한 혈액학적 소견은 급성 백혈병과 골수이형성증후군입니다. 문헌에 임상 증례가 보고된 판코니빈혈 환자의 약 10%에서 이후 급성 백혈병이 발생했습니다. 2건을 제외한 모든 사례에서 백혈병은 골수성이었습니다. 급성 골수성 백혈병(AML)에 대한 항암 화학요법이 성공적으로 시행된 후 수년이 지난 후에도 잔여 혈구감소증이 있는 환자에서 판코니빈혈 진단을 받은 사례도 있습니다. 골수이형성증후군의 빈도는 약 5%로 다소 낮으며, 이 환자 중 5분의 1에서만 골수형성증후군(MDS)이 급성 골수성 백혈병(AML)으로의 진행이 관찰되었고, 여러 MDS 환자가 10년 이상 생존했습니다. 국제 판코니빈혈 등록부(International Fanconi Anemia Registry)의 연구에 따르면, 판코니빈혈 환자의 40세까지 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 골수형성 증후군(MDS) 발생 위험은 52%입니다. 핵형 이상(7번 단염색체성, 21번 삼염색체성, 1번 결손)이 종종 발견되므로 판코니빈혈 환자의 AML 및 MDS는 이차성으로 분류될 수 있습니다. 흥미롭게도, 염색체 이상이 있는 환자에서 MDS/AML 발생 위험은 염색체 이상이 없는 환자보다 약 10배 높지만, 염색체 이상이 있다고 해서 반드시 MDS가 발생하는 것은 아닙니다. 염색체 이상을 가진 클론은 자연적으로 사라지거나 서로 대체될 수 있습니다.

판코니 빈혈 환자는 혈액학적 이상 외에도 종양 발생 위험이 높습니다. 판코니 빈혈 환자의 악성 종양 발생 위험은 10%이며, 이 중 5%는 간 종양이고 5%는 기타 종양입니다. 소아에서는 종양 발생 빈도가 낮습니다. 간 종양 진단 평균 연령은 16세이며, 기타 종양의 경우 23세입니다. 간 종양(간세포암, 간세포암, 선종 등)과 자반증("혈호")은 남성에서 더 흔하며(남성 비율 1.6:1), 안드로겐 사용은 발생 위험을 증가시킵니다. 동시에, 부인과 종양을 제외하더라도 여성에서는 간외 종양이 더 흔합니다(여성 비율 3:1). 파코니빈혈에서 가장 흔한 암은 혀 편평세포암과 식도암으로, 파코니빈혈에서 발생하는 간외 종양의 30% 이상을 차지합니다. 다른 종양은 이보다 5~7배 덜 흔합니다.

파코니빈혈 치료

이미 언급했듯이, 판코니빈혈에서 재생불량성빈혈의 증상 치료는 질병의 예후를 근본적으로 바꿀 수 없습니다. 현재까지 판코니빈혈의 단기 및 중기 예후를 개선할 수 있는 최초이자 유일한 약물 그룹은 안드로겐입니다. 안드로겐은 1959년 샤히디와 다이아몬드에 의해 판코니빈혈 치료에 처음 성공적으로 사용되었습니다. 서구에서 비교적 허용 가능한 부작용을 가진 가장 널리 사용되는 안드로겐은 옥시메톨론(용량 2-5mg/kg)이며, 우크라이나에서는 메탄드로스테놀론(용량 0.2-0.4mg/kg)이 여전히 사용되고 있습니다. 안드로겐으로 치료할 경우, 약 50%의 환자에서 다양한 수준의 혈액학적 반응이 나타납니다. 안드로겐의 효과는 1-2개월 후에 나타나고, 그 후 백혈구 수치가 증가하고, 마지막으로 혈소판 수가 증가하며, 혈소판 반응의 정체기에 도달하는 데는 종종 6-12개월이 걸립니다. 안드로겐 투여를 중단하면 거의 모든 환자에서 질병이 재발합니다. 안드로겐 투여 중단 후 범혈구감소증이 재발하지 않는 경우는 소수의 환자에서만 보고되었으며, 일반적으로 사춘기 시작과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 따라서 혈액학적 개선이 최대로 나타난 후에는 안드로겐 투여량을 완전히 중단하지 않고 신중하게 감량해야 합니다. 안드로겐 투여는 치료에 반응한 환자의 기대 수명을 크게 증가시킵니다. 진단 후 평균 기대 수명은 9년이며, 안드로겐 치료가 효과가 없었던 환자의 평균 기대 수명은 2.5년입니다. 이전에는 성장대의 조기 폐쇄를 방지하기 위해 프레드니솔론 5~10mg을 격일로 안드로겐과 함께 투여했습니다. 그러나 글루코코르티코스테로이드는 판코니빈혈 치료에 있어 독립적인 효과가 없습니다.

현재 판코니빈혈 혈액학적 증후군을 완치하는 유일한 방법은 동종 조혈모세포 이식(HSCT)입니다. 전 세계적으로 판코니빈혈에 대한 조혈모세포 이식이 250건 이상 시행되었습니다.

판코니빈혈 환자의 백혈병 및 골수이형성증후군 치료는 특히 어려운데, 이는 이러한 환자들의 조직이 여러 항암제에 대한 민감도가 증가하고 골수 보유량이 감소하여 심각한 내장 및 혈액학적 독성이 발생하기 쉽기 때문입니다. 현재까지 백혈병 및 골수이형성증후군을 동반한 판코니빈혈 환자 100명 이상이 사망했습니다. 일반적으로 백혈병 진단 후 2개월 이내에 사망하지만, 급성 백혈병 치료가 성공적으로 진행된 지 수년이 지난 후에 판코니빈혈 진단을 받은 사례는 적어도 이론적으로는 항암 화학요법의 성공 가능성을 시사합니다. 이전 항암 화학요법 없이 동종 조혈모세포이식(HSCT)을 받은 급성 골수성 백혈병(AML) 및 골수이형성증후군(MDS) 환자의 예후는 더 낙관적입니다.

파코니빈혈의 예후는 무엇입니까?

골수 이식이 성공적이지 않을 경우, 판코니빈혈은 심각한 예후를 보입니다. 환자들은 빈혈이 아닌, 호중구감소증과 면역 결핍으로 인한 기회 감염 또는 혈소판감소증으로 인한 출혈 증가로 인해 더 많은 고통을 겪고 더 자주 사망합니다. 판코니빈혈 소아는 비림프성 백혈병 발병 위험이 5~10% 더 높습니다.