갑상선 호르몬의 생리적 효과와 작용 메커니즘

갑상선 호르몬은 광범위한 작용을 하지만, 그 영향력은 세포핵에 가장 큽니다. 미토콘드리아와 세포막에서 일어나는 과정에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다.

포유류와 인간의 경우, 갑상선 호르몬은 중추신경계의 발달과 유기체 전체의 성장에 특히 중요합니다.

이러한 호르몬이 전체 유기체뿐만 아니라 개별 조직 및 세포 내 분획의 산소 소비율(열원성 효과)에 미치는 자극 효과는 오랫동안 알려져 왔습니다. T4 _와 T3 의 생리적 열원성 효과 메커니즘에서 중요한 역할은 아데노신 삼인산(ATP)의 에너지를 기능 과정에서 사용하는 효소 단백질의 합성을 자극함으로써 수행 _{될 수 있습니다}. 예를 들어, 우베인에 민감한 막 나트륨-칼륨-ATPase는 세포 내 나트륨 이온 축적을 방지합니다. 갑상선 호르몬은 아드레날린 및 인슐린과 함께 세포에 의한 칼슘 흡수를 직접 증가시키고 세포 내 고리형 아데노신 일인산(cAMP) 농도를 증가시킬 뿐만 아니라 세포막을 통한 아미노산과 당의 수송도 증가시킬 수 있습니다.

갑상선 호르몬은 심혈관계 조절에 특별한 역할을 합니다. 갑상선 중독증의 빈맥과 갑상선 기능 저하증의 서맥은 갑상선 기능 장애의 특징적인 징후입니다. 이러한 (그리고 다른 많은) 갑상선 질환의 증상은 오랫동안 갑상선 호르몬의 영향으로 인한 교감 신경 긴장도 증가에 기인하는 것으로 여겨져 왔습니다. 그러나 이제 체내 갑상선 호르몬 수치가 과도하면 부신에서 아드레날린과 노르아드레날린 합성이 감소하고 혈중 카테콜아민 농도가 감소한다는 것이 입증되었습니다. 갑상선 기능 저하증에서는 카테콜아민 농도가 증가합니다. 체내 갑상선 호르몬 수치가 과도할 때 카테콜아민 분해 속도가 느려지는 것에 대한 자료 또한 아직 확인되지 않았습니다. 아마도 갑상선 호르몬이 조직에 직접적으로 (아드레날린 작용 기전의 개입 없이) 작용하기 때문에, 카테콜아민과 부교감 신경 매개체에 대한 갑상선 호르몬의 민감도가 변하는 것으로 보입니다. 실제로 갑상선 기능 저하증에서는 심장을 포함한 여러 조직에서 베타 아드레날린 수용체의 수가 증가하는 것으로 알려져 있습니다.

갑상선 호르몬이 세포 내로 침투하는 기전은 아직 충분히 연구되지 않았습니다. 수동 확산이든 능동 수송이든, 이러한 호르몬은 표적 세포로 상당히 빠르게 침투합니다. T3 _와 T4 의 결합 부위 는 세포질, 미토콘드리아, 핵뿐만 아니라 세포막에도 존재합니다. 그러나 호르몬 수용체의 기준을 가장 잘 충족하는 부위는 세포의 핵 염색질입니다. 다양한 T4 유사체에 대한 해당 단백질의 친화도 _는일반적 으로 해당 유사체의 생물학적 활성에 비례합니다. 이러한 부위의 점유 정도는 경우에 따라 호르몬에 대한 세포 반응의 크기에 비례합니다. 핵에서 갑상선 호르몬(주로 T3)의 결합은 비히스톤 염색질 단백질에 의해 이루어지며, 이 단백질의 가용화 후 분자량은 약 50,000달톤입니다. 갑상선 호르몬의 핵 작용은 스테로이드 호르몬에서 기술된 것처럼 세포질 단백질과의 사전 상호작용을 필요로 하지 않을 가능성이 높습니다. 핵 수용체의 농도는 갑상선 호르몬에 민감한 것으로 알려진 조직(뇌하수체 전엽, 간)에서 특히 높고, _T4 와 _T3 에 반응하지 않는 것으로 보고된 비장과 고환에서는 매우 낮습니다.

갑상선 호르몬과 크로마틴 수용체가 상호작용하면 RNA 중합효소 활성이 상당히 빠르게 증가하고 고분자 RNA 형성이 증가합니다. T3는 유전체에 대한 일반적인 영향 외에도 특정 단백질, 예를 들어 간의 알파2-마크로글로불린, 뇌하수체 세포의 성장 호르몬, 그리고 미토콘드리아 효소인 알파-글리세로인산 탈수소효소와 세포질 말산 효소의 형성을 암호화하는 RNA 합성을 선택적으로 자극할 수 있는 것으로 나타났습니다. 호르몬의 생리적 농도에서 핵 수용체는 90% 이상 T3와 결합하는 반면 _, T4는 수용체와 복합체를 이루며 매우 소량으로 존재합니다. 이는 T4를 프로호르몬으로, T3를 진정한 갑상선 호르몬 _으로 보는 견해를 뒷받침합니다.

분비 조절. T4 _와 T3는 뇌하수체 TSH뿐만 아니라 다른 요인, 특히 요오드 농도에도 영향을 받을 _{수 있습니다. 그러나 갑상선 활동의 주요 조절자는 여전히 TSH이며, TSH의 분비는 시상하부의 TRH와 말초 갑상선 호르몬의 이중 조절을 받습니다. 말초 갑상선 호르몬 농도가 증가하면 TSH와 TRH의 반응이 억제됩니다. TSH 분비는 T3와} T4 _뿐만 아니라 시상하부의 요인인 소마토스타틴과 도파민에 의해서도 억제됩니다. 이러한 모든 요인의 상호작용은 신체의 변화하는 요구에 따라 갑상선 기능의 매우 미세한 생리적 조절을 결정합니다.

TSH는 분자량이 28,000달톤인 당펩타이드입니다. 비공유 결합으로 연결된 두 개의 펩타이드 사슬(소단위체)로 구성되어 있으며, 15%의 탄수화물을 함유하고 있습니다. TSH의 알파 소단위체는 다른 폴리펩타이드 호르몬(황체형성호르몬(LH), 여포자극호르몬(FSH), 인간융모성성선자극호르몬(HGH))의 알파 소단위체와 다르지 않습니다. TSH의 생물학적 활성과 특이성은 베타 소단위체에 의해 결정되는데, 베타 소단위체는 뇌하수체 갑상선자극세포에서 별도로 합성되어 알파 소단위체에 결합합니다. 갑상선자극세포의 분비 과립에는 완성된 호르몬이 주로 포함되어 있기 때문에 이러한 상호작용은 합성 후 비교적 빠르게 일어납니다. 그러나 TRH의 작용으로 소수의 개별 소단위체가 비평형 비율로 방출될 수 있습니다.

뇌하수체 TSH 분비는 혈청 T4와 T3 농도 변화에 매우 민감합니다. 이 농도가 15~20%만 감소하거나 증가해도 TSH 분비와 외인성 TRH에 대한 반응에 상호적인 변화가 나타납니다. 뇌하수체에서는 T4-5-탈요오드화효소의 활성이 _{특히높아혈청} T4 가 다른 기관 _보다 T3로 더 활발하게 전환 _됩니다. 이는 중증 비갑상선 질환에서 관찰되는 T3 수치 감소 _{( 혈청내} T4 농도는 정상으로 유지됨 )가 TSH 분비 증가로 이어지는 경우가 드물게 나타나는 이유일 것입니다. 갑상선 호르몬은 뇌하수체 내 TRH 수용체의 수를 감소시키며, TSH 분비 억제 효과는 단백질 합성 억제제에 의해 부분적으로만 차단됩니다. TSH 분비의 최대 억제는 혈청 _{내 T4와} T3 농도가 최대에 도달한 후 오랜 시간이 지난 후에 발생합니다. 반대로, 갑상선 절제술 후 갑상선 호르몬 수치가 급격히 감소하면 기저 TSH 분비가 회복되고 TRH에 대한 반응도 수개월 또는 그 이후에야 나타납니다. 갑상선 질환 치료를 받는 환자의 뇌하수체-갑상선 축 상태를 평가할 때 이 점을 고려해야 합니다.

시상하부의 TSH 분비 자극제인 티롤리베린(트리펩타이드 피로글루타밀 히스티딜 프롤린아마이드)은 정중융기와 궁상핵에 가장 높은 농도로 존재합니다. 그러나 뇌의 다른 영역, 위장관, 췌장 섬에서도 발견되는데, 이들의 기능은 거의 연구되지 않았습니다. 다른 펩타이드 호르몬과 마찬가지로 TRH는 뇌하수체 막 수용체와 상호작용합니다. 수용체의 수는 갑상선 호르몬의 영향뿐만 아니라 TRH 자체의 수치 증가("하향 조절")에 의해서도 감소합니다. 외인성 TRH는 TSH뿐만 아니라 프로락틴의 분비를 자극하며, 말단비대증 및 만성 간 및 신장 기능 장애가 있는 일부 환자에서는 성장 호르몬 생성을 자극합니다. 그러나 이러한 호르몬 분비의 생리적 조절에서 TRH의 역할은 아직 확립되지 않았습니다. 인간 혈청에서 외인성 TRH의 반감기는 4~5분으로 매우 짧습니다. 갑상선 호르몬은 아마도 분비에 영향을 미치지 않을 것이지만, 그 조절 문제는 사실상 연구되지 않은 상태입니다.

위에서 언급한 소마토스타틴과 도파민의 TSH 분비 억제 효과 외에도, TSH 분비는 여러 스테로이드 호르몬에 의해 조절됩니다. 따라서 에스트로겐과 경구 피임약은 TSH와 TRH의 반응을 증가시키고(아마도 뇌하수체 전엽 세포막의 TRH 수용체 수 증가 때문일 수 있음), 도파민 작용제와 갑상선 호르몬의 억제 효과를 제한합니다. 글루코코르티코이드의 약리학적 용량은 TSH의 기저 분비, TRH에 대한 반응, 그리고 저녁 시간대의 TSH 수치 증가를 감소시킵니다. 그러나 이러한 모든 TSH 분비 조절제의 생리학적 유의성은 아직 밝혀지지 않았습니다.

따라서 갑상선 기능 조절 체계에서 중심적인 역할을 하는 것은 뇌하수체 전엽의 갑상선자극호르몬(TSH)을 분비하는 갑상선자극호르몬입니다. 갑상선자극호르몬은 갑상선 실질의 대부분의 대사 과정을 조절합니다. 갑상선자극호르몬의 주요 급성 효과는 갑상선 호르몬의 생성 및 분비 자극으로, 만성 효과는 갑상선의 비대 및 과형성으로 나타납니다.

갑상선세포 막 표면에는 TSH의 알파-소단위체에 특이적인 수용체가 있습니다. 호르몬이 이 수용체와 상호작용하면, 폴리펩티드 호르몬에 대한 다소 표준적인 반응 순서가 전개됩니다. 호르몬-수용체 복합체는 세포막 안쪽 표면에 위치한 아데닐산 고리화효소를 활성화합니다. 구아닌 뉴클레오타이드에 결합하는 단백질은 호르몬-수용체 복합체와 효소의 상호작용에서 결합 역할을 하는 것으로 추정됩니다. 고리화효소에 대한 수용체의 자극 효과를 결정하는 요인은 호르몬의 β-소단위체일 수 있습니다. TSH의 많은 효과는 아데닐산 고리화효소의 작용으로 ATP에서 cAMP가 생성되는 과정을 통해 매개되는 것으로 보입니다. 재투여된 TSH는 갑상선세포 수용체에 계속 결합하지만, 갑상선은 일정 기간 동안 호르몬을 반복 투여해도 반응을 보이지 않습니다. TSH에 대한 cAMP 반응의 이러한 자가조절 기전은 아직 밝혀지지 않았습니다.

TSH의 작용으로 생성된 cAMP는 세포질에서 단백질 키나아제의 cAMP 결합 소단위체와 상호작용하여 촉매 소단위체로부터 분리되고 촉매 소단위체가 활성화됩니다. 즉, 여러 단백질 기질의 인산화가 일어나며, 이는 기질의 활성을 변화시켜 세포 전체의 대사를 변화시킵니다. 갑상선에는 또한 해당 단백질의 상태를 회복시키는 인산단백질 인산가수분해효소가 있습니다. TSH의 만성적인 작용은 갑상선 상피의 부피와 높이를 증가시키고, 여포 세포의 수도 증가시켜 콜로이드 공간으로 돌출시킵니다. 갑상선세포 배양에서 TSH는 미세여포 구조의 형성을 촉진합니다.

TSH는 초기에 갑상선의 요오드 농축 능력을 감소시키는데, 이는 아마도 막 탈분극에 수반되는 cAMP에 의한 막 투과성 증가 때문일 것입니다. 그러나 TSH의 만성적인 작용은 요오드 흡수를 급격히 증가시키는데, 이는 운반체 분자의 합성 증가에 의해 간접적으로 영향을 받는 것으로 보입니다. 고용량의 요오드는 운반체 분자의 수송과 조직화를 억제할 뿐만 아니라 TSH에 대한 cAMP 반응을 감소시키지만, 갑상선에서 단백질 합성에 미치는 영향에는 영향을 미치지 않습니다.

TSH는 티로글로불린의 합성과 요오드화를 직접적으로 자극합니다. TSH의 영향으로 갑상선의 산소 소비량이 빠르고 급격히 증가하는 데, 이는 산화 효소 활성 증가보다는 아데닌 이인산(ADP)의 가용성 증가와 관련이 있는 것으로 보입니다. TSH는 갑상선 조직 내 피리딘 뉴클레오타이드의 총량을 증가시키고, 인지질의 순환과 합성을 촉진하며, 포스포리파아제 A1의 활성을 증가시켜 프로스타글란딘의 전구체인 아라키돈산의 양에 영향을 미칩니다.

카테콜아민은 갑상선 아데닐산 고리화효소와 단백질 키나아제의 활성을 자극하지만, 그 특이적 효과(콜로이드성 소적 형성 및 T4 _와 T3 분비 자극 ₎ 는 TSH 수치가 감소한 상황에서만 명확하게 나타납니다. 카테콜아민은 갑상선세포에 미치는 영향 외에도 갑상선의 혈류에 영향을 미치고 말초 갑상선 호르몬의 대사를 변화시켜 갑상선 호르몬 분비 기능에 영향을 미칠 수 있습니다.

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