갈락토스혈증의 원인과 발병 기전

1형 갈락토스혈증

갈락토스-1-인산 유리딜트랜스퍼라제(GALT) 유전자의 돌연변이와 관련된 상염색체 열성 질환입니다. GALT 유전자는 9p13에 매핑됩니다. 현재까지 180개 이상의 서로 다른 돌연변이가 설명되었으며, 대부분은 미스센스 돌연변이입니다. 가장 흔한 것은 Q188R 및 K285N 돌연변이로, 유럽 인구의 모든 돌연변이 대립유전자의 70% 이상을 차지하며 고전적인 형태의 갈락토스혈증을 유발합니다. GALT 유전자에서 많은 수의 인트론 내 및 엑손 내 뉴클레오티드 치환이 설명되었으며, 단독으로 또는 돌연변이 대립유전자와 다양한 조합으로 존재하면 효소의 잔류 활성에 영향을 미칠 수 있습니다. 가장 많이 연구된 유전자 내 치환 중 하나는 N314D 돌연변이, 소위 Duarte 변이입니다. N314D 단독 존재는, 동형접합 상태라 하더라도, 일반적으로 질병 발생으로 이어지지는 않지만, 효소 활성 수준에 변화를 초래합니다. N314D/정상 대립유전자와 N314D/Q188R의 조합은 각각 정상 효소 활성의 75%와 25%를 유발합니다. 문헌 자료에 따르면, 다양한 집단의 건강한 개인에서 N314D 대립유전자의 빈도는 6~8%입니다.

II형 갈락토스혈증

이 질환은 상염색체 열성으로 유전됩니다. 17q24에 위치하는 GK1 유전자의 돌연변이는 대부분의 환자에서 보고되었으며, 집시에서 발견되는 P28T 돌연변이도 포함됩니다.

III형 갈락토스혈증

이 질환은 상염색체 열성으로 유전됩니다. UDP-갈락토스-4-에피머화효소(GALE) 유전자는 1번 염색체 36번에 위치합니다. 이 질환의 중증 형태와 관련된 V94M 돌연변이를 포함하여 여러 돌연변이가 보고되었습니다.

갈락토오스혈증의 병인

1형 갈락토스혈증

갈락토스-1-인산 유리딜트랜스퍼라제는 갈락토스 대사에 관여하는 다른 효소들(갈락토키나제, 갈락토에피머라제)과 함께 유당의 일부인 갈락토스를 포도당으로 전환합니다. 갈락토스-1-인산 유리딜트랜스퍼라제 결핍은 갈락토스와 갈락토스-1-인산의 축적을 초래합니다. 이러한 물질들은 뇌, 간, 신장, 장 등 여러 조직의 대사에 독성 영향을 미칩니다. 독성 증후군의 증상 중 하나는 백혈구의 살균 활성 억제이며, 이는 패혈증 발생에 기여합니다. 고염소혈증성 산증은 신세뇨관 기능 장애를 동반한 중독과 만성 위장관 질환으로 인한 이차적 발생 모두에 의해 발생할 수 있습니다.

갈락티톨과 갈락토네이트는 갈락토스-1-인산과 함께 조직에 축적됩니다. 갈락토스-1-인산 유리딜 전이효소 결핍증에서 백내장이 발생하는 것은 갈락티톨 축적 때문입니다. 1형 갈락토스혈증에서 갈락토스가 없는 식이의 효과가 부족한 것은 환자의 자가 중독 기전으로 설명되는데, 여기에는 유리딘 디포스포갈락토스로부터 갈락토스-1-인산이 형성되어 포도당으로부터 갈락토스가 지속적으로 생합성되는 것이 포함됩니다. 유리딘 디포스포갈락토스 농도 감소는 갈락토사이드 합성을 방해하며, 이는 신경계 질환의 원인일 수 있습니다.

II형 갈락토스혈증

이 효소가 결핍되면 갈락토스 인산화 단계가 방해를 받습니다. 백내장은 수정체에 갈락토티톨이 축적되어 섬유 구조를 파괴하고 단백질 변성을 유발하여 발생합니다.

III형 갈락토스혈증

UDP-갈락토스-4-에피머라제는 갈락토키나제와 갈락토스-1-인산 유리딜트랜스퍼라제와 같은 다른 효소들과 함께 유당의 일부인 갈락토스를 포도당으로 전환합니다. 이 효소는 이중 기능을 하며, 다당류와 갈락토지질의 주요 구성 요소인 UDP-N-아세틸갈락토사민과 UDP-N-아세틸글루코사민의 상호 전환에도 관여합니다. 효소 결핍은 UDP-갈락토스와 갈락토스-1-인산의 축적을 초래합니다. 전신성 UDP-갈락토스-4-에피머라제 결핍증의 병인은 1형 갈락토스혈증과 유사하지만, 독성 현상은 덜 두드러집니다.

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