간질성 신염의 발병 기전

원인 요인의 다양성으로 인해 세뇨관간질성 신염의 병인은 모호합니다.

감염 후 세뇨관간질성 신염의 발생은 미생물 독소와 그 항원이 간질 모세혈관의 내피 세포와 세뇨관 기저막에 미치는 영향과 관련이 있습니다. 이는 직접적인 세포 손상, 모세혈관 투과성 증가, 그리고 비특이적 염증 인자의 유입을 초래합니다. 직접적인 독성 효과 외에도 면역학적 매개에 의한 내피 세포와 세뇨관 손상이 발생합니다.

화학물질, 중금속염, 그리고 약물은 신장을 통해 배출될 경우 세뇨관 상피에 직접적인 손상을 줄 수 있습니다. 그러나 약물이 알레르겐이나 합텐으로 작용하는 면역 반응의 발생은 염증의 발생 및 유지에 매우 중요하며, 특히 약물 유발 세뇨관간질성 신염의 경우 더욱 그렇습니다.

원발성 및 속발성 대사이상성 신병증, 특히 퓨린 및 옥살산 대사 장애의 경우, 결정이 세뇨관과 간질 세포에 축적되고, 염의 직접적인 기계적 작용, 식세포작용의 활성화, 그리고 대식세포와 호중구에 의한 염증 매개체 방출에 의해 손상됩니다. 이후, 세뇨관 상피와 간질의 융모막 항원, 그리고 사구체 기저막 항원에 대한 세포 감작이 발생합니다.

신장 조직의 배아발생이상에서 세뇨관간질성 신염이 발생하는 것은 세뇨관 구조의 미성숙과 파괴, 혈역학적 장애, 세뇨관 세포의 구조 단백질과 기저막의 특이성 파괴 가능성, 그리고 부분적인 면역 장애와 관련이 있습니다.

혈액과 림프 순환이 심각하게 장애되면 급성(쇼크, 붕괴, DIC 증후군 등)과 만성(다양한 발달 이상)으로 나타나며, 요역동학 장애는 저산소성 이영양증과 세뇨관 세포 및 혈관 내피의 위축, 대식세포 및 섬유아세포의 활성화를 초래하여 자가면역 과정이 진행됩니다.

따라서 세뇨관간질성 신염의 원인은 다양하지만, 그 병인에는 의심할 여지 없이 면역 기전, 순환 장애, 막병리학적 과정이 포함됩니다.

세뇨관간질신염에서 면역 반응이 발달하는 데에는 네 가지 메커니즘이 구별될 수 있습니다.

1. 세포독성 기전. 다양한 요인(감염원, 독소, 화합물 등)의 영향으로 세뇨관 기저막이 손상되면 자가항원이 방출되고, 혈액으로 유입되어 자가항체를 생성합니다(자가면역 기전). 또한, 다양한 약물, 독소 및 기타 화합물이 합텐(hapten)으로 작용하여 세뇨관 기저막에 고정되어 새로운 항원성을 부여하여 항체 생성 및 침착을 유발합니다(면역 매개 세포독성). 또한, 미생물과 세뇨관 기저막의 교차 항원에 대한 항체 형성도 가능합니다. 형성된 항체(IgG)는 세뇨관 기저막을 따라 그리고 간질에 선형적으로 침착되어 보체계를 활성화하고 세포 손상을 유발하며, 세포 침윤 및 간질 부종을 유발합니다.
2. 면역 복합체 기전. 면역 복합체는 순환계와 원위부 모두에서 형성될 수 있습니다. 이 경우, 순환 면역 복합체는 종종 신장 외 항원(예: 미생물)을 포함하고, 원위부 면역 복합체는 종종 세뇨관 항원의 참여로 형성됩니다. 따라서 면역 복합체는 세뇨관 기저막을 따라 침착될 뿐만 아니라 혈관주위 및 간질에도 침착될 수 있습니다. 면역 복합체 침착은 보체계 활성화, 세뇨관 및 혈관 내피 세포 파괴, 림프조직구 침윤, 세뇨관 기저막 변화, 그리고 섬유증 발생을 초래합니다.
3. 리진성 기전. 이 기전에 따른 염증 발생은 아토피로 인한 IgE 생성 증가로 인해 발생합니다. 이 경우 신장은 "쇼크 기관" 역할을 합니다. 일반적으로 이 기전으로 인해 아토피의 다른 증상(발진, 호산구증가증)이 나타납니다. 간질 침윤은 주로 호산구로 인해 발생합니다.
4. 세포 기전. 이 기전은 세뇨관 내 항원에 감작된 T 림프구 살해 세포들이 축적되고, 세포간질로 침투하여 지연형 과민반응이 발생하는 것을 기반으로 합니다. 종종 T-헬퍼/T-억제 세포 비율 위반이 감지됩니다.

알레르기성(IgE 매개) 세뇨관간질신염의 발병을 유발하는 물질

반합성 페니실린 설폰아미드 리팜피신 이뇨제(특히 티아지드, 푸로세미드) 알로퓨리놀

아자티오프린 안티피린 항경련제(특히 페니토인) 금 페닐부타존

면역 염증은 혈관 투과성 증가, 혈액 정체, 그리고 간질 부종을 유발하여 신세뇨관과 혈관을 압박합니다. 결과적으로 세뇨관 내 압력이 상승하고 혈역학적 장애가 악화됩니다. 심각한 혈역학적 장애가 발생하면 사구체 여과율이 감소하고 혈중 크레아티닌과 요소 수치가 증가합니다. 세뇨관 압박 및 혈역학적 장애는 상피 이영양증 및 세뇨관 기능 장애를 유발하며, 주로 수분 재흡수 감소로 인해 다뇨증과 저뇨증이 발생하고, 이후 전해질 장애, 세뇨관 산증 등으로 이어집니다. 심각한 허혈이 발생하면 다량의 혈뇨를 동반한 유두 괴사가 발생할 수 있습니다.

형태학적으로 급성 세뇨관간질성 신염은 삼출성 염증의 가장 뚜렷한 징후, 즉 간질 부종, 국소적 또는 미만성 림프조직구, 형질세포 또는 호산구 침윤을 특징으로 합니다. 초기에 혈관주위에 위치한 세포 침윤물은 세뇨관 사이 공간으로 침투하여 신세포를 파괴합니다. 괴사 외에도 세뇨관 이영양증의 징후가 관찰됩니다. 상피가 완전히 위축될 때까지 편평해지고, 기저막이 두꺼워지며, 때로는 이중 윤곽을 띠기도 하고, 기저막이 파열되기도 합니다. 급성 세뇨관간질성 신염의 사구체는 일반적으로 온전합니다.

만성 세뇨관간질성 신염의 형태학적 양상은 세뇨관 위축을 배경으로 결합 조직 증식 징후가 두드러지며, 세뇨관 주위 섬유화 및 세뇨관 기저막 비후, 혈관주위 경화증, 신유두 경화증, 그리고 사구체의 유리질화가 발생합니다. 세포 침윤은 주로 활성화된 림프구와 대식세포로 나타납니다.

간질성 신염의 형태학적 변화의 역학

병가 기간	형태학적 변화
1일차	간질 부종, IgE를 함유하는 면역 복합체를 식세포하는 혈장 세포 및 호산구가 있는 세포 침윤
2일차	큰 단핵세포와 호산구가 침윤된 세포들이 피질대의 세뇨관 주변에서 발견됩니다. 세뇨관의 상피세포에는 많은 액포가 포함되어 있습니다.
5일차	부종 증가 및 침윤물이 간질로 확산됨. 세뇨관, 특히 원위부에서 심각한 이영양증 변화 발생
10일차	최대 형태학적 변화는 10일째에 관찰됩니다. 세포 침윤은 간질뿐만 아니라 피질에도 풍부합니다. 사구체에는 백혈구가 있습니다. 세뇨관은 확장되어 있으며, 단백질 함유물과 옥살산 결정이 있습니다. 기저막은 윤곽이 불분명하고 손상되어 있습니다.
11-120일	형태학적 변화의 역전

면역형광 검사 결과, 세뇨관 기저막에 선형(항체) 또는 과립형(면역복합체) 면역글로불린(IgG, IgE, 급성 세뇨관간질성 신염의 경우 - IgM)과 보체의 C3 성분이 침전되어 있는 것이 확인되었습니다.

세포막 불안정성과 세포막의 지질 과산화 과정 활성화 현상은 모든 기원의 세뇨관 간질성 신염에서 다양한 정도로 나타납니다. 그러나 이러한 현상은 대사 장애로 인해 발생하는 세뇨관 간질성 신염에서 가장 큰 중요성을 갖습니다. 대부분의 경우, 세뇨관 상피 세포막의 일차적 불안정성이 결정뇨의 원인 중 하나입니다. 유전적 소인이나 독성 및 저산소증으로 인해 지질 과산화 과정이 방해를 받아 산소의 독성 형태인 자유 라디칼이 생성되고, 이로 인해 지질 과산화의 이차 독성 생성물, 특히 말론산 디알데히드가 축적됩니다. 세뇨관 간질성 신염에서 지질 과산화 과정의 활성화와 함께, 활성이 4배 감소할 수 있는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제를 포함한 항산화 방어 시스템 효소의 활성 감소가 관찰됩니다. 항산화 보호가 감소된 조건에서 세포막에서 자유 라디칼 반응이 활발하게 일어나면 세뇨관 막병증, 세포 파괴, 이차 결정뇨가 발생합니다.

다른 신병증의 병리학적 과정에서 세뇨관 간질 조직이 관여하는 것은 특별한 고려가 필요하며, 특히 사구체신염의 세뇨관 간질 성분(TIC)에 대한 고려가 필요합니다. 여러 연구자들의 연구에 따르면 사구체신염(신장 기능 장애, 병리학적 치료에 대한 저항성)의 예후는 사구체 형태학적 변화의 심각도보다는 간질 섬유화에 더 크게 좌우됩니다.

원발성 사구체신염에서 세뇨관간질기관이 병리학적 과정에 관여하는 기전은 다음과 같습니다. 세뇨관과 실질로의 혈액 공급 장애, 염증 세포의 이동, 그리고 염증 매개체의 유입. 세뇨관 상피 손상은 면역학적 과정의 결과일 수 있습니다. 세뇨관간질 성분은 모든 형태의 사구체신염에서 발생할 수 있습니다. 국소화 및 유병률에 따라 이러한 변화는 세 가지 유형으로 구분할 수 있습니다. 모든 환자에서 발생하는 세뇨관 상피 변화(세뇨관 이영양증), 세뇨관 상피 변화와 간질의 국소적 변화가 함께 나타나는 경우, 세뇨관 상피 변화와 간질의 미만성 변화가 함께 나타나는 경우입니다. 세뇨관 기관의 변화 없이는 간질의 변화가 발생하지 않습니다. 위의 변화는 두 가지 유형으로 나타납니다.

1. 간질 부종을 동반한 세포 침윤
2. 경화증을 동반한 세포 침윤.

대부분의 경우 염증성 침윤과 경화증이 동반됩니다. 따라서 다양한 형태의 사구체신염 발생에서 세뇨관 간질 변화의 특징은 세뇨관 이영양증, 즉 세뇨관 간질의 국소적 및 미만성 변화로 나타납니다.

다양한 유형의 사구체신염에서 세뇨관간질성 신염 발생 초기 단계에서는 이러한 변화가 뚜렷하게 나타나지 않지만, 사구체병증의 중증도가 증가함에 따라 세뇨관간질성 손상이 증가합니다. 미만성 변화 형태의 세뇨관간질성 신염은 막성 사구체신염, 혈관사이막증식성 사구체신염(MPGN), 혈관사이막모세혈관성 사구체신염(MCGN), 국소성 분절성 사구체경화증(FSGS), 그리고 섬유성 사구체신염의 변이형 환자에서 가장 두드러집니다.

세뇨관간질성 신염을 동반한 사구체신염에서는 세뇨관 기능의 선택적 장애 또는 세뇨관 기능과 사구체 여과 기능의 복합적인 감소가 관찰됩니다. 세뇨관간질성 신염이 진행됨에 따라 삼투압 농도 함수가 감소하고, 소변 내 효소뇨와 피브로넥틴 분비가 증가합니다.

신장 조직의 경화는 신장 간질 내 피브로넥틴, 1형 및 3형 콜라겐의 축적에 의해 결정됩니다. 조직 피브로넥틴과 함께 혈장 피브로넥틴이 신장 조직 경화증에 관여할 가능성도 배제할 수 없습니다. 또한, 사구체의 사구체간질 세포는 진행성 사구체신염에서 3형 콜라겐을 생성합니다. 건강한 신장에서는 1형 및 3형 콜라겐이 간질에만 존재하지만, TIC를 동반한 MsPGN 및 MCHN 환자에서는 사구체간질에서도 발견됩니다. 사구체, 사구체낭, 사구체간질 주변의 간질에 1형 및 3형 콜라겐이 광범위하게 축적되면 경화가 진행됩니다.

대다수 환자에서 억제 세포독성 림프구(CD8+)의 수가 보조 유도 세포(CD4+)의 수를 초과합니다. GN에서 TIC 발생은 주로 세포 면역 반응에 의해 결정되며, 이는 신장 간질 내 T 림프구의 존재로 확인됩니다.

따라서 다양한 정도의 TIC는 모든 형태의 사구체신염에 동반되며 사구체신염의 예후에 상당한 영향을 미칩니다.

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