항인지질 증후군

항인지질항체증후군(APS)은 정맥 및/또는 동맥 혈전증, 다양한 형태의 산과적 병리(주로 습관성 유산), 혈소판 감소증, 그리고 순환 혈액에 항인지질항체(aPL)가 존재하는 경우 나타나는 기타 신경학적, 혈액학적, 피부학적, 심혈관적 증후군을 포함한 특정 임상적 및 실험실적 증상 복합체를 특징으로 합니다. aPL에는 루푸스 항응고제(LA)와 카디오리핀(aCL)에 대한 항체가 포함되며, 이는 음전하를 띤 막 인지질이나 인지질 결합 단백질(베타2-글리코단백질-1, 아넥신 V)의 항원 결정인자와 반응합니다.

APS는 단독으로 발생하거나 다른 자가면역 질환, 특히 전신성 홍반 루푸스(SLE)와 함께 발생합니다.

APS는 2006년 시드니에서 채택된 국제 분류에 대한 합의 기준을 기반으로 정의됩니다[ 1 ]. 이 진단에는 혈관(정맥 또는 동맥) 혈전증이나 임신 중 이환과 같은 임상적 기준과 최소 12주 간격으로 두 번 이상 나타나는 지속적인 항인지질 항체를 기반으로 한 실험실 기준이 필요합니다. 실험실 기준에서 허용되는 항인지질 항체에는 루푸스 항응고제(LAC), 항카디오리핀(aCL), 항-β2-글리코단백 I(anti-β2GPI) IgG 및 IgM이 포함됩니다.

역학

APS의 보고된 연간 발생률은 10만 명당 2.1명이었고, 추정 유병률은 10만 명당 50명이었습니다[ 2 ].

미국 연구진에 따르면, 인구 전체에서 항인지질항체 증후군의 발생률은 5%에 달합니다. 습관성 유산 환자의 경우 항인지질항체 증후군 발생률은 27~42%이며, 다른 연구자들에 따르면 30~35%에 달합니다. 치료를 받지 않을 경우, 인지질 자가항체를 가진 여성의 85~90%에서 배아/태아 사망이 관찰됩니다. 여성의 이차성 항인지질항체 증후군 발생률은 남성보다 7~9배 높은데, 이는 여성이 전신 결합 조직 질환에 더 취약하기 때문으로 추정됩니다.

항인지질항체증후군 치료의 가장 중요한 점은 이 질환의 주요 합병증이 혈전증이라는 점입니다. 특히 다음 사항이 중요합니다.

• 항인지질항체증후군이 있는 여성의 22%는 혈전증 병력이 있으며, 6.9%는 뇌혈관 혈전증 병력이 있습니다.
• 모든 혈전성 합병증의 24%는 임신과 산후 기간에 발생합니다.

임신 중과 산후 기간에는 혈액의 응고 잠재력이 과혈량 배경에 의해 생리적으로 증가하기 때문에 혈전성 합병증의 위험이 커집니다.

원인 항인지질 증후군

항인지질항체증후군은 자가면역질환의 증거가 없는 경우 원발성일 수 있고, 전신성 홍반 루푸스(SLE)와 같은 자가면역과정의 이차성일 수 있으며, 이는 40%의 경우에 해당합니다.[ 3 ]

APS 발병 기전에 대한 활발한 연구에도 불구하고, 이 질환의 원인은 아직 불분명합니다. 감염원이 어떤 경우에는 aPL 생성을 유발할 수 있다는 것이 알려져 있습니다. [ 4 ]

APL 역가의 증가는 바이러스 감염(C형 간염 바이러스, HIV, 거대세포바이러스, 아데노바이러스, 대상포진 바이러스(Herpes zoster), 풍진, 홍역 등), 세균 감염(결핵, 포도상구균 및 연쇄상구균 감염, 살모넬라증, 클라미디아), 나선균 감염(렙토스피라증, 매독, 보렐리아증), 기생충 감염(말라리아, 리슈마니아증, 톡소플라스마증)의 배경에서 관찰됩니다.

유전적 위험 요인은 응고 인자의 돌연변이와 같은 항인지질항체 관련 혈전증의 위험을 증가시킵니다. HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 및 C4 null 대립유전자는 항인지질항체 증후군과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다.[ 5 ] 가족 및 인구 연구에 따르면 aPL 및 APS 발병에 대한 감수성과 가장 관련이 있을 가능성이 높은 유전자좌는 HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 및 DQ8이며, 특히 여러 인종 집단에서 가장 많이 나타나는 유전자좌는 HLA-DR4 및 HLA-DRw53인 것으로 나타났습니다.[ 6 ]

HLA 영역 밖에서 발견된 항인지질항체 증후군의 최초 유전적 위험 인자 중 하나는 β2GPI 유전자 다형성이었습니다. 최근 메타분석[ 7 ]에서 β2GPI Val/Leu247 다형성과 항인지질항체 증후군 간의 연관성이 발견되었으며, 기능 연구에서는 이 변이와 β2GPI에 대한 항체 생성 간의 상관관계가 확인되었습니다.[ 8 ]

APS의 병인에 역할을 할 수 있는 다른 유전자에는 염증 반응에 관여하는 유전자인 Toll-like receptor 4(TLR4) 및 Toll-like receptor 2(TLR2)[ 9 ], [ 10 ]와 혈소판 접착에 관여하는 유전자인 인테그린 서브유닛 알파 2(GP Ia) 및 인테그린 서브유닛 베타 3(GP IIIa)[ 11 ], [ 12 ]이 포함됩니다. 이는 혈전성 사건을 경험한 환자에서 발견됩니다. 다른 유전자에는 혈액 응고 계단에 관여하는 유전자인 단백질 C 수용체(PROCR) 및 Z-의존성 단백질 억제제(ZPI)[ 13 ], [ 14 ] 가 포함됩니다.

22개의 연구 에서 혈전성 PAPS와 관련된 총 16개의 유전자가 발견되었습니다: PF4V1(혈소판 인자 4 변형 1), SELP(셀렉틴 P), TLR2(톨유사 수용체 2), TLR4(톨유사 수용체 4), SERPINE1(세르핀). 가족 구성원 E 1), B2GP1(베타-2-당단백질 I), GP Ia(인테그린 알파 2 서브유닛), GP1BA(혈소판 당단백질 Ib 알파 서브유닛), F2R(응고 인자 II 수용체), F2RL1(응고 인자 II 수용체 유사 수용체 1), F2(응고 인자 II), TFPI(조직 인자 경로 억제제), F3(응고 인자 III), VEGFA(혈관 내피 성장 인자 A), FLT1(FMS 관련 티로신 키나제 1), 및 TNF(종양 괴사 인자).[ 15 ],[ 16 ]

병인

병인은 정맥과 동맥 혈전증(비염증성)에 기초하는데, 이는 혈관상의 어느 부분에서나 발생할 수 있습니다.

항인지질항체 증후군의 병인에 대한 활발한 연구가 진행 중임에도 불구하고, aPL 단독 존재가 혈전증 발생으로 이어지는지, aPL 역가가 높은 일부 환자에서 혈전증이 나타나지 않는 이유, 그리고 모든 환자에서 재난적 항인지질항체 증후군이 발생하지 않는 이유는 아직 밝혀지지 않았습니다. 제안된 2인자 가설은 aPL의 존재를 혈전증의 잠재적 위험인자로 간주하며, 이는 다른 혈전형성 인자의 존재로 인해 실현됩니다.

혈전증에는 유전적 요인에 의한 1차적 혈전증과 증상적 요인에 의한 2차적 혈전증이 있으며, 병인, 지혈 장애의 특성, 합병증 및 예후가 서로 다르기 때문에 예방과 치료에 차별화된 접근 방식이 필요하지만, 종종 유사한 임상적 증상을 보입니다.

정맥 혈전증 환자의 혈전증의 원발성(유전적으로 결정됨) 및 후천성 변이

원발성(유전적으로 결정된) 혈전증: -

• 혈액 응고 인자 V(factor V Leiden) 유전자의 다형성 G1691A;
• 프로트롬빈 유전자(혈액 응고 인자 II)의 다형성 G20210A
• 메틸렌테트라하이드로폴산 환원효소를 암호화하는 유전자의 동형접합체 유전자형 677TT
• 천연 항응고제[항트롬빈 III(AT III), 단백질 C 및 S] 결핍
• 끈적끈적한 혈소판 증후군
• 고호모시스테인혈증
• 응고 인자 VIII의 활동 또는 양의 증가
• 드문 원인(디스피브리노겐혈증, XII, XI 인자 결핍, 헤파린 보조 인자 II, 플라스미노겐).

획득 조건:

• 악성 신생물
• 수술적 개입
• 외상(특히 긴 뼈의 골절)
• 임신 및 산후 기간
• 경구 피임약 복용, 폐경 후 대체 요법
• 고정화;
• 골수증식성 질환(진성적혈구증가증, 혈소판증가증, 골수증식성 변화, 본태성 혈소판증가증)
• 고호모시스테인혈증
• 울혈성 심부전
• 신증후군(소변에서 AT III 손실)
• 과점도;
• 거대글로불린혈증(발덴스트롬병)
• 골수종 질환
• 항인지질항체증후군
• 영구 중심 정맥 카테터
• 염증성 장 질환
• 비만.

APS는 혈행성 혈전증(주요 진단 기준은 정맥 혈전증)의 변종으로서 흔한 혈행성 혈전증의 한 형태입니다. 다양한 국소화의 정맥혈전증에서 차지하는 비율은 20~60%입니다. 그러나 정맥 혈전증 환자 집단에서 APS의 실제 유병률은 아직 불분명합니다. 현재 APS는 일반적인 의학적 문제로, 류마티스 질환, 특히 전신성 홍반 루푸스(SLE)를 넘어 오랫동안 연구가 진행되어 왔으며, 이 자가면역 혈행성 혈전증은 SLE에서 가장 철저하게 연구되었습니다. 임상 증상의 예측 불가능성과 다양성으로 인해 APS는 내과 임상에서 가장 미스터리한 혈행성 혈전증의 한 형태라고 할 수 있습니다.

APS의 혈전증은 다음과 같은 메커니즘으로 인해 발생할 수 있습니다.

생리학적 항응고제 단백질 C와 B, AT III(헤파린 의존적 활성화 감소)의 활동을 억제하여 트롬빈혈증을 유발합니다.

섬유소 용해 억제:

• 플라스미노겐 활성제 억제제(PA1)의 증가
• XII 인자 의존성 섬유소 용해 억제/

내피세포 활성화 또는 손상:

• 내피세포의 응고촉진 활동 강화
• 조직 인자와 접착 분자의 발현 증가
• 프로스타사이클린 합성 감소
• 폰 빌레브란트 인자 생산 증가
• 트롬보모듈린의 기능적 활동을 방해하고, 내피세포의 세포사멸을 유도합니다.

혈소판의 활성화 및 응집은 aPL과 혈소판 막 표면의 단백질-인지질 복합체의 상호작용, 트롬복산 합성 증가, 혈소판 활성화 인자 수치 증가에 의해 발생합니다.

항내피 항체와 베타-글리코단백-1 항체가 판막 내 모세혈관의 내피 세포막과 표층 심내막의 다양한 항원과 반응하여 판막의 조직구-섬유가소성 침윤, 국소적 섬유화 및 석회화, 판막 변형을 일으키는 능력.

APL 관련 태아 손실의 실험 모델에서 종양괴사인자-a(TNF-a)가 여기에서 매우 중요하다는 것을 확인하는 데이터가 얻어졌습니다.

조짐 항인지질 증후군

APS의 임상 증상 [ 17 ]

빈번함(20% 이상)

• 정맥 혈전색전증.
• 혈소판감소증.
• 유산이나 태아 상실.
• 심장마비 또는 일과성 허혈발작.
• 편두통.
• 리베도 메시.

드물게(10-20%의 사례)

• 심장판막질환.
• 자간전증 또는 자간전증.
• 조산.
• 용혈성 빈혈.
• 허혈성 심장병.

매우 드물게 발생(<10%의 사례)

• 간질.
• 백치.
• 무도병.
• 망막동맥 폐쇄.
• 폐 고혈압.
• 다리의 정맥궤양.
• 그렌.
• 골괴사.
• 신병증.
• 장간막 허혈.

<1%의 사례

• 부신 출혈.
• 횡단성 척수염.
• 버드-키아리 증후군.
• 스네든 증후군.
• 호흡곤란증후군.
• 애디슨 증후군.
• 간의 재생성 결절성 과형성.
• 골괴사.
• 피부괴사.

APS의 심장 증상은 이 질환의 진단 기준에 포함되지 않지만, 심장 병변은 여전히 비혈전성 혈관병증의 중요한 증상이며, 무증상 판막 병변에서 생명을 위협하는 심근경색까지 다양합니다.

항인지질항체증후군의 심장학적 증상

진단	APS 발생 빈도, %
판막 병리 식물상(가성감염성 심내막염) 판막 잎의 비후, 섬유화 및 석회화 판막 기능 장애(일반적으로 기능 부전)	- 1개 이상 10개 이상 10개 이상
심근경색: 관상동맥 대분지의 혈전증, 심근내 혈전증, 관상동맥 우회술 후 재협착, 경피적 관상동맥 확장술 후 재협착	1개 이상 1개 이상
심실의 수축기 또는 이완기 기능 장애(만성 허혈성 기능 장애)	1개 이상
심장내 혈전증	1 미만
동맥 고혈압	20개 이상
폐 고혈압	1개 이상

항인지질항체증후군에서의 동맥 고혈압

항인지질항체 증후군의 흔한 임상 징후(최대 28-30%)입니다. 혈전성 미세혈관병증으로 인한 신내 허혈, 큰 신혈관의 혈전증, 신장 경색, 복부 대동맥 혈전증으로 인해 발생할 수 있습니다. APS의 동맥 고혈압은 종종 불안정하며, 경우에 따라 안정적인 악성 종양입니다. 임상의에게는 동맥 고혈압과 함께 망상 혈관종과 같은 특징적인 피부 병변 및 뇌혈관 혈전증이 동반되는 스네든 증후군이 중요합니다.

심장 판막 손상은 SLE와 원발성 APS에서 APS가 모두 있는 환자의 30-80%에서 발견됩니다. 판막 판막판 소엽(승모판 컵 내)이 두꺼워지는 것은 원발성 및 이차성 APS(SLE) 모두에서 혈관 또는 산과적 병리가 없더라도 양성 aPL 환자에서 가장 흔한 심장 증상입니다. 삼첨판이 두꺼워지는 것은 약 8%의 사례에서 발생합니다. 판막 병변은 원발성 APS에서 더 흔하며 aPL 역가와 관련이 있는 것으로 여겨집니다. APS의 판막 병변은 SLE의 병변과 유사합니다. 판막 판막 소엽이 두꺼워지고(3mm 이상), 판막 폐쇄 가장자리 또는 승모판의 심방 표면 및/또는 대동맥 판막의 심실 표면에 비대칭적인 결절성 성장이 나타납니다. 변화는 경미한 것부터 심각한 판막 변형(훨씬 덜 흔함)까지 다양하며, 심장 천식 발작과 심각한 순환 부전이 동반되어 수술적 치료가 필요합니다. 심장 판막 손상이 APS에 대한 현대적 진단 기준 목록에 포함되지는 않지만, 판막 장애의 경우 aPL의 작용으로 인해 처음부터 고응고증이 있는 환자에게 뇌졸중과 일과성 허혈 발작이 발생할 확률이 높으므로 면밀한 의학적 감독이 필요합니다.

심장의 승모판과 대동맥 판막의 석회화는 관상동맥의 죽상경화성 병변의 표지자이자 강력한 예측인자로 여겨지는 중요한 징후입니다.

관상동맥의 혈전성 또는 죽상경화성 폐쇄

APS에서 관상동맥 질환의 기전은 동맥 혈전증이며, 이는 관상동맥 죽상경화증과 동반될 수 있고, 가장 흥미롭게도 염증성 또는 죽상경화성 혈관벽 질환이 없는 경우 혈전성 혈관병증의 징후일 수 있습니다. 원발성 APS에서 심근경색증의 발생률은 매우 낮은 반면, 이차성 APS에서는 말초동맥 및 관상동맥 죽상경화증의 유병률이 일반 인구보다 높습니다. 특히 관상동맥 질환의 객관적인 위험 요인이 없는 경우, 관상동맥 병리 또는 심근경색증이 있는 젊은 환자에서 APS 진단을 시행해야 합니다.

수축기 및/또는 이완기 기능 장애

연구는 거의 없으며 실제 유병률은 알려져 있지 않습니다. 폐동맥 고혈압(PAFS)에서는 좌심실 또는 우심실의 이완기 기능이 더 심하게 손상되는 반면, 전신성 홍반성 루푸스(SLE)에서는 좌심실의 수축기 기능이 손상된다는 보고가 있습니다. 연구자들은 이러한 수축기 및 이완기 기능 장애가 혈전성 혈관병증이 아닌 만성 허혈성 심근병증에 기인한다고 주장합니다.

폐고혈압은 정맥 혈전증 환자에서 폐혈전색전증과 관련하여 발생하는 경우가 많으며, 이는 우심실 부전 및 폐심질환으로 이어지는 경우가 많습니다. 특이한 점은 APS 환자에서 혈전색전증 합병증이 재발하는 경향이 있다는 것입니다. 원발성 폐고혈압 환자의 경우, 유전적으로 결정된 혈전성향증 마커를 확인하는 것과 함께 미세순환계 혈전증 발생 가능성 때문에 APS 선별검사를 추가로 시행해야 합니다.

심장 내 혈전은 심장의 어느 방에서나 형성될 수 있으며 임상적으로 심장 종양(근육종)과 유사합니다.

양식

항인지질항체증후군의 형태는 다음과 같습니다.

원발성 APS는 다른 주요 병리의 징후 없이 장기간 지속되는 독립적인 질환입니다. 원발성 APS는 시간이 지남에 따라 SLE로 전환될 수 있으므로, 이러한 진단은 의사의 각별한 주의가 필요합니다.

SLE 또는 다른 질병의 틀 안에서 발생하는 2차 APS입니다.

광범위한 혈전증으로 인해 여러 장기가 부전되는 파종성 혈관내 응고 증후군(DIC 증후군)이 특징인 치명적인 APS입니다.

합병증 및 결과

재앙성 항인지질항체증후군(CAPS)은 항인지질항체증후군(APS)의 드물고 생명을 위협할 수 있는 합병증으로, 응급 치료가 필요합니다. 이 질환은 APS 환자의 1% 미만에서 발생합니다. [ 18 ]

진단 항인지질 증후군

2006년에 항인지질항체증후군의 진단기준이 개정되었습니다.[ 19 ]

임상 기준

혈관 혈전증

• 모든 조직이나 장기에서 동맥, 정맥 또는 소혈관 혈전증이 한 번 이상 임상적으로 발생한 경우. 표재성 혈전증을 제외하고 혈전증은 혈관조영술, 도플러 검사 또는 병리학적 검사로 기록되어야 합니다. 혈관벽에 심각한 염증이 없는 병리학적 확진이 제시되어야 합니다.
• 임신의 병리학
  • 임신 10주 이후에 형태학적으로 정상적인 태아가 자궁 내에서 사망한 사례가 1건 이상인 경우(정상적인 태아 형태는 초음파 검사나 태아 직접 검사를 통해 확인됨).
  • 심각한 전산증, 자간전증 또는 심각한 태반 기능 부전으로 인해 임신 34주 이전에 형태학적으로 정상적인 태아가 조산되는 사례가 한 건 이상 있습니다.
  • 임신 10주 전에 3회 이상 연속적으로 자연유산이 발생한 경우(자궁의 해부학적 결함, 호르몬 장애, 모체 또는 부계의 염색체 이상은 제외).

실험실 기준

• 12주 이내에 표준화된 효소 면역 측정법을 사용하여 중간 또는 높은 역가로 혈청에서 최소 2회 확인된 IgG 동형 및/또는 IgM 동형의 카디오리핀에 대한 항체
• 12주 이내에 적어도 두 번 이상 표준화된 효소 면역 측정법을 사용하여 혈청에서 중간 또는 높은 역가로 확인된 베타2-글리코단백질-1 IgG 동형 및/또는 IgM 동형에 대한 항체.
• 국제혈전 및 지혈학회(LA/인지질 의존 항체 연구 그룹) 가이드라인에 따라 정의된 바와 같이 최소 12주 간격으로 두 건 이상의 연구에서 혈장 내 루푸스 항응고제가 검출되었습니다.
• 인지질 의존성 응고 검사(APTT, 카올린 응고 시간, 프로트롬빈 시간, 러셀 독사 독 검사, 텍스타린 시간)에서 응고 시간이 증가함
• 기증자 혈장과 혼합할 경우 스크리닝 검사의 응고 시간 증가에 대한 보정이 부족함
• 인지질을 첨가하여 스크리닝 검사의 응고 시간 증가를 단축 또는 교정합니다.
• 요소 VIII 억제제나 헤파린(인지질 의존성 응고 검사 시간을 연장함)과 같은 다른 응고병증을 배제합니다.

확실한 APS는 한 가지 임상적 또는 검사실 기준이 있을 때 진단됩니다. 임상적 증상 없이 또는 검사실 확진 없이 12주 미만 또는 5년 이상 aPL이 검출되는 경우, "APS" 진단에 의문을 제기해야 합니다. APS의 "혈청음성 변이"라는 개념은 여러 연구자들에 의해 논의되고 있지만, 일반적으로 받아들여지지는 않습니다. [ 20 ]

선천적(응고 인자 V, 메틸렌테트라하이드로폴산 환원효소, 프로트롬빈, 플라스미노겐 등을 암호화하는 유전자의 다형성) 및 후천적 혈전증 위험 요소를 진단하더라도 항인지질항체 증후군이 발생할 가능성을 배제할 수 없습니다.

특정 APL의 존재 여부에 따라 APS 환자는 다음 그룹으로 나눌 수 있습니다.

• 카테고리 I - 두 개 이상의 실험실 마커에 대한 양성 반응(조합에 관계 없음)
• IIa 범주 - BA 양성만 해당
• IIb 범주 - aCL 양성만 해당
• IIc 범주 - 베타1-글리코단백질-1에 대한 항체에만 양성 반응을 보임.

환자 면담 시, 가까운 친척의 혈전증 및 산과적 병리 유무, 혈전증의 후천적 위험 요인(외상, 수술, 장기 비행, 호르몬 피임약 복용 등)의 유무, 그리고 산과적 병력을 확인하는 것이 좋습니다. APS 발생 위험 때문에, 혈전증의 후천적 위험 요인이 없음에도 혈전색전증 합병증이 발생하고 재발 경향이 있는 젊은 환자와 중년 환자는 특히 주의를 기울여야 합니다.

신체 검사

임상 양상의 다양성을 고려할 때, 환자 검진은 다양한 장기와 시스템의 허혈이나 혈전과 관련된 질병의 징후를 진단하고, APS 발병에 기여한 근본적인 질병을 찾는 방향으로 진행되어야 합니다.

항인지질항체증후군의 주요하고 가장 흔한(20-30%) 임상 증상은 사지의 심부정맥혈전증, 임신초기 자연유산, 혈소판감소증, 망상동맥혈전증 및 혈류속도 감소, 편두통, 급성 뇌혈관사고 및 일과성 허혈발작, 폐색전증, 임신후기 자연유산, 심장판막 비후 또는 기능장애, 용혈성 빈혈입니다. 류마티스 연구소에 따르면 다음이 1% 이상의 빈도로 발생합니다. 자간전증, 자간전증, 간질, 다리 궤양, 일과성 실명, 심근경색, 하지 동맥 혈전증, 상지 정맥 혈전증, 가성 혈관염 병변, 손가락과 발가락의 괴저, 심근병증, 협심증, 판막의 식물상, 신장 손상, 다발성 경색 치매, 피부 괴사, 뼈의 무혈성 괴사, 폐 고혈압, 쇄골하 정맥 혈전증, 급성 뇌병증, 대동맥 관상동맥 우회술(CABG) 후 재협착, 위장관 손상(식도 및 장 허혈), 망막 동맥 혈전증, 비장 경색, 폐 미세혈전증, 시신경병증. 항인지질항체 증후군의 드문 증상으로는 일과성 기억상실, 뇌정맥 혈전증, 뇌실조증, 심장내 혈전증, 췌장경색, 애디슨병, 간 손상(버드-키아리 증후군), 망막정맥 혈전증, 손발톱바닥 출혈, 산후 심폐증후군 등이 있습니다.

APS의 실험실 진단(APS 분류를 위한 국제 예비 기준, 시드니, 2005)은 루푸스 항응고제 검출 및 aPL 역가 측정을 기반으로 합니다. 이와 동시에, 검사 혈장과 정상 혈장에 대한 선별 검사(APTT, 카올린 혈장 응고 시간, 희석 러셀 바이퍼 독 검사, 희석 트롬보플라스틴을 사용한 프로트롬빈 시간), 검사 혈장과 정상 혈장을 혼합한 확진 검사(선별 검사 결과 지속적인 저응고), 그리고 보상 인지질 과다를 포함한 검사 혈장(선별 검사 결과 응고 시간 정상화)을 시행합니다.

현재 베타2-당단백-1 복합체와 보조 인자 단백질(포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린, 프로트롬빈 등)에 대한 총 항체 수치와 급성 신부전증(APS) 발생 사이에는 입증된 연관성이 없습니다. 최소 6주 간격으로 두 번 측정하여 IgG 및 IgM 계열 ACL 항체와 IgG 및 IgM 계열 베타2-당단백-1 항체의 중등도 및 유의미한 증가(APS의 검사실 진단 기준으로 간주됨)는 임상적으로 유의미한 것으로 간주됩니다.

APS 환자의 경우, 죽상경화증 및 혈전증(재발성 정맥 혈전증, 뇌졸중, 심근경색, 경동맥 질환) 발생의 독립적 위험인자인 호모시스테인 수치를 측정하는 것이 권장됩니다. 또한, 유전적 요인이나 기타 후천적 혈전증의 존재 여부를 검사하여 혈전증 및 재발 위험을 파악할 수 있습니다.

기기분석 방법에는 다음이 포함됩니다.

• 혈관의 초음파 도플러 스캐닝 및 정맥조영술: 정맥 및 동맥 혈전증의 국소적 진단에 사용됨
• 도플러 심초음파: APS와 SLE(리브만-삭스 심내막염) 모두에서 판막 변화, 심장내 혈전, 폐동맥 고혈압의 존재 및 정도를 진단할 수 있습니다. 판막 손상과 류마티스성 판막염의 중요한 차이점은 APS에서 판막엽이 두꺼워져 판막엽의 중간 부분과 기저부까지 확장된다는 것입니다. APS에서 판막 혈류 손상은 매우 흔하지 않습니다.
• 방사성동위원소 폐 신티그래피 및 혈관폐조영술 검사: 폐색전증 확인 및 혈전용해 치료 필요성 결정
• 심전도, 24시간 홀터 모니터링(심근 허혈 확인), 혈압 모니터링;
• 심장 카테터 검사 및 관상동맥 조영술: 환자의 관상동맥 혈류 상태를 평가하고 관상동맥의 죽상경화성 병변이 있는지 확인하는 데 사용됩니다.
• 심장 및 대혈관의 자기공명영상(MRI): 심장내 혈전증과 심장 종양(점액종)을 감별하는 데 필수적인 방법입니다. 경우에 따라 심근의 생존력과 관류를 검사하는 대체 방법으로 활용될 수 있습니다.
• 심장의 컴퓨터 단층촬영, 다중나선형 단층촬영 및 전자빔 단층촬영: 관상동맥 죽상경화증의 지표인 관상동맥 석회화와 심장의 방에 있는 혈전을 진단하고 정량적으로 평가합니다.

치료 항인지질 증후군

항인지질항체증후군(APS) 치료의 목적은 혈전이 더 많이 생길 위험을 줄이는 것입니다. [ 21 ]

항인지질항체증후군의 발달 메커니즘이 다양하기 때문에 현재로서는 혈전성 합병증의 치료 및 예방에 대한 통일된 국제 표준이 없으며, 이는 주로 이 형태의 혈행성 혈전증의 예후를 결정합니다.

APS는 모세혈관에서 대혈관으로 이어지는 혈전성 혈관병증에 기반하며, 재발 위험이 높은 혈전증으로 나타납니다. 따라서 모든 APS 환자, 특히 심혈관 손상 징후가 있는 환자는 혈전증 위험 인자가 없더라도 항인지질항체증후군에 대한 예방적 항응고 치료를 받아야 합니다. SLE 환자에서 APS가 발생할 경우, 항응고 효과와 함께 글루코코르티코이드와 세포증식억제제가 사용됩니다. 그러나 글루코코르티코이드를 장기간 사용하면 응고 촉진 작용이 있어 혈전증 위험이 증가합니다.

현재 대부분의 저자들은 APS로 인한 판막 병변 환자에서 임상 증상이 나타나지 않을 경우, 저용량의 아세틸살리실산을 사용한 항혈소판 요법을 권장합니다. 판막 구조 손상, 심장내 혈전증, 폐동맥 고혈압, 좌심실 수축기 또는 이완기 기능 장애가 있는 환자에게 혈전색전증 합병증이 발생하는 경우, 안정적인 저응고 상태를 유지하기 위해 더욱 적극적인 조치가 필요합니다. 이는 비타민 K 길항제의 장기 투여를 통해 달성할 수 있습니다. 복합적인 형태의 혈행성 혈전증(APS + 유전적 요인)이나 후천적 혈전증 위험 요인이 있는 경우, 예방적 항응고제 치료는 무기한, 때로는 평생 지속될 수 있습니다.

예방적 항응고제 치료의 주요 약물은 쿠마린 유도체인 와파린입니다. 와파린의 용량은 다른 혈행성 혈전증과 마찬가지로 프로트롬빈 시간에 의해 결정되는 표준 INR에 따라 개별적으로 선택되며, 사용되는 트롬보플라스틴의 민감도를 고려합니다. 급성 혈전증의 경우, 헤파린 중단 하루 전 INR이 2.0에 도달할 때까지 최소 용량으로 와파린을 헤파린과 동시에 처방합니다. 이후 APS의 최적 INR 값은 혈전증에 대한 추가 위험 요소가 없는 경우 2.0~3.0이며, 재발성 혈전증(후천적 및 유전적 혈전증 위험 요소가 있는 경우) 위험이 높은 경우 2.5~3.5입니다. 와파린 장기 사용의 주요 문제는 출혈성 합병증의 위험이며, 경우에 따라 이 약물의 용량 조정이나 중단이 필요합니다. 또한 APS 환자에서는 와파린 괴사(쿠마린 사용 시작 3~8일째에 나타나는 반동성 혈전증) 위험이 증가할 수 있는데, 이는 작은 피부 혈관의 혈전증에 기인합니다. 이러한 심각한 합병증은 천연 항응고제인 단백질 C와 S의 활성이 초기에 손상된 환자에서 특히 V 라이덴 다형성으로 인해 악화됩니다. 이는 응고 인자 V가 활성화된 단백질에 대한 저항성을 나타내기 때문입니다. 이는 APS 환자에서 다른 혈전증 변이에 대한 표적 검사의 필요성을 다시 한번 강조합니다. 위에서 언급한 혈전증 조합이 검출되는 경우, 저분자량 헤파린(LMWH) 투여에 집중하는 것이 바람직합니다.

저분자량 헤파린(LMWH)의 주요 특징은 분자량이 5400 Da 미만인 분획이 우세하고, 기존 (비분획) 헤파린에 존재하는 고분자 성분이 거의 없다는 것입니다. 저분자량 헤파린은 트롬빈(항-IIa 활성)보다는 인자 Xa(항-Xa 활성)를 주로 억제하는데, 이것이 항혈전 효과가 약한 응고 활성에 기인하는 이유입니다. 이러한 약물의 특성 덕분에 정맥 혈전증 및 혈전색전증 합병증을 효과적으로 예방하는 용량을 사용할 수 있으며, 저응고 현상(정맥 혈전증 환자의 장기 치료에서 제한 요소)도 최소화할 수 있습니다.

높은 생체이용률(약 90%)과 1회 주사 후 평균 항혈전 효과 지속 시간(약 24시간) 덕분에 하루 1~2회 주사를 제한할 수 있으며, 장기적인 혈전 예방이 필요한 환자에게 저분자량 헤파린(LMWH)을 사용하는 것이 용이합니다. 저분자량 헤파린은 혈소판의 항헤파린 인자에 대한 친화도가 현저히 낮기 때문에 헤파린 유발 혈소판감소증과 같은 심각한 합병증을 유발할 가능성이 적습니다.

• 1형 헤파린 유발 혈소판감소증(혈소판 수가 20% 이하로 감소)은 헤파린 투여 후 몇 시간 또는 며칠 안에 발생하며, 일반적으로 무증상이며 추가 치료에 대한 금기 사항이 아닙니다.
• 2형 헤파린 유발 혈소판감소증은 헤파린 투여에 대한 면역 반응으로 인해 발생하는 심각한 합병증으로, 심각한 출혈성 합병증을 동반하며 헤파린 사용을 즉시 중단하고 간접 항응고제로 전환해야 합니다.

LMWH는 기존 헤파린과 마찬가지로 태반을 통과하여 태아에게 도달할 수 없으므로, 임신 중에 임신부의 혈전증을 예방하고 치료하는 데 사용할 수 있으며, 복잡한 임신중독증 치료, 유전적으로 결정된 혈전증이 있는 여성의 유산, 급성 혈전증 치료에 사용할 수 있습니다.

대체 치료법

항응고제 치료 외에 스타틴과 히드록시클로로퀸(HQ)과 같은 여러 대체 치료법이 보고되었습니다. HQ는 혈액 점도 및 혈소판 응집 감소와 같은 시험관 내 효과를 통해 APS 치료에 도움이 될 수 있습니다. 또한, 세포 내 톨유사수용체(TLR) 활성화를 억제하고 IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α 생성을 감소시키는 면역학적 효과를 나타낼 수 있습니다. [ 22 ] 더욱이, HQ는 TNFα 또는 자간전증 여성의 혈청으로 자극된 인간 제대정맥 내피세포(HUVEC)에서 엔도솜 NADPH 산화효소 2(NOX2)의 활성화 및 발현을 감소시킵니다. 마지막으로, zonula occludens 1(ZO-1) 단백질의 손실을 방지하여 TNFα 또는 자간전증 혈청으로 유발되는 HUVEC 단층 투과성 증가를 감소시킵니다.[ 23 ],[ 24 ]

아미노퀴놀린 계열 약물은 항염증 작용, 면역 조절, 항증식 작용 외에도 항혈전 및 저지혈증 효과를 나타내며, 이는 SLE와 원발성 변이형 APS 치료에 중요합니다. 아미노퀴놀린 계열 약물을 복용하면 SLE 악화 빈도와 질병 활성도가 감소합니다. 히드록시클로로퀸(플라케닐)은 하루 200~400mg으로 처방되며, 간 및 신장 기능 장애가 있는 경우 용량을 감량해야 합니다. 히드록시클로로퀸의 가장 중요한 부작용은 시력 저하, 조절 장애 또는 눈뜨기 장애, 복시, 각막 내 약물 침착, 독성 망막 손상과 관련이 있습니다. 치료 시작 후 3개월마다 안과적 모니터링이 필요합니다. 또한, 모니터링을 위해 한 달에 한 번 임상 및 생화학 혈액 검사를 시행해야 합니다.

생물학적 제제 또한 SLE 치료에 활용되고 있습니다. 이전에 림프종과 류마티스 관절염 치료에 사용되었던 리툭시맙(B 세포의 CD20 항원에 대한 키메라 단일클론 항체)은 급성 APS 환자에서 SLE 활성도가 높은 환자에게도 효과가 있는 것으로 입증되었습니다.

APS 환자의 동맥 고혈압과 순환 부전을 치료하는 데 가장 적합한 약물은 ACE 억제제와 앙지오텐신 수용체 차단제입니다.