항레트로바이러스제

환자는 임상적, 실험실적 지표에 따라 항레트로바이러스제 투여를 시작해야 합니다.

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하이드록시우레아의 역할은 무엇인가?

히드록시우레아는 큰 관심을 받고 있으며, 항바이러스 치료 보조제로서의 잠재적 역할을 평가하는 연구가 계속될 것입니다. 히드록시우레아는 다양한 고활성 항레트로바이러스 치료(HAART) 요법, 특히 디다노신(ddl)을 함유한 요법의 구성 요소로 사용되어 왔으며, 디다노신과 함께 사용하면 시너지 효과를 발휘하여 항HIV 효과를 나타냅니다.

이 새로운 항레트로바이러스 치료법은 하이드록시우레아를 이용한 세포 내 리보뉴클레오티드 환원효소의 선택적 억제를 개발합니다. 리보뉴클레오시드 환원효소를 억제하면 세포 내 DNTP 풀이 현저히 감소합니다. 예를 들어, 하이드록시우레아는 주요 항레트로바이러스제는 아니지만, 세포 내 DNTP를 기질로 사용하는 역전사효소를 차단함으로써 HIV 복제를 간접적으로 억제합니다.

여러 임상 연구에서 하이드록시우레아가 DDL 및 기타 뉴클레오시드 역전사효소 억제제와 병용 투여 시 HIV 복제 억제에 있어 시험관 내 및 생체 내 효능이 입증되었습니다. 또한, 연구 결과에 따르면 하이드록시우레아가 CD4+ T 림프구 표적 세포 수를 제한하는 능력이 항레트로바이러스제와 병용 투여 시 생체 내 활성에 기여할 수 있는 것으로 나타났습니다.

예비 연구에 따르면, 히드록시우레아 함유 요법은 일차 HIV 혈청전환(아래 참조) 중에 시작될 때 바이러스 복제를 강력하게 억제하는 것으로 나타났습니다. 소규모 연구에서 최소 한 명의 환자가 히드록시우레아, DDL, 그리고 프로테아제 억제제로 치료받았을 때 말초 혈액 내 프로바이러스 저장소가 매우 낮았으며, HAART 중단 후에도 검출되지 않는 바이러스량을 유지했습니다. 또 다른 연구에서는 DDL과 히드록시우레아만 복용한 두 명의 환자가 치료 중단 후 금단 증상을 보였다고 보고했습니다. 그러나 세 번째 연구에서는 일차 HIV 감염 중 히드록시우레아 유무와 관계없이 HAART 중단 후 혈장 HIV RNA 수치가 빠르게 높은 수준으로 회복되는 것을 확인했습니다. 그러나 이 연구에서 한 환자는 HAART 중단 46주 후 혈장 ml당 HIV RNA가 50개 미만으로 나타났습니다. 이 사례는 조기 치료가 때때로 HIV 복제의 "완화"를 유도할 수 있음을 시사합니다.

HAART에서 혈장 RNA 농도가 검출되지 않는 환자에서 하이드록시우레아가 HIV 저장고에 미치는 잠재적 영향을 조사하는 것도 가치가 있을 것입니다. 하이드록시우레아는 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 비교적 작은 분자로, 혈액-고환 장벽도 통과할 수 있습니다.

또한, 이러한 항레트로바이러스 약물은 바이러스가 숙주 유전체에 통합되는 데 필요한 단계인 전장 역전사효소 내 부분 역전사 과정을 유의미하게 억제할 수 있습니다. 역전사효소가 다른 세포 풀과 마찬가지로 일부 생식관 세포 저장소에 정상적으로 존재하는 경우, 히드록시우레아는 역전사를 더욱 지연시키고 생식관 세포에서 프로바이러스 통합을 감소시킬 수 있습니다. 이 가설은 히드록시우레아가 HIV 프로바이러스 저장소를 줄이거나 제거하고 바이러스 복제를 억제하는 주요 후보 물질일 수 있음을 시사합니다.

최근 연구에서는 급성 HIV 감염 시 히드록시우레아, DDL, 그리고 프로테아제 억제제를 평가했습니다. 이 요법은 (임상 시험에서) 검출되지 않는 바이러스혈증을 나타냈고, 일부 환자에서 잠복 감염 CD4+ T 세포를 유의미하게 감소시켰습니다. 그러나 다른 연구에서는 HIV 감염 시 히드록시우레아를 사용하지 않는 HAART 요법이 더 많은 환자의 혈장에서 검출되지 않는 바이러스 RNA를 생성하고 잠복 T 세포 저장고를 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다. 뉴클레오시드 유사체인 아바카비르와 림프구 증식 억제제인 미코페놀산을 사용하는 유사한 접근법 또한 잔류 HIV 복제를 조절할 수 있습니다.

HAART 중단 기간 동안 사용되는 면역요법 중 하나는 PANDAs 방법으로, HIV 돌연변이를 유발하지 않는 수산화뇨증과 HIV 돌연변이를 유발하는 보상성 DDL을 포함합니다. 따라서 간헐적 HAART 치료는 조절됩니다. 저자들은(Lor F. et al., 2002) 인터페론 수치의 증가를 관찰했습니다. 이러한 작용 방식은 특정 항원으로서 T 세포를 유도하는 "치료적" 백신과 비교할 수 있습니다.

자동 예방 접종

• HIV 면역 반응이 없는 높은 바이러스 부하로 인해 치료를 받지 않는 환자
• HAART의 배경에서 임계값 이하의 HIV 수준은 HIV 특이 면역을 자극할 수 없습니다.
• HAART 중단 기간 동안 환자는 부스터 효과로 인해 면역 반응이 증가할 수 있습니다.
• 팬더는 HIV 수치가 세포 면역 반응을 유발할 수 있는 임계 수준보다 높지만 바이러스 양은 임계 수준보다 낮기 때문에 특정 면역 반응을 유도합니다.

비뉴클레오시드 역전사효소 억제제

(NNRTI)는 HIV 복제를 막는 새로운 계열의 약물입니다. 이 항레트로바이러스 약물은 뉴클레오시드 역전사효소 억제제와 동일한 단계에서 작용하지만, 다른 방식으로 작용합니다. 성장하는 DNA 사슬에 스스로 삽입되는 것이 아니라, 촉매 부위 근처의 역전사효소에 직접 결합하여 HIV RNA가 DNA로 전환되는 것을 차단합니다. 이 계열의 각 약물은 고유한 구조를 가지고 있지만, 모두 HIV-1의 복제만 억제하고 HIV-2에는 작용하지 않습니다.

MPIOT를 단독 요법으로 사용하는 데 있어 근본적인 한계는 바이러스 내성의 급속한 발생과 관련이 있습니다. 다양한 NNRTI(뉴클레오시드 역전사효소 억제제 제외)에 대한 바이러스 교차 내성 형성이 가능하며, 이는 역전사효소 돌연변이 발생과 관련이 있습니다. NNRTI는 대부분의 뉴클레오시드 유사체 및 프로테아제 억제제와 상승작용을 나타내므로 병용 요법에서 더욱 효과적으로 사용할 수 있습니다.

현재 전 세계적으로 HIV 감염 치료를 위해 세 가지 NMIOT가 사용되고 있습니다. 즉, 델라비르딘, 페비라핀, 에파비렙시(스토크립)입니다.

델라비르딘(Rcscriptor, Upjohn) - 항레트로바이러스 약물로, 100mg 정제로 판매되며, 1일 복용량은 1,200mg(400mg x 3)입니다. 약물의 51%는 소변으로, 44%는 대변으로 배출됩니다.

델라비르딘은 시토크롬 P450 시스템에 의해 대사되어 그 효소를 억제합니다. 많은 일반 약물의 대사 또한 시토크롬 시스템과 관련되어 있기 때문에 델라비르딘은 페노바르비탈, 시메티딘, 라니티딘, 시잔린 등과 같은 약물 상호작용이 현저합니다. 델라비르딘과 DDL을 동시에 복용하면 두 물질의 혈장 농도가 감소하므로 델라비르딘은 DDL 복용 1시간 전 또는 1시간 후에 복용해야 합니다. 반대로, 델라비르딘과 인디나비르 또는 사퀴나비르를 병용 투여하면 프로테아제 억제제의 혈장 농도가 증가하므로 델라비르딥과 병용 투여 시 이러한 약물의 용량을 줄이는 것이 좋습니다. 리파부틴과 리팜피신을 델라비르딥과 함께 사용하는 것은 권장되지 않습니다.

델라비르딘 독성의 가장 특징적인 증상은 발진입니다.

네비라핀(비라뮨, 베링거인겔하임) - 제형 - 200mg 정제 및 경구 현탁액. 네비라핀은 역전사효소에 직접 결합하여 효소의 촉매 부위를 파괴하고 RNA 및 DNA 의존성 중합효소 활성을 차단합니다. 네비라핀은 뉴클레오시드 삼인산과 경쟁하지 않습니다. 항레트로바이러스제는 태반과 중추신경계를 포함한 모든 장기와 조직에 침투합니다. 복용 방법은 다음과 같습니다. 처음 14일 동안은 200mg씩 1일 1회, 그 후 200mg씩 1일 2회 복용합니다. 시토크롬 P450 시스템에 의해 대사되어 효소 작용을 유도합니다. 80%는 소변으로, 10%는 대변으로 배출됩니다.

네비라핀 이온요법은 HIV 내성 균주를 빠르게 형성하는 것으로 알려져 있으므로, 이러한 항레트로바이러스제는 항레트로바이러스제와 병용 요법으로만 사용하는 것이 권장됩니다. 증상이 있는 HIV 감염 소아에서 네비라핀 DDL 또는 AZT/DDL과 병용 투여에 대한 자료가 있습니다. 연구 결과에 따르면, 병용 요법은 전반적으로 내약성이 우수했지만, 네비라핀을 투여받은 환자들이 심한 피부 발진으로 인해 치료를 중단해야 하는 경우가 있었습니다. 현재 네비라핀의 주산기 HIV 감염 예방 효과를 추가 연구하기 위한 임상시험이 진행 중입니다.

비라뮨(네비라핀)은 초기 및 유지 항레트로바이러스 병용 요법 모두에서 매우 효과적입니다. 비라뮨은 프로테아제 억제제에 내성이 생긴 환자와 이 계열의 약물에 불내성을 가진 환자 모두에서 매우 효과적이라는 점이 매우 중요합니다. 이러한 항레트로바이러스 약물은 지방 대사를 정상화하고 프로테아제 억제제의 부작용을 감소시킨다는 점에 유의해야 합니다.

Viramun은 장기간 사용하는 환자에게 잘 견디며 7년 이상 사용 경험이 있습니다.

• 부작용의 범위는 예측 가능합니다.
• 정신 상태에 영향을 미치지 않으며, 지방이영양증을 유발하지 않습니다.
• 유지요법을 위한 복합요법의 일일 복용량은 1일 1회 2정 또는 1일 2회 1정입니다.
• 섭취량은 섭취량이나 음식의 특성에 따라 달라지지 않습니다.
• 비라뮨은 낮은 바이러스 수치와 높은 바이러스 수치 모두에서 소아와 성인의 초기 및 유지 관리 항레트로바이러스 복합 요법에 매우 효과적입니다. HIV-1 감염의 주산기 전파를 예방하는 데 매우 효과적이고 가장 비용 효율적입니다. 프로테아제 억제제에 대한 내성이 생긴 환자에게 효과적입니다. 프로테아제 억제제와 뉴클레오시드 역전사효소 억제제에 대한 교차 내성이 없습니다.

Viramun®은 90%가 넘는 독특한 생물학적 이용률을 가지고 있으며, 태반, 신경계, 모유를 포함한 모든 장기와 조직에 빠르게 침투합니다.

거의 모든 항레트로바이러스제 및 기회감염 치료제와 병용 투여할 수 있는 가능성이 넓습니다.

P. Barreiro 등이 2000년에 수행한 연구에서 바이러스 부하가 ml당 50개 세포 미만인 환자에서 프로테아제 억제제에서 네비라핀으로 전환하는 것의 효능과 안전성을 평가했습니다. 이러한 바이러스 부하를 가지고 6개월 동안 프로테아제 억제제를 포함한 치료 요법을 받은 관찰된 138명의 환자 중 104명은 네비라핀으로 전환되었고 34명은 이전 치료를 계속 받았습니다. 저자들은 프로테아제 억제제를 네비라핀으로 대체하는 것이 바이러스학적으로나 면역학적으로 안전하고 삶의 질을 크게 개선하며 입원 6개월 시점에 환자의 절반에서 지방이영양증과 관련된 체형 변화를 개선하지만 혈청 지질 장애 수치는 변하지 않는다고 결론지었습니다. RuizL 등이 수행한 또 다른 연구(2001)에서는 네비라핀을 포함한 PI 연계 요법이 환자에게 효과적인 대안임을 발견했습니다. 네비라핀 기반 삼중요법은 48주 관찰 후 환자에서 HIV RNA 수치를 지속적으로 조절하고 면역 반응을 개선하는 데 도움이 되었습니다. 네비라핀으로 전환한 결과, A군의 지질 프로파일이 유의미하게 개선되었지만, 연구 종료 시점에는 두 군 간에 차이가 없었습니다.

네비라핀은 모체에서 태아로의 HIV 수직 감염을 예방하는 데 매우 효과적이고 비용 효율적입니다. 치료 과정은 다른 치료법보다 약 100배 저렴합니다(아래 참조). 동시에 HIV 전파 빈도는 3~4배 감소합니다. 이 항레트로바이러스제는 프로테아제 억제제 및 뉴클레오시드 유사체와 교차 내성을 나타내지 않으며, 장기간 사용 시 내약성이 우수합니다.

네비라핀과 뉴클레오시드 유사체(아지도티미딘, 비덱스 또는 히비드) 및 프로테아제 억제제(사키나비르 및 인디나비르)의 상호작용에는 복용량 조정이 필요하지 않습니다.

네비라핀을 프로테아제 억제제, 경구 피임약, 리파부틴, 리팜피신과 병용할 경우, 이들 물질의 혈장 농도가 감소하므로 주의 깊게 모니터링하는 것이 필요합니다.

제7회 레트로바이러스 및 기회감염 학회(샌프란시스코, 2000)에서 네비라핀과 콤비비르 병용 요법의 타당성이 보고되었습니다. 콤비비르/네비라핀 병용 요법은 콤비비르와 넬피나비르를 포함한 요법보다 유의하게 높은 활성을 갖는 것으로 나타났습니다. 콤비비르와 네비라핀 병용 요법을 받은 환자의 경우, 치료 시작 6개월 후 바이러스 수치가 검출 불가능할 정도로 유의하게 감소했으며, CD 세포 수치는 증가했습니다. 이 경우, AIDS 발병 전에도 초기 바이러스 수치가 1,500 RNA/ml 이상인 환자에게 치료가 처방되었습니다. 치료받은 환자의 39%는 주사 약물 중독자였으며, 이 치료 이전에 항레트로바이러스 치료를 받은 적이 없었습니다. 넬피나비르와 콤비비르를 병용 요법으로 투여받은 환자와 비교했을 때, 네비라핀+콤비비르 병용 요법은 부작용이 적었고, 내약성이 우수하여 투여를 중단해야 하는 빈도도 낮았습니다. 그러나 일반적으로 인정된 자료에 따르면 넬피나비르는 네비라핀과 달리 부작용이 덜합니다. 따라서 두 가지 요법을 번갈아 또는 순차적으로 권장할 수 있습니다.

다른 NNRTI는 임상 시험 단계에 있으며, 그 중 니클로비리드는 비경쟁적 항레트로바이러스 약물이고, HIV-1 억제제는 구조가 독특하며 모든 NNRTI에 대해 동일한 작용 기전을 가지고 있으며 바이러스 내성이 빠르게 발달하는 특징이 있습니다.

듀폰-머크(DuPont-Merk)는 새로운 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제인 에파비렌즈(Efavirenz, Sustiva, DMP-266, Stocrin)를 개발했습니다. 이 약물은 반감기가 길어(40~55시간) 600 Mr/cyT의 단일 용량 투여가 가능합니다(AIDS Clinical Care, 1998). 에파비렌즈는 현재 러시아에서 사용이 승인되었습니다.

이 항레트로바이러스제는 1998년에 도입되었습니다. 에파비렌즈는 두 가지 역전사효소 억제제와 병용 투여 시 프로테아제 억제제와 네비라핀보다 더 효과적인 것으로 나타났습니다. 에파비렌즈는 HIV를 더 빠르고 더 오래, 최대 144주까지 억제합니다.

에파비렌즈를 다른 약물보다 사용하는 장점은 반감기(48시간)가 길다는 것입니다. 에파비렌즈는 내약성이 우수합니다. 중추신경계에 대한 초기 부작용은 치료 시작 후 몇 주 후에 현저히 감소합니다. J. van Lunzen(2002)은 200mg 정제 3정 대신, 600mg 정제 1정을 하루 한 번 복용하는 새로운 형태의 약물을 제안했습니다. 이는 복용을 용이하게 하고 건망증을 줄여 치료 순응도를 향상시킵니다.

한 특별 연구(몬태나 임상시험, ANRS 091)에서는 신약인 에미트리시타빈(에미트리시타빈) 200mg, DDL-400mg, 에파비렌즈 600mg을 1회 병용 투여하는 것을 제안합니다. 모든 약물은 취침 전에 투여합니다. 이 경우, 48주 후 환자의 95%에서 바이러스 수치가 감소하고 CD4+ T 림프구 수치가 209개 증가했습니다.

국내 항레트로바이러스제

국산 아지도티미딘(티마지드)은 0.1g 캡슐 형태로 생산되며, 레그로비르, 지도부딘(글락소 웰컴)과 함께 사용하는 것이 권장됩니다. 가장 효과적인 국산 약물 중 하나는 포스파지드이며, "AZT 협회"에서 니카비르(5'-H-포스포네이트 나트륨, 아지도티미딘 염)라는 상품명으로 0.2g 정제 형태로 판매됩니다. 니카비르는 HIV 역전사효소 억제제 계열에 속합니다. 항레트로바이러스제는 러시아 특허뿐만 아니라 해외 특허로도 보호받고 있습니다.

니카비르는 HIV 감염 치료에 널리 사용되는 아지도티미딘(티마지드, 레트로비르)과 화학 구조, 작용 기전, 항바이러스 활성 면에서 유사하지만, 신체에 대한 독성이 훨씬 낮고(6~8배) 효과가 오래 지속됩니다. 즉, 치료 농도로 혈액에 더 오래 머물러 하루 한 번 복용하는 요법이 가능합니다.

전임상 시험 단계에서 니카비르의 생체이용률 및 생물학적 동등성은 아지도티미딘과 유사함을 보였습니다. 니카비르는 돌연변이 유발, DNA 손상, 발암 또는 알레르기 유발 효과가 없습니다. 임신 발달에 대한 부작용은 치료 용량의 20배 용량을 사용했을 때만 관찰되었습니다(치료 용량의 10배 용량을 사용했을 때는 관찰되지 않았습니다).

임상시험 결과, 항레트로바이러스제를 단독 요법 및 병용 요법으로 복용하는 환자에서 니카비르의 높은 치료 효능이 나타났습니다. 니카비르를 복용한 대다수 환자(73.2%)에서 CD4 림프구 수치가 평균 2~3배 증가하고, HIV RNA(바이러스 부하) 중앙값이 평균 3~4배(0.5 log/L 이상) 감소했습니다. 긍정적인 치료 효과(면역 상태 회복 및 기회성 질환 발생 위험 감소)는 모든 연구 대상 일일 용량(0.4g에서 1.2g까지 2~3회 투여)에서 안정적으로 나타났습니다.

표준 권장 요법은 니카비르 0.4g을 하루 두 번 복용하는 것입니다. 어린이의 경우: 체중 1kg당 0.01~0.02g을 2회 복용합니다. 항레트로바이러스제는 식전에 복용하고 물 한 컵과 함께 복용하는 것이 좋습니다. 레트로바이러스에 의한 중추신경계 병변의 경우, 1일 1.2g을 처방합니다. 심각한 부작용(가능성은 낮음)이 발생하는 경우, 성인은 1일 0.4g, 어린이는 1일 0.005g으로 감량합니다. 치료 기간은 무제한이며, 필요한 경우 최소 3개월 동안 간헐적으로 투여할 수 있습니다.

니카비르는 성인뿐만 아니라 소아에게도 내약성이 우수합니다. 메스꺼움, 구토, 두통, 설사, 근육통, 빈혈, 혈소판 감소증, 호중구 감소증 등 다른 항레트로바이러스제에서 흔히 나타나는 부작용은 니카비르 사용 기간 동안 거의 관찰되지 않았습니다. 또한, 연구 결과에 따르면 이전 치료 중 아지도티미딘(레트로비르, 티마지드)에 대한 불내성이 발생한 환자에게 니카비르를 사용할 수 있는 가능성이 있습니다. 니카비르에 대한 내성은 1년 이상 장기간 사용 시 나타나지 않았습니다. 이 약물의 낮은 독성은 HIV 감염 위험 예방 조치로서 사용될 가능성을 열어줍니다.

위의 내용을 고려할 때, 니카비르는 현재 전 세계 임상에서 사용되는 유사 약물에 비해 상당한 장점을 지닌 HIV 감염 치료에 유망한 약물이라고 볼 만한 충분한 이유가 있습니다. 또한, 니카비르의 개발은 국내 과학과 기술의 의심할 여지 없는 성과입니다.

국내산 항레트로바이러스제 '니카비르'는 외국산('레트로비르', '아바카비르', '에피비르', 글락소웰컴사, '비덱스', '제리트', 브리스톨마이어스 스퀴트콘 등)보다 2~3배 저렴합니다.

25명의 성인 환자에게 역전사효소 억제제(니카비르, 비덱스, 비뉴클레오시드 억제제인 비라뮨)를 병용한 3가지 성분 항레트로바이러스 요법에서 니카비르를 사용한 결과는 매우 효과적이었으며 부작용이 전혀 없었습니다. 최근 몇 년 동안 항레트로바이러스제의 종류가 꾸준히 증가함에 따라 HIV 양성자 치료는 더욱 복잡해지고 지속적으로 개선되고 있습니다. 항레트로바이러스 요법을 처방할 때는 무증상 HIV 감염 환자와 증상성 HIV 감염 환자를 구분하며, 증상성 HIV 감염 환자 중에는 질병이 상당히 진행된 환자도 포함됩니다. 질병의 급성기에 항레트로바이러스 요법을 처방하는 접근법과 효과적이지 않은 요법 또는 각 요법의 구성 요소를 변경하는 기본 원칙은 별도로 고려됩니다.

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역전사효소 억제제 - 뉴클레오시드 유사체

뉴클레오시드 유사체는 티미딘, 시티딘, 아데노신 또는 구아노신과 같은 천연 뉴클레오시드의 구조가 약간 변형되어 있습니다. 세포 내에서 세포 효소의 작용으로 이러한 항레트로바이러스 약물은 활성 삼인산 형태로 전환되는데, HIV 역전사효소는 DNA 사슬을 연장하기 위해 천연 뉴클레오시드 삼인산 대신 이 삼인산을 실수로 사용합니다. 그러나 유사체와 천연 뉴클레오시드의 구조 차이로 인해 성장하는 바이러스 DNA 사슬에서 다음 뉴클레오티드를 연결할 수 없게 되어 결국 사슬이 끊어지게 됩니다.

항바이러스제 복합체에 포함된 항레트로바이러스 약물 중 가장 많이 연구된 약물은 아지도티미딘입니다.

아지도티미딘(3'-아지도,2'3'-디데옥시티미딘, AZT, 지도부딘, 레트로비르; 글락소-스미스클라인)은 합성 항레트로바이러스 약물이며, 천연 뉴클레오시드 티미딘의 유사체로, 1985년 HIV 감염 환자의 치료제로 제안되었으며 오랫동안 가장 효과적인 항바이러스제 중 하나였습니다.

러시아에서는 AZT가 티마지드라는 상품명으로 생산됩니다. 두 번째 국내산 뉴클레오시드 유사체인 포스파지드 역시 아지도티미딘 유도체이며, 광범위한 사용이 승인되었습니다.

세포 내에서 AZT는 활성 대사산물인 AZT 삼인산으로 인산화되는데, 이는 RT에 의해 성장하는 DNA 사슬에 티미딘이 첨가되는 것을 경쟁적으로 억제합니다. AZT 삼인산은 티미딘 삼인산을 대체함으로써, 3'-아지도기가 인산디에스테르 결합을 형성할 수 없기 때문에 다음 뉴클레오타이드가 DNA 사슬에 첨가되는 것을 차단합니다.

AZT는 CD4 T 림프구, 대식세포, 단핵구에서 HIV-1과 HIV-2 복제를 선택적으로 억제제이며, 혈액-뇌 장벽을 통해 중추 신경계를 침투할 수 있는 능력이 있습니다.

AZT는 CD4 림프구 수가 500/mm³ 미만인 모든 HIV 양성 성인 및 청소년, 그리고 HIV 감염 소아의 치료에 권장됩니다. 최근 AZT는 주산기 HIV 감염의 화학적 예방에 널리 사용되고 있습니다.

이 항레트로바이러스제는 경구 복용 시 흡수율이 높습니다(최대 60%). 세포에서의 반감기는 약 3시간입니다. 누적된 경험에 따르면 성인의 최적 용량은 하루 600mg입니다. 200mg씩 하루 3회 또는 300mg씩 하루 2회 복용합니다. 하지만 HIV 감염 단계와 내성에 따라 하루 300mg까지 감량할 수 있습니다. 대부분의 유럽 연구진에 따르면 AZT는 하루 500mg 복용하는 것이 최적인 것으로 알려져 있습니다. AZT는 신장을 통해 배설되므로 만성 신부전 환자의 경우 용량을 줄여야 합니다.

어린이의 경우 항레트로바이러스 약물은 6시간마다 체표면적 1m²당 90~180mg의 비율로 처방됩니다.

연구에 따르면 AZT는 무증상 및 유증상 HIV 감염 환자의 HIV 복제 및 HIV 감염 진행을 현저히 늦추고, 기회 감염 및 신경계 기능 장애의 심각도를 감소시켜 삶의 질을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 동시에 체내 CD4+ T 세포의 수가 증가하고 바이러스 양이 감소합니다.

AZT의 부작용은 주로 고용량의 필요성과 골수 독성과 관련이 있습니다. 빈혈, 백혈구 감소증, 그리고 피로, 발진, 두통, 근병증, 메스꺼움, 불면증 등의 증상이 나타날 수 있습니다.

대부분의 환자는 장기간(6개월 이상) AZT를 복용하면 내성을 보입니다. 내성 균주 발생을 줄이기 위해 AZT를 다른 항레트로바이러스제와 병용하는 것이 권장됩니다.

현재 AZT와 함께 다른 뉴클레오시드 항레트로바이러스 약물 및 유사체인 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 콤비비르가 HIV 감염 치료에 사용되고 있습니다.

디다노신(2',3'-디데옥시이노신, ddl, 비덱스; 브리스톨-마이어스 스퀴브)은 합성 항레트로바이러스 약물로, 퓨린 뉴클레오시드인 데옥시아데노신의 유사체이며, 1991년 HIV 감염 치료를 위해 승인된 두 번째 항레트로바이러스제입니다.

디다노신은 세포에 침투한 후 세포 효소에 의해 활성 디데옥시아데노신 삼인산으로 전환되어 뚜렷한 항HIV-1 및 항HIV-2 활성을 나타냅니다.

초기에는 DDL이 성인 HIV 감염 증상 환자에게 기존에 AZT 치료를 받았던 환자와 병용하여 사용되었으며, 이후 다른 항바이러스제와 병용하거나 단독 요법으로 사용되었습니다. 권장 용량은 다음과 같습니다. 성인: 체중 60kg 이상: 200mg씩 하루 2회, 60kg 미만: 125mg씩 하루 2회, 소아: 체표면적 m²당 90~150mg씩 12시간마다 투여합니다.

현재 성인의 경우 ddl(비덱스)을 하루 한 번 400mg, 어린이의 경우 1일 180~240mg/kg으로 처방하는 것이 제안되었습니다.

HIV 감염에 대한 새로 시작된 DDL 단독 요법의 효능은 AZT 단독 요법과 거의 동일합니다. 그러나 Spruance SL 등에 따르면, AZT 단독 요법을 받는 환자에서 DDL 단독 요법으로 전환하는 것이 AZT를 계속 사용하는 것보다 효과적이었습니다. Englund J. 등에 따르면, 소아 HIV 감염 치료에서 DDL 단독 요법 또는 AZT와 병용 요법은 AZT 단독 요법보다 효과적이었습니다.

시험관 내 실험에 따르면 디다노신(시티딘 유사체인 잘시타빈과 라미부딘 포함)은 지도부딘과 스타부딘과 달리 활성화된 세포보다 비활성화된 말초혈액 단핵세포에 대해 더 활성이 높은 것으로 나타났으므로 병용 투여하는 것이 합리적입니다.

DDL의 가장 심각한 부작용은 췌장염이며, 치명적인 췌장 괴사 발생까지 이어지고 말초신경병증도 발생할 수 있습니다. 용량이 증가함에 따라 그 빈도가 증가합니다. 다른 부작용으로는 신장 기능 장애, 간 기능 검사 수치 변화 등이 있습니다. 메스꺼움, 복통, 아밀라아제 또는 리파아제 증가와 같은 증상이 나타나면 췌장염이 배제될 때까지 DDL 치료를 중단해야 합니다.

답손, 케토코나졸과 같은 항레트로바이러스제는 DDL 복용 2시간 전에 복용해야 합니다. DDL 정제는 답손과 케토코나졸의 위 흡수를 억제할 수 있습니다. 경구 간시클로비르와 DDL을 병용 투여할 경우 췌장염 위험이 증가하므로 주의해야 합니다.

Ddl 내성 HIV 균주는 장기간 사용 시 발생합니다. 연구에 따르면 ddl/AZT 병용 요법은 바이러스 내성 발생을 예방하지 못하는 것으로 나타났습니다(Scrip World Pharmaceutical News, 1998). 또한 AZT 치료 또는 A3T/ddl 병용 요법을 받는 환자에서 AZT에 대한 감수성 감소는 동일한 빈도로 나타납니다.

잘시타빈(2',3'-디데옥시시티딘, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche)은 시티딘 위치의 히드록실기가 수소 원자로 치환된 뉴클레오시드 시티딘의 피리미딘 유사체입니다. 세포 키나아제에 의해 활성형 5'-삼인산으로 전환된 후, 역전사효소의 경쟁적 억제제가 됩니다.

DdC는 이전에 항레트로바이러스 치료를 받지 않은 환자에서 AZT와 병용하여 사용하도록 승인되었으며, 진행성 HIV 감염 환자 또는 AZT 불내성 환자의 AZT 대체 요법으로 단독 요법으로도 승인되었습니다. 연구에 따르면 잘시타빈과 지도부딘 병용 요법은 CD4+ 세포 수를 기준치 대비 50% 이상 유의미하게 증가시켰고, 이전에 치료받지 않은 HIV 감염 환자와 항바이러스 치료를 받는 환자에서 AIDS 관련 질환 발생률과 사망을 감소시켰습니다. 치료 기간은 평균 143주였습니다(AIDS 임상시험 그룹 연구팀, 1996).

그러나 대규모 임상 시험에서 ddC와 AZT를 병용하면 좋은 치료 효과가 있음이 입증되었지만, 현재는 프로테아제 억제제를 포함한 삼중 요법으로 ddC를 사용하는 것이 권장됩니다.

성인과 청소년의 경우 권장 복용량은 하루 3회 0.75mg이며, 13세 미만 어린이의 경우 체중 1kg당 0.005~0.01mg을 8시간마다 복용합니다.

흔한 부작용으로는 두통, 쇠약, 위장 장애 등이 있습니다. 이러한 항레트로바이러스제는 가장 특징적인 합병증인 말초신경병증을 유발하는데, 이는 진행성 HIV 감염 환자의 약 1/3에서 발생합니다. ddC를 투여받는 환자의 1%에서 췌장염이 발생합니다. 드물게 간 지방증, 구강 또는 식도 궤양, 심근병증 등의 합병증이 발생할 수 있습니다.

약물 상호작용: ddC와 일부 약물(클로람페니콜, 답손, 디다노신, 이소니아지드, 메트로니다졸, 리바비린, 빈크리스틴 등)의 병용 투여는 말초신경병증 위험을 증가시킵니다. 펜타미딘 정맥 투여는 췌장염을 유발할 수 있으므로 ddC와 병용 투여는 권장되지 않습니다.

DdC에 대한 내성은 치료 후 약 1년 이내에 발생합니다. ddC와 AZT를 병용 투여하더라도 내성 발생을 예방할 수는 없습니다. 다른 뉴클레오시드 유사체(ddl, d4T, 3TC)와의 교차 내성은 가능합니다(AmFAR의 AIDS/HIV 치료 지침, 1997).

스타부딘(2'3'-디데하이드로-2',3'-데옥시티미딘, d4T, 제리트; 브리스톨-마이어스 스퀴브)은 천연 뉴클레오시드 티미딘의 유사체인 항레트로바이러스제입니다. HIV-1과 HIV-2에 활성을 나타냅니다. 스타부딘은 세포 키나아제에 의해 스타부딘-5'-삼인산으로 인산화되며, 역전사효소를 억제하고 DNA 사슬 형성을 방해하는 두 가지 방식으로 바이러스 복제를 억제합니다.

스타부딘과 지도부딘(AZT)은 동일한 세포 효소에 대해 경쟁하기 때문에 병용 투여는 권장되지 않습니다. 그러나 제리트는 지도부딘 치료가 적합하지 않거나 대체 요법이 필요한 경우 성공적으로 사용될 수 있습니다. 스타부딘은 디다노신, 라미부딘, 그리고 단백질 분해효소 억제제와 병용 투여 시 치료 효과가 더욱 향상됩니다. 제리트는 중추신경계에 침투하여 HIV 치매 발생을 예방하는 효과가 있습니다.

성인 및 청소년의 복용량: 체중 60kg 이상 - 40mg을 하루 2회 복용, 체중 30~60kg - 30mg을 하루 2회 복용.

최근, 이러한 항레트로바이러스 약물은 체중이 30kg 미만인 어린이의 HIV 감염 치료에 12시간마다 체중 1kg당 1mg의 용량으로 사용하도록 승인되었습니다.

제릿의 부작용으로는 수면 장애, 피부 발진, 두통, 위장 장애 등이 있습니다. 드물지만 가장 심각한 독성 증상은 용량 의존성 말초신경병증입니다. 때때로 간 효소 수치가 상승하기도 합니다.

D4T 내성 사례는 드뭅니다.

제리트와 비덱스는 FDA로부터 HIV 감염에 대한 1차 치료제로 승인되었습니다.

S. Moreno(2002)에 따르면, d4T에 대한 내성은 AZT보다 더 느리게 나타납니다. 현재 지질 대사 장애와 관련된 세 가지 주요 부작용은 지방 위축증, 지방 이영양증, 그리고 지방 비대증입니다. 한 연구에서는 지방 위축증은 있지만 비대증이 없는 환자에서 d4T와 AZT 간에 유의미한 차이가 있음을 보여주었고, 다른 연구에서는 d4T와 AZT 치료 중 지방 이영양증 발생 빈도가 유사함을 보여주었습니다. 1일 1회 복용하는 d4T(정당 100mg)(Zerit PRC)는 편리하고 순응도가 우수하며 임상 결과를 개선할 수 있습니다.

라미부딘(2',3'-디데옥시-3'-타시티딘, 3TC, 에피비르; 글락소스미스클라인)은 1995년부터 HIV 감염에 사용되어 왔습니다. 이 항레트로바이러스제는 세포 내에서 활성 5'-삼인산으로 인산화되며, 세포 반감기는 10.5~15.5시간입니다. 활성 L-TP는 천연 디옥시시티딘 삼인산과 경쟁하여 증식하는 프로바이러스 DNA 사슬에 부착하여 HIV 역전사(RT)를 억제합니다.

항레트로바이러스 약물은 경구 복용 시 생물학적 이용률이 높고(86%), 신장을 통해 배출되며, 성인과 체중 50kg 이상의 청소년은 하루 두 번 150mg씩 복용하고, 13세 미만의 어린이는 12시간마다 체중 1kg당 4mg을 처방받습니다.

라미부딘과 레트로비르의 시너지 효과는 이미 입증되었습니다. 병용 요법을 통해 항암화학요법 내성 HIV 균주의 출현이 지연됩니다. ZTS를 d4T 및 프로테아제 억제제와 병용 투여했을 때에도 우수한 항바이러스 효과가 나타났습니다. 라미부딘은 HIV 감염뿐만 아니라 만성 바이러스성 B형 간염 치료에도 성공적으로 사용되고 있습니다. 다른 역전사효소 억제제에 비해 라미부딘의 장점은 하루 두 번 투여할 수 있다는 점이며, 이는 병용 요법 시행을 크게 용이하게 합니다.

소아의 HIV 감염에 AZT/ZTS 및 AZT/ZTS/인디나비르 조합을 사용하는 것이 연구되고 있습니다.

라미부딘은 독성이 거의 없습니다. 복용 시 두통, 메스꺼움, 설사, 신경병증, 호중구 감소증, 빈혈 등의 증상이 나타날 수 있습니다.

12주 이상 항레트로바이러스 약물을 복용한 환자에게는 ART에 대한 저항성이 형성되는 것으로 알려져 있습니다.

글락소스미스클라인은 복합 항레트로바이러스제인 콤비비르(Comvivir)도 생산합니다. 이 정제 한 개에는 두 가지 뉴클레오시드 유사체인 레트로비르(지도부딘) 300mg과 에피비르(라미부딘) 150mg이 함유되어 있습니다. 콤비비르는 하루 두 번 1정씩 복용하므로 병용 요법을 훨씬 간편하게 시행할 수 있습니다. 항레트로바이러스제는 다른 약물과 잘 병용되며, 삼제 요법에서 최대의 억제 효과를 나타내므로 항바이러스 치료를 시작하거나 이미 다른 항레트로바이러스제를 투여받은 HIV 양성 환자에게 권장됩니다. 콤비비르는 HIV 질환의 진행을 확실히 늦추고 사망률을 감소시킵니다.

콤비비르의 가장 흔한 부작용은 두통(35%), 메스꺼움(33%), 피로/불쾌감(27%), 코의 징후 및 증상(20%)이며, 또한 호중구 감소증, 빈혈과 같이 성분인 지도부딘과 직접적으로 관련된 증상과 장기간 사용하면 근병증이 나타날 수 있습니다.

콤비비르는 12세 미만의 어린이, 체중이 110파운드(약 50kg) 미만인 환자, 또는 신부전 환자에게는 사용이 권장되지 않습니다.

아지도티미딘(레트로비르), 히비드(잘시타빈), 비덱스(디다노신), 라미부딘(에피비르), 스타부딘(제리트), 콤비비르는 우리나라에서 사용이 승인되었습니다.

뉴클레오시드 유사체 그룹의 또 다른 새로운 약물인 아바카비르는 현재 임상 시험을 거쳤습니다.

아바카비르 또는 지아젠(글락소스미스클라인) - 항레트로바이러스제이자 천연 구아노신 유사체로, 기존의 뉴클레오시드 유사체와 달리 독특한 세포 내 인산화 경로를 가지고 있습니다. 300mg씩 하루 2회 복용합니다. 경구 복용 시 생체이용률이 우수하며, 중추신경계까지 침투할 수 있습니다.

연구에 따르면 아바카비르는 단독 투여 시 바이러스 수치를 유의미하게 감소시켰으며, AZT 및 3TC와 병용 투여하거나 프로테아제 억제제(리토나비르, 인디나비르, 포르토바제, 넬피나비르, 암프레나비르)와 병용 투여 시 바이러스 수치가 검출되지 않았습니다. 임상 연구에 따르면 DDL 또는 D4T 요법을 받는 환자는 AZT 또는 AZT/3TC를 투여받는 환자보다 아바카비르 추가 투여에 더 잘 반응하는 것으로 나타났습니다.

아바카비르는 일반적으로 내약성이 우수합니다. 아바카비르 사용 시 알레르기 반응(2~5%), 호중구 감소증, 피부 발진, 메스꺼움, 두통, 복통, 설사가 발생할 수 있습니다. 과민반응을 적시에 발견하지 못하면 심각한 결과 또는 사망에 이를 수 있습니다. 임상시험 결과 아바카비르와 다른 항레트로바이러스제 간의 교차 상호작용은 확인되지 않았습니다.

아바카비르 단독요법을 12~24주간 실시한 결과, 내성 HIV 균주가 나타난 사례가 드물게 보고되었지만, AZT 또는 3TC 요법은 아바카비르에 대한 교차 내성을 일으킬 수 있습니다.

아데포비르 디피복실(Preveon, Gilead Sciences)은 뉴클레오타이드 유사체 중 최초의 항레트로바이러스 약물로, 이미 모노인산기(아데노신 모노인산)를 포함하고 있어 인산화의 추가 단계를 촉진하여 다양한 세포, 특히 휴면 세포에 대한 활성을 높입니다. 아데포비르는 세포 내 반감기가 길어 하루 한 번 1200mg의 용량으로 항레트로바이러스제를 사용할 수 있습니다. 아데포비르는 신장을 통해 체외로 배출됩니다. 아데포비르와 다른 항바이러스제 간의 상호작용은 아직 충분히 연구되지 않았습니다. 아데포비르는 B형 간염 바이러스 및 거대세포바이러스(CMV)와 같은 다른 바이러스에도 활성을 나타내는 것으로 알려져 있어, 바이러스성 B형 간염 바이러스 및 CMV 감염을 동반한 HIV 감염 환자에게 사용하기에 유망합니다.

GlaxoSmithKline의 새로운 항레트로바이러스 약물이 개발되어 임상 시험을 위해 준비되었습니다. Trizivir는 레트로비르 300mg, 에피비르 150mg, 아바카비르 300mg을 함유하고 있으며, 하루 2회 1정씩 복용하는 것이 좋습니다.

가장 강력한 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 중 하나인 아바카비르를 콤비비르에 도입하면 레트로비르와 에피비르에 대한 내성 발생을 극복하는 데 도움이 될 것입니다.

두 가지 뉴클레오시드 유사체의 조합에 대한 경험에 따르면 일반적으로 조합 뉴클레오시드 요법(AZT/ddl, AZT/ddC 또는 AZT/3TC)이 단일 AZT 또는 ddl 요법보다 효과적이지만 뉴클레오시드 유사체에는 단점이 있습니다. HIV 역전사효소가 빠르게 돌연변이를 일으켜 약물에 대한 내성을 잃어 부작용이 발생할 수 있으므로 뉴클레오시드 역전사효소 억제제를 다른 HIV 효소 억제제, 특히 C 프로테아제 억제제와 함께 사용해야 합니다.