항저산소제

항저산소제는 세포의 구조와 기능적 활동을 최소한 허용 가능한 최소 수준으로 유지하기에 충분한 에너지 대사를 유지함으로써 저산소증의 증상을 예방, 감소 또는 제거할 수 있는 약물입니다.

모든 중증 질환에서 세포 수준에서 나타나는 보편적인 병리학적 과정 중 하나가 저산소 증후군입니다. 임상적으로 "순수한" 저산소증은 드물며, 대부분 기저 질환의 경과를 복잡하게 만듭니다(쇼크, 대량 실혈, 다양한 원인의 호흡 부전, 심부전, 혼수 상태, 콜랍토이드 반응, 임신 중 태아 저산소증, 출산, 빈혈, 외과적 처치 등).

"저산소증"이란 용어는 세포에 대한 O2 공급이나 세포 내에서의 O2 사용이 최적의 에너지 생산을 유지하기에 부족한 상태를 말합니다.

모든 형태의 저산소증의 기저가 되는 에너지 결핍은 다양한 장기와 조직에서 질적으로 균일한 대사 및 구조 변화를 초래합니다. 저산소증 동안 발생하는 비가역적 변화와 세포 사멸은 세포질과 미토콘드리아의 여러 대사 경로의 교란, 산증 발생, 자유 라디칼 산화의 활성화, 그리고 효소를 포함한 지질 이중층과 막 단백질 모두에 영향을 미치는 생체막 손상으로 인해 발생합니다. 동시에, 저산소증 동안 미토콘드리아에서 에너지 생성이 부족하면 여러 가지 불리한 변화가 발생하여 미토콘드리아 기능을 저해하고 더 심각한 에너지 결핍을 초래하여 궁극적으로 세포의 비가역적 손상과 사멸을 초래할 수 있습니다.

저산소 증후군 형성의 주요 고리인 세포 에너지 항상성의 위반은 약리학이 에너지 대사를 정상화하는 제제를 개발하는 데 어려움을 겪게 합니다.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

항히스타민제란 무엇인가요?

최초의 고효능 항히폭산제는 1960년대에 개발되었습니다. 이러한 유형의 첫 번째 약물은 구티민(구아닐티오우레아)이었습니다. 구티민 분자를 변형할 때, 그 구성 성분 중 황의 존재가 특히 중요하다는 것이 밝혀졌습니다. 황을 산소나 셀레늄으로 대체하면 저산소 상태에서 구티민의 보호 효과가 완전히 사라지기 때문입니다. 따라서 황 함유 화합물을 개발하기 위한 추가 연구가 진행되었고, 더욱 활성이 강한 항히폭산제인 암티졸(3,5-디아미노-1,2,4-티아디아졸)의 합성으로 이어졌습니다.

대량의 혈액 손실 후 처음 15~20분 내에 암티졸을 투여한 결과, 실험 결과 산소 부족 규모가 감소하고 보호적 보상 메커니즘이 상당히 효과적으로 활성화되었습니다. 이는 순환 혈액량이 심각하게 감소한 상황에서도 혈액 손실에 대한 내성이 향상되는 데 기여했습니다.

임상에서 암티졸을 사용한 결과, 대량 출혈 시 수혈 치료의 효과를 높이고 주요 장기의 심각한 질환을 예방하기 위해 암티졸을 조기에 투여하는 것이 중요하다는 유사한 결론을 도출할 수 있었습니다. 이러한 환자들의 경우, 암티졸 투여 후 운동 활동이 조기에 증가하고 호흡곤란과 빈맥이 감소했으며 혈류가 정상으로 회복되었습니다. 주목할 점은 수술 후 화농성 합병증이 발생한 환자가 없었다는 것입니다. 이는 암티졸이 외상 후 면역 저하의 발생을 억제하고 심각한 기계적 손상으로 인한 감염성 합병증 위험을 감소시키는 능력에 기인합니다.

암티졸과 구티민은 호흡성 저산소증에 대한 현저한 보호 효과를 나타냅니다. 암티졸은 조직의 산소 공급을 감소시켜 수술 환자의 상태를 개선하고 수술 후 초기 단계에서 운동 활동을 증가시킵니다.

구티민은 실험과 임상 연구에서 신장 허혈에 대해 명확한 신장 보호 효과를 나타냈습니다.

따라서 실험적, 임상적 자료는 다음과 같은 일반적인 결론의 기초를 제공할 것입니다.

1. 구티민과 암티졸과 같은 제제는 다양한 원인의 산소 결핍 상태에서 실제적인 보호 효과가 있어 다른 유형의 치료를 성공적으로 시행할 수 있는 기반을 마련해 주며, 항히스타민제를 사용하는 경우 그 효과가 더욱 커지는데, 이는 종종 위급한 상황에서 환자의 생명을 구하는 데 결정적으로 중요합니다.
2. 항저산소제는 전신 수준이 아닌 세포 수준에서 작용합니다. 이는 국소 저산소 상태에서도 여러 장기의 기능과 구조를 유지하는 능력으로 나타나며, 개별 장기에만 영향을 미칩니다.
3. 항히스타민제의 임상적 사용을 위해서는 사용 적응증을 명확히 하고 확대하기 위해 보호 작용 메커니즘에 대한 철저한 연구가 필요하며, 새롭고 활성이 더 높은 약물과 가능한 조합이 필요합니다.

구티민과 암티졸의 작용 기전은 복잡하고 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 이러한 약물의 항저산소 작용에는 다음과 같은 여러 요인이 중요합니다.

1. 신체(장기)의 산소 요구량 감소는 산소의 경제적 사용에 기인하는 것으로 보입니다. 이는 비인산화 산화 유형의 억제에 따른 결과일 수 있습니다. 특히 구티민과 암티졸은 간에서 미세소체 산화 과정을 억제할 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 항히포산제는 또한 다양한 장기와 조직에서 유리 라디칼 산화 반응을 억제합니다. 산소 절약은 모든 세포의 호흡 조절이 완전히 감소하여 발생할 수도 있습니다.
2. 저산소 상태에서 과도한 젖산이 축적되고, 산증이 발생하고, NAD 저장량이 고갈되어 해당과정이 빠르게 자체 제한되는 상황에서 해당과정이 유지됩니다.
3. 저산소증 동안 미토콘드리아 구조와 기능 유지.
4. 생물학적 막의 보호.

모든 항히폭산제는 자유 라디칼 산화 과정과 내인성 항산화 시스템에 어느 정도 영향을 미칩니다. 이러한 효과는 직접적 또는 간접적인 항산화 작용을 합니다. 모든 항히폭산제에는 간접적인 작용이 내재되어 있지만, 직접적인 작용은 없을 수도 있습니다. 간접적인 이차적인 항산화 효과는 항히폭산제의 주요 작용, 즉 산소 결핍 세포의 충분히 높은 에너지 포텐셜을 유지하는 데서 비롯됩니다. 이는 결국 자유 라디칼 산화 과정의 활성화와 항산화 시스템 억제로 이어지는 부정적인 대사 변화를 방지합니다. 암티졸은 간접적인 항산화 효과와 직접적인 항산화 효과를 모두 가지고 있는 반면, 구티민은 훨씬 약한 직접적 효과를 보입니다.

또한 구티민과 암티졸은 지방 분해를 억제하고 과산화될 수 있는 유리 지방산의 양을 줄이는 능력으로 인해 항산화 효과가 어느 정도 향상됩니다.

이러한 항히포크제의 전반적인 항산화 효과는 조직 내 지질 과산화물, 디엔 접합체 및 말로닉 디알데히드의 축적이 감소하는 형태로 나타납니다. 환원된 글루타치온 함량이 감소하고, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제와 카탈라제의 활동도 억제됩니다.

따라서 실험 및 임상 연구 결과는 항저산소제 개발 가능성을 시사합니다. 현재 암티졸의 새로운 제형이 바이알 형태의 동결건조 제제로 개발되었습니다. 현재까지 항저산소 작용을 가진 의료용 제제는 전 세계적으로 소수에 불과합니다. 예를 들어, 트리메타지딘(세르비에의 프레덕탈)은 모든 형태의 허혈성 심장 질환에서 일관된 보호 효과를 나타내는 유일한 항저산소제로, 1차 치료제로 가장 효과적인 것으로 알려진 항저산소제(질산염, 베타차단제, 칼슘 길항제)보다 효능이 떨어지거나 뛰어나지 않습니다.

또 다른 잘 알려진 항히폭산제는 호흡 사슬의 천연 전자 운반체인 시토크롬 C입니다. 외인성 시토크롬 C는 시토크롬 C가 결핍된 미토콘드리아와 상호작용하여 그 기능적 활동을 자극할 수 있습니다. 시토크롬 C가 손상된 생체막을 관통하여 세포 내 에너지 생성 과정을 자극하는 능력은 이미 잘 알려진 사실입니다.

정상적인 생리적 조건에서 생물학적 막은 외인성 시토크롬 c에 대한 투과성이 낮다는 점을 알아두는 것이 중요합니다.

미토콘드리아 호흡 사슬의 또 다른 천연 성분인 유비퀴논(유비논)도 의료 분야에서 사용되기 시작했습니다.

합성 폴리퀴논 계열의 항히폭사제 올리펜 또한 임상에 도입되고 있습니다. 올리펜은 저산소 증후군을 동반한 병리학적 질환에 효과적이지만, 올리펜과 암티졸의 비교 연구에서 암티졸의 치료 효과와 안전성이 더 우수한 것으로 나타났습니다. 항산화제인 에목시핀의 숙시네이트 계열의 항히폭사제 멕시돌이 개발되었습니다.

소위 에너지 생성 화합물군에 속하는 일부 화합물은 현저한 항저산소 작용을 보이는데, 특히 크레아틴 인산은 저산소 상태에서 ATP의 무산소 재합성을 담당합니다. 고용량(1회 주입량당 약 10~15g)의 크레아틴 인산 제제(네오톤)는 심근경색, 심각한 심박수 장애, 허혈성 뇌졸중에 효과적인 것으로 입증되었습니다.

ATP와 다른 인산화 화합물(과당-1,6-이인산, 포도당-1-인산)은 혈액에서 거의 완전한 탈인산화가 일어나고 에너지적으로 가치가 감소된 형태로 세포에 유입되기 때문에 낮은 항저산소 활동을 보입니다.

항저산소 활동은 사실상 독성이 없는 대사 치료제로 사용되는 피라세탐(노오트로필)의 치료 효과에 확실히 기여합니다.

연구를 위해 제안된 새로운 항히포크제의 수가 빠르게 증가하고 있습니다. N. Yu. Semigolovsky(1998)는 심근경색에 대한 집중 치료와 병용하여 12가지 국내외 항히포크제의 효과를 비교 연구했습니다.

약물의 항저산소 효과

산소를 소비하는 조직 과정은 항히폭산제 작용의 표적으로 간주됩니다. 저자는 1차 및 2차 저산소증의 현대적 약물 예방 및 치료 방법이 조직으로의 산소 전달을 자극하고 산소 결핍 시 발생하는 부정적인 대사 변화를 보상하는 항히폭산제 사용에 기반한다고 지적합니다. 유망한 접근법은 산화 대사 강도를 변화시킬 수 있는 약리학적 약물의 사용에 기반하며, 이는 조직의 산소 이용 과정을 제어할 가능성을 열어줍니다. 항히폭산제인 벤조파민과 아자모핀은 미토콘드리아 인산화 시스템에 부정적인 영향을 미치지 않습니다. 연구 대상 물질이 다양한 종류의 LPO 과정에 대해 억제 효과를 나타내는 것은 이 그룹의 화합물이 라디칼 형성 사슬의 공통 연결 고리에 미치는 영향을 추정할 수 있게 합니다. 또한 항산화 효과가 연구 대상 물질과 자유 라디칼의 직접적인 반응과 관련이 있을 가능성도 있습니다. 저산소증 및 허혈 시 세포막의 약리학적 보호라는 개념에서 LPO 과정의 억제는 의심할 여지 없이 긍정적인 역할을 합니다. 무엇보다도, 세포 내 항산화제 저장량을 유지하면 세포막 구조의 붕괴를 방지할 수 있습니다. 결과적으로 미토콘드리아 장치의 기능적 활성이 유지되는데, 이는 가혹하고 에너지가 감소하는 상황에서 세포와 조직의 생존력을 유지하는 가장 중요한 조건 중 하나입니다. 세포막 구조의 보존은 간질액-세포질-미토콘드리아 방향으로 산소가 확산되는 데 유리한 조건을 조성하며, 이는 시고크롬과 상호작용하는 영역에서 최적의 산소 농도를 유지하는 데 필수적입니다. 항히포산제인 벤조모핀과 구티민을 사용하면 임상적 사망 후 동물의 생존율이 각각 50%와 30% 증가했습니다. 이러한 약물은 소생 후 혈역학을 더욱 안정적으로 유지하고 혈중 젖산 함량을 감소시키는 데 기여했습니다. 구티민은 회복 기간 동안 연구 대상 매개변수의 초기 수준과 역학에 긍정적인 영향을 미쳤지만, 벤조모핀보다는 덜 두드러졌습니다. 결과는 벤조모핀과 구티민이 출혈로 인한 사망을 예방하고 8분간의 임상적 사망 이후 동물의 생존율 증가에 기여함을 시사합니다. 합성 항히폭신제인 벤조모핀의 기형 유발 및 배아 독성 활성을 연구했을 때, 임신 1일부터 17일까지 체중 kg당 208.9mg의 용량을 투여했을 때 임신 암컷에게 부분 치사율을 보였습니다. 배아 발달 지연은 고용량의 항히폭신제가 어미에게 미치는 전반적인 독성 효과와 명백히 연관되어 있습니다. 따라서 임신한 랫드에게 임신 1일부터 17일까지 또는 7일부터 15일까지 체중 kg당 209.0mg의 용량으로 벤조모핀을 경구 투여했을 때,기형 발생 효과는 없지만, 약한 배아 독성 효과가 있을 수 있습니다.

벤조디아제핀 수용체 작용제의 항저산소 효과는 여러 연구에서 입증되었습니다. 이후 벤조디아제핀의 임상적 사용을 통해 항저산소제로서의 높은 효능이 확인되었지만, 이 효과의 기전은 아직 밝혀지지 않았습니다. 실험 결과, 뇌와 일부 말초 기관에 외인성 벤조디아제핀 수용체가 존재함이 밝혀졌습니다. 생쥐 실험에서 디아제팜은 호흡 리듬 장애의 발생과 저산소성 경련의 출현을 현저히 지연시키고 동물의 기대 수명을 증가시켰습니다(3, 5, 10mg/kg 투여량에서 주요 군의 기대 수명은 각각 32±4.2분, 58±7.1분, 65±8.2분, 대조군은 20±1.2분이었습니다). 벤조디아제핀의 항저산소 효과는 적어도 GABA 유형 수용체의 GABA성 조절과는 독립적으로 벤조디아제핀 수용체 시스템과 관련이 있는 것으로 여겨진다.

최근의 여러 연구에서는 임신 합병증(심각한 임신중독증, 태아-태반 기능 부전 등)과 신경학적 치료에서 항저산소제가 저산소성 허혈성 뇌 손상을 치료하는 데 매우 효과적이라는 사실을 설득력 있게 입증했습니다.

뚜렷한 항저산소 효과가 있는 조절제로는 다음과 같은 물질이 있습니다.

• 인지질분해효소 억제제(메카프린, 클로로퀸, 바타메타손, ATP, 인도메타신)
• 사이클로옥시게나제 억제제(아라키돈산을 중간 생성물로 전환) - 케토프로펜
• 트롬복산 합성 억제제 - 이미다졸;
• 프로스타글란딘 합성 활성제 PC12-신나리진.

저산소증 장애의 교정은 항저산소제를 사용하여 포괄적으로 수행되어야 합니다. 이 약물은 병리학적 과정의 다양한 연결 고리, 주로 산화적 인산화의 초기 단계에 영향을 미치며, 이 단계는 주로 ATP와 같은 고에너지 기질의 결핍으로 인해 발생합니다.

저산소 상태에서 신경 세포 수준에서 ATP 농도를 유지하는 것이 특히 중요해집니다.

ATP가 관여하는 과정은 세 가지 연속적인 단계로 나눌 수 있습니다.

1. Na, K-ATPase의 비활성화와 ATP 함량의 국소적 증가를 동반한 막 탈분극
2. ATPase의 활성화와 ATP 소비 증가가 관찰되는 매개체 분비
3. ATP 소모, 막 재분극에 필요한 재합성 시스템의 보상적 활성화, 뉴런 말단에서 Ca 제거, 시냅스에서의 회복 과정입니다.

따라서 신경 구조에 적절한 ATP 함량이 있으면 산화적 인산화의 모든 단계가 적절하게 진행되고, 세포의 에너지 균형과 수용체의 적절한 기능이 보장되며, 궁극적으로는 뇌의 통합적이고 신경 영양적 활동을 유지할 수 있게 되는데, 이는 어떠한 위험한 상황에서도 가장 중요한 과제입니다.

어떤 위급한 상황에서든 저산소증, 허혈, 미세순환 장애, 내독소혈증은 신체 생명 유지의 모든 영역에 영향을 미칩니다. 신체의 모든 생리적 기능이나 병리적 과정은 통합 과정의 결과이며, 이 과정에서 신경 조절은 결정적으로 중요합니다. 항상성은 고등 피질 및 식물 중추, 뇌간의 망상체, 시상, 시상하부의 특정 핵 및 비특정 핵, 그리고 신경뇌하수체에 의해 유지됩니다.

이러한 신경 구조는 수용체-시냅스 장치를 통해 호흡계, 순환계, 소화계 등 신체의 주요 "작동 단위"의 활동을 제어합니다.

중추신경계의 항상성 과정은 병리적 상태에서 그 유지가 특히 중요한데, 여기에는 조정된 적응 반응이 포함됩니다.

신경계의 적응-영양적 역할은 신경 활동, 신경화학적 과정, 그리고 대사 변화의 변화를 통해 나타납니다. 교감신경계는 병리적 상태에서 장기와 조직의 기능적 준비 상태를 변화시킵니다.

신경 조직 자체에서, 병리학적 조건 하에서, 말초의 적응-영양 변화와 어느 정도 유사한 과정들이 일어날 수 있습니다. 이러한 과정들은 뇌간 세포에서 유래하는 뇌의 모노아민작용계를 통해 실현됩니다.

여러모로, 생명 유지 중추의 기능은 소생 후 위급한 상황에서 병리학적 과정의 진행을 결정합니다. 적절한 뇌 대사를 유지하면 신경계의 적응-영양 효과를 보존하고 다발성 장기 부전 증후군의 발생 및 진행을 예방할 수 있습니다.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

액토베긴과 인스테논

위와 관련하여, 세포 내 순환 뉴클레오타이드 함량과 그에 따른 뇌 대사, 신경계의 통합 활동에 적극적으로 영향을 미치는 일련의 항히스타민제에는 "Actovegin"과 "Instenon"이라는 다성분 약물이 있습니다.

액토베긴을 사용하여 저산소증을 약리적으로 교정할 수 있는 가능성은 오랫동안 연구되어 왔지만, 여러 가지 이유로 말기 및 위독한 상태를 치료하는 데 직접적인 항저산소제로 사용하는 것은 분명히 불충분합니다.

액토베긴은 어린 송아지의 혈청에서 추출한 단백질을 제거한 혈액 유도체로, 저분자량 올리고펩타이드와 아미노산 유도체의 복합체를 함유하고 있습니다.

액토베진은 신체 상태와 관계없이, 특히 포도당과 산소 축적 증가로 인한 저산소증 및 허혈 상태에서 세포 수준에서 기능적 대사 및 동화작용의 에너지 과정을 자극합니다. 포도당과 산소의 세포 내 수송 증가와 세포 내 이용 증가는 ATP 대사를 가속화합니다. 액토베진 사용 조건에서는 저산소증에서 가장 전형적인 무산소 산화 경로(단 두 분자의 ATP 생성)가 호기성 산화 경로로 대체되어 36개의 ATP 분자가 생성됩니다. 따라서 액토베진을 사용하면 산화적 인산화 효율이 18배 증가하고 ATP 수율이 증가하여 적정 수준의 ATP 함량을 확보할 수 있습니다.

산화적 인산화 기질, 특히 ATP의 항저산소 작용에 대한 모든 고려된 메커니즘은 특히 고용량의 액토베긴 사용 조건 하에서 실현됩니다.

고용량의 액토베긴(건조 물질 기준 하루 최대 4g)을 정맥 주사하면 환자 상태가 개선되고, 인공호흡 기간이 단축되고, 중증 질환 이후 다발성 장기 부전 증후군 발생률이 감소하고, 사망률이 낮아지고, 중환자실 입원 기간이 단축됩니다.

저산소증 및 허혈 상태, 특히 뇌 허혈 상태에서는 액토베긴과 인스테논(신경대사 다성분 활성제)의 병용 투여가 매우 효과적입니다. 인스테논은 무산소 산화 및 오탄당 회로 활성화를 통해 변연계-망상체 복합체를 자극하는 특성을 지닙니다. 무산소 산화 자극은 신경전달물질의 합성 및 교환과 시냅스 전달 회복을 위한 에너지 기질을 제공하며, 시냅스 전달 억제는 저산소증 및 허혈에서 의식 장애 및 신경학적 결손의 주요 병인 기전입니다.

액토베긴과 인스테논을 병용하여 사용하면 급성 중증 저산소증을 앓은 환자의 의식을 활성화할 수 있으며, 이는 중추 신경계의 통합적이고 조절-영양적 메커니즘이 보존되었음을 나타냅니다.

이는 복합적인 항저산소 요법을 실시하는 동안 뇌질환과 다발성 장기 부전 증후군의 발생률이 감소하는 것을 통해서도 입증됩니다.

프로부콜

Probucol은 현재 적당하고 값싼 국내 항히폭산제 중 하나로 혈청 콜레스테롤(SC)을 적당히, 어떤 경우에는 상당히 감소시킵니다.Probucol은 역 CS 수송으로 인해 고밀도 지단백질(HDL) 수치를 감소시킵니다.Probucol 치료 중 역 수송의 변화는 주로 HDL에서 초저밀도 및 저밀도 지단백질(각각 VLDL 및 LDL)로의 콜레스테롤 에스테르 전이(CHET) 활성에 의해 판단됩니다.또 다른 요인인 세포자멸사 E도 있습니다.Probucol을 3개월 동안 사용하면 콜레스테롤 수치가 14.3% 감소하고 6개월 후에는 19.7% 감소하는 것으로 나타났습니다.MG Tvorogova 등(1998)에 따르면, probucol을 사용할 때 지질 저하 효과의 효과는 주로 환자의 지단백질 대사 장애의 특성에 따라 달라지며 혈액 내 probucol 농도에 의해 결정되지 않습니다. 대부분의 경우 프로부콜 용량을 증가시켜도 콜레스테롤 수치가 더 이상 감소하지 않습니다. 프로부콜은 뛰어난 항산화 효과를 나타내어 적혈구 막의 안정성을 높이고(LPO 감소), 중등도의 지질 저하 효과를 나타내지만, 치료 후 점차 사라집니다. 프로부콜 사용 시 일부 환자는 식욕 감소와 복부 팽만감을 경험합니다.

관상동맥 심장 질환 환자의 혈장 내 지단백질의 산화성과 혈장의 항과산화물 저항성에 영향을 미치는 항산화제인 코엔자임 Q10의 사용은 유망합니다. 최근 여러 연구에서 고용량의 비타민 E와 C를 섭취하면 임상 지표가 개선되고, 관상동맥 심장 질환 발병 위험과 사망률이 감소하는 것으로 나타났습니다.

다양한 항협심증제를 이용한 관상동맥심장질환 치료 환경에서 LPO 및 AOS 지수의 역학을 연구한 결과, 치료 결과는 LPO 수치에 직접적으로 의존한다는 점에 유의해야 합니다. 즉, LPO 생성물 함량이 높고 AOS 활성도가 낮을수록 치료 효과가 감소합니다. 그러나 항산화제는 아직 여러 질병의 일상적인 치료 및 예방에 널리 사용되지는 않았습니다.

멜라토닌

멜라토닌의 항산화 특성은 수용체를 통해 매개되지 않는다는 점에 유의해야 합니다. 연구 대상 배지에서 가장 활성이 높은 자유 라디칼 중 하나인 OH의 존재를 확인하는 방법을 사용한 실험 연구에서, 멜라토닌은 글루타티온 및 만니톨과 같은 강력한 세포 내 산화방지제(AO)보다 OH 불활성화 측면에서 유의미하게 더 두드러진 활성을 갖는 것으로 나타났습니다. 또한, 시험관 내에서 멜라토닌은 잘 알려진 항산화제인 비타민 E보다 퍼옥실 라디칼 ROO에 대해 더 강력한 항산화 활성을 갖는 것으로 입증되었습니다. 또한, Starak(1996)의 연구에서 멜라토닌이 DNA 보호제로서 우선적인 역할을 한다는 것이 밝혀졌으며, AO 보호 기전에서 멜라토닌(내인성)이 주도적인 역할을 한다는 현상이 밝혀졌습니다.

멜라토닌이 거대분자를 산화 스트레스로부터 보호하는 역할은 핵 DNA에만 국한되지 않습니다. 멜라토닌의 단백질 보호 효과는 글루타티온(가장 강력한 내인성 항산화제 중 하나)의 효과와 유사합니다.

결과적으로, 멜라토닌은 단백질에 대한 자유 라디칼 손상으로부터 보호하는 특성을 가지고 있습니다. 물론, LPO를 방해하는 멜라토닌의 역할을 보여주는 연구는 큰 관심을 받고 있습니다. 최근까지 비타민 E(α-토코페롤)는 가장 강력한 지질 항산화제 중 하나로 여겨졌습니다. 비타민 E와 멜라토닌의 효과를 비교하는 시험관 내 및 생체 내 실험 결과, 멜라토닌은 비타민 E보다 ROO 라디칼 불활성화 측면에서 2배 더 활성이 높은 것으로 나타났습니다. 멜라토닌의 이러한 높은 항산화 효과는 멜라토닌이 ROO를 불활성화하여 지질 과산화 과정을 방해하는 능력만으로 설명될 수 없으며, LPO 과정의 개시제 중 하나인 OH 라디칼의 불활성화도 포함합니다. 멜라토닌 자체의 높은 항산화 활성 외에도, 시험관 내 실험 결과 간에서 멜라토닌 대사 과정에서 생성되는 대사산물인 6-하이드록시멜라토닌이 LPO에 훨씬 더 큰 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 따라서 신체가 자유 라디칼로 인한 손상을 방지하는 메커니즘에는 멜라토닌의 효과뿐만 아니라 적어도 하나의 대사산물도 포함됩니다.

산부인과 진료에서 중요한 점은 박테리아가 인체에 독성 영향을 미치는 요인 중 하나가 박테리아 지질다당류에 의한 지질 과산화 과정의 자극이라는 것입니다.

동물 실험에 따르면, 멜라토닌은 박테리아 지질다당류에 의해 발생하는 산화 스트레스로부터 보호하는 데 매우 효과적인 것으로 나타났습니다.

이 연구의 저자들은 멜라토닌의 AO 효과가 어떤 한 종류의 세포나 조직에 국한되지 않고 유기체적 특성을 지닌다고 강조합니다.

멜라토닌 자체가 산화질소(AO) 특성을 가지고 있다는 사실 외에도, 환원된 글루타티온을 산화된 형태로 전환하는 데 관여하는 글루타티온 퍼옥시다제를 자극할 수 있습니다. 이 반응에서, 매우 독성이 강한 OH 라디칼 생성을 활성화하는 H₂O₂ 분자가 물 분자로 전환되고, 산소 이온이 글루타티온에 결합하여 산화된 글루타티온을 형성합니다. 또한, 멜라토닌은 산화질소 생성 과정을 활성화하는 효소(산화질소 합성효소)를 불활성화할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다.

위에서 언급한 멜라토닌의 효과로 인해 우리는 그것을 가장 강력한 내인성 항산화제 중 하나로 간주할 수 있습니다.

비스테로이드성 항염제의 항저산소 효과

Nikolov 등(1983)은 마우스 실험을 통해 인도메타신, 아세틸살리실산, 이부프로펜 등이 무산소 및 저산소 상태에서 동물의 생존 시간에 미치는 영향을 연구했습니다. 인도메타신은 체중 1kg당 1~10mg의 용량으로 경구 투여되었으며, 나머지 항히포크제는 체중 25~200mg의 용량으로 투여되었습니다. 그 결과, 인도메타신은 생존 시간을 9~120%, 아세틸살리실산은 3~98%, 이부프로펜은 3~163% 증가시키는 것으로 나타났습니다. 연구 대상 물질들은 저산소 상태에서 가장 효과적이었습니다. 저자들은 사이클로옥시게나제 억제제 중에서 항히포크제를 찾는 것이 유망하다고 생각합니다. 인도메타신, 볼타렌, 이부프로펜의 항저산소 작용을 연구한 AI Bersznyakova와 VM Kuznetsova(1988)는 이들 약물이 각각 5mg/kg, 25mg/kg, 62mg/kg의 용량으로 산소 결핍의 종류와 관계없이 항저산소 효과를 나타냄을 확인했습니다. 인도메타신과 볼타렌의 항저산소 작용 기전은 산소 결핍 상태에서 조직으로의 산소 전달 개선, 대사성 산증 생성의 미발생, 젖산 함량 감소, 그리고 헤모글로빈 합성 증가와 관련이 있습니다. 볼타렌은 또한 적혈구 수를 증가시킬 수 있습니다.

저산소증 후 도파민 분비 억제에 있어 항저산소제의 보호 및 회복 효과 또한 입증되었습니다. 이 실험은 항저산소제가 기억력 향상에 기여함을 보여주었으며, 소생술에 구티민을 병용 투여했을 때 중등도 이상의 말기 질환 후 신체 기능 회복 과정을 촉진하고 가속화하는 것으로 나타났습니다.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

엔돌핀, 엔케팔린 및 그 유사체의 항저산소 특성

특정 아편 및 오피오이드 길항제인 날록손이 저산소성 저산소증에 노출된 동물의 수명을 단축시키는 것으로 나타났습니다. 내인성 모르핀 유사 물질(특히 엔케팔린과 엔도르핀)이 급성 저산소증에서 보호 역할을 하여 오피오이드 수용체를 통해 항저산소 효과를 나타낼 수 있다는 의견이 제시되었습니다. 수컷 생쥐 실험 결과, 류엔케팔린과 엔도르핀이 내인성 항저산소제임이 밝혀졌습니다. 오피오이드 펩타이드와 모르핀이 급성 저산소증으로부터 신체를 보호하는 가장 유력한 방법은 조직의 산소 요구량을 감소시키는 능력과 관련이 있습니다. 또한, 내인성 및 외인성 오피오이드의 약리학적 활성 스펙트럼에서 항스트레스 성분은 매우 중요합니다. 따라서 내인성 오피오이드 펩타이드를 강력한 저산소 자극에 동원하는 것은 생물학적으로 적절하며 보호적 특성을 지닙니다. 마약성 진통제(날록손, 날로르핀 등)의 길항제는 오피오이드 수용체를 차단하여 급성 저산소증과 관련하여 내인성 및 외인성 오피오이드의 보호 효과를 방해합니다.

고용량의 아스코르브산(500mg/kg)이 시상하부에 과도하게 축적된 구리의 영향과 카테콜아민 함량을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났습니다.

카테콜아민, 아데노신 및 그 유사체의 항저산소 작용

일반적으로 에너지 대사의 적절한 조절이 극한 환경에 대한 신체의 저항력을 크게 좌우한다는 것은 널리 알려져 있으며, 자연적 적응 과정의 핵심 연결 고리에 대한 표적 약리학적 작용은 효과적인 보호 물질 개발에 유망합니다. 스트레스 반응 중 관찰되는 산화 대사(열원성 효과)의 자극은 신체의 산소 소비 강도를 핵심 지표로 하며, 주로 교감신경-부신계의 활성화 및 카테콜아민의 동원과 관련이 있습니다. 신경 조절제이자 세포의 "반응 대사산물" 역할을 하는 아데노신은 중요한 적응적 중요성을 갖는 것으로 나타났습니다. IA Olkhovsky(1989)의 연구에서 밝혀진 바와 같이, 다양한 아드레날린 작용제(아데노신 및 그 유사체)는 신체의 산소 소비량을 용량 의존적으로 감소시킵니다. 클로니딘(클로니딘)과 아데노신의 항열원성 효과는 저압, 혈액, 고탄산 및 세포독성 형태의 급성 저산소증에 대한 신체의 저항력을 증가시킵니다. 클로니딘은 수술 스트레스에 대한 환자의 저항력을 증가시킵니다. 이 화합물의 항저산소 효과는 비교적 독립적인 기전, 즉 대사 작용과 저체온 작용에 기인합니다. 이러한 효과는 각각 (α2-아드레날린 수용체와 A-아데노신 수용체에 의해 매개됩니다. 이 수용체 자극제는 구티민보다 유효 용량이 낮고 보호 지수가 더 높다는 점에서 차이가 있습니다.

산소 요구량 감소와 저체온증 발생은 동물의 급성 저산소증 저항성 증가 가능성을 시사합니다. 클로니디드(클로니딘)의 항저산소 효과를 통해 저자는 이 화합물을 외과적 중재술에 사용할 수 있음을 제시했습니다. 클로니딘을 투여받는 환자에서 주요 혈역학적 지표는 더욱 안정적으로 유지되고 미세순환 지표는 유의미하게 개선되었습니다.

따라서 (α2-아드레날린 수용체와 A-수용체를 자극할 수 있는 물질을 비경구적으로 투여하면 다양한 원인으로 인한 급성 저산소증에 대한 신체의 저항력은 물론 저산소증 발병을 포함한 기타 극한 상황에 대한 저항력도 증가합니다. 아마도 내인성 분해 물질의 유사체에 의한 산화 대사의 감소는 신체의 자연적인 저산소 적응 반응의 재생산을 반영하는 것일 수 있으며, 이는 유해 요인이 과도하게 작용하는 조건에서 유용할 수 있습니다.

따라서 α2-아드레날린 수용체와 A2-수용체의 영향 하에서 급성 저산소증에 대한 신체의 내성을 증가시키는 데 있어 주요한 연결 고리는 산소 소비의 경제성과 열 생성 감소를 유발하는 대사 변화입니다. 이는 저체온증을 동반하여 산소 요구량 감소 상태를 더욱 악화시킵니다. 저산소증 상황에서 유용한 대사 변화는 조직 cAMP 풀의 수용체 매개 변화 및 그에 따른 산화 과정의 조절적 재편과 관련이 있을 것으로 추정됩니다. 보호 효과의 수용체 특이성은 저자가 α2-아드레날린 수용체 및 A2-수용체 작용제 스크리닝을 기반으로 보호 물질을 탐색하는 새로운 수용체 접근법을 사용할 수 있게 합니다.

생체 에너지 장애의 발생에 따라 신진대사를 개선하고 결과적으로 신체의 저산소증 저항력을 높이기 위해 다음이 사용됩니다.

• 신체의 보호 및 적응 반응의 최적화(예를 들어, 쇼크와 적당한 수준의 대기 희박화 동안 심장 및 혈관 활성제 덕분에 달성됨)
• 신체의 산소 요구량과 에너지 소비량 감소(이 경우 사용되는 대부분의 약물 - 전신 마취제, 항정신병제, 중추 이완제 - 는 수동 저항만 증가시켜 신체 기능을 저하시킵니다). 저산소증에 대한 능동 저항은 항저산소제가 해당과정에서 산화적 인산화와 에너지 생성의 결합을 동시에 증가시키고, 비인산화 산화를 억제하는 동시에 조직의 산화 과정을 경제적으로 억제할 때에만 가능합니다.
• 대사산물(에너지)의 기관 간 교환을 개선합니다. 이는 예를 들어 간과 신장에서 포도당신생성을 활성화함으로써 달성할 수 있습니다. 이러한 방식으로 저산소 상태에서 이러한 조직에 가장 유익하고 중요한 에너지 기질인 포도당 공급이 유지되고, 산증과 중독을 유발하는 젖산, 피루브산 및 기타 대사산물의 양이 감소하며, 해당과정의 자가저해가 감소합니다.
• 세포막과 세포 내 소기관의 구조와 특성이 안정화됩니다(미토콘드리아가 산소를 이용하고 산화적 인산화를 수행하는 능력이 유지되고, 분열 현상이 감소하며, 호흡 조절이 회복됩니다).

막 안정화는 세포의 거대에너지 활용 능력을 유지하는데, 이는 막의 활발한 전자전달(K/Na-ATPase)과 근단백질의 수축(미오신의 ATPase, 액토미오신의 구조적 전이 유지)에 가장 중요한 요소입니다. 언급된 기전은 항히포산제의 보호 작용으로 어느 정도 실현됩니다.

연구 자료에 따르면, 구티민의 영향으로 산소 소비량은 25~30% 감소하고 체온은 1.5~2°C 감소하지만, 신경 활동과 지구력에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 체중 1kg당 100mg의 구티민을 투여했을 때, 양측 경동맥 결찰 후 랫드의 사망률이 절반으로 감소했으며, 15분간 뇌 산소 결핍 상태에 놓인 토끼의 경우 60%에서 호흡 회복이 확인되었습니다. 저산소 상태 이후, 동물들은 산소 요구량 감소, 혈청 유리 지방산 함량 감소, 그리고 젖산혈증을 보였습니다. 구티민과 그 유사체의 작용 기전은 세포 수준과 전신 수준 모두에서 복잡합니다. 항저산소제의 항저산소 효과를 발휘하는 데에는 다음과 같은 몇 가지 중요한 요소가 있습니다.

• 신체(장기)의 산소 수요 감소는 산소 사용량을 절약하고 집중적으로 작업하는 장기로 산소 흐름을 재분배하는 데 따른 것으로 보인다.
• 인산화효소와 cAMP에 의한 조절 수준보다 "낮은" 호기성 및 무산소성 해당분해의 활성화
• 젖산 활용의 상당한 가속화
• 저산소 조건에서 경제적으로 수익성이 없는 지방 조직의 지방 분해를 억제하여 혈액 내 비에스테르화 지방산의 함량을 감소시키고 에너지 대사에서 차지하는 비중을 줄이며 세포막 구조에 대한 손상 효과를 줄입니다.
• 세포막, 미토콘드리아, 리소좀에 직접적인 안정화 및 항산화 효과를 나타내며, 장벽 역할을 유지하고 거대분자의 형성 및 사용과 관련된 기능을 수행합니다.

항히포산제와 그 사용 절차

항저산소제, 심근경색의 급성기에 환자를 대상으로 사용하는 절차.

항히포크제	릴리스 양식	소개	1일 투여량 mg/kg.	하루 사용 횟수.
암티졸	앰플, 1.5% 5ml	정맥주사, 점적	2-4 (최대 15)	1-2
올리펜	앰플, 7% 2ml	정맥주사, 점적	2-4	1-2
리복신	앰플, 2% 10ml	정맥주사, 점적, 분사	3-6	1-2
시토크롬 C	플루이드, 4ml(10mg)	정맥주사, 점적주사, 근육주사	0.15-0.6	1-2
미드로네이트	앰플, 10% 5ml	정맥 주사, 제트	5-10	1
피로세탐	앰플, 20% 5ml	정맥주사, 점적	10-15 (최대 150)	1-2
	정, 200mg	구두로	5-10	3
옥시부티르산나트륨	앰플, 20% 2ml	근육 내로	10-15	2-3
아스피솔	앰플, 1g	정맥 주사, 제트	10-15	1
솔코세릴	앰플, 2ml	근육 내로	50-300	3
액토베긴	플루이드, 10% 250ml	정맥주사, 점적	0.30	1
유비퀴논 (코엔자임 Q-10)	정제, 10mg	구두로	0.8-1.2	2-4
베미틸	정, 250mg	구두로	5-7	2
트리메타지딘	정, 20mg	구두로	0.8-1.2	3

N. Yu. Semigolovskiy(1998)에 따르면, 항히포산제는 급성 심근경색 환자의 대사 교정에 효과적인 수단입니다. 전통적인 집중 치료와 더불어 항히포산제를 사용하면 임상 경과가 개선되고, 합병증 발생 빈도와 사망률이 감소하며, 검사 결과가 정상화됩니다.

심근경색 급성기 환자에서 가장 두드러진 보호 효과를 보이는 약물은 암티졸, 피라세탐, 리튬 옥시부티레이트, 유비퀴논이며, 이 중 활성이 다소 낮은 약물로는 시토크롬 C, 리복신, 밀드로네이트, 올리펜, 비활성 솔코세릴, 베미틸, 트리메타지딘, 아스피솔이 있습니다. 표준 방법에 따라 시행하는 고압 산소 요법의 보호 효과는 극히 미미합니다.

이러한 임상 데이터는 NA Sysolyatin, VV Artamonov(1998)가 아드레날린에 의해 손상된 심근의 기능 상태에 미치는 옥시부티르산나트륨과 에목시핀의 효과를 연구한 실험 연구에서 확인되었습니다. 옥시부티르산나트륨과 에목시핀의 투여는 카테콜아민으로 유발된 심근 병리 과정의 진행 양상에 긍정적인 영향을 미쳤습니다. 가장 효과적인 것은 손상 모델링 30분 후 항히포크제를 투여한 것입니다. 옥시부티르산나트륨은 200mg/kg, 에목시핀은 4mg/kg 용량입니다.

옥시부타르산나트륨과 에목시핀은 항히스타민제 및 항산화 작용을 하며, 효소 진단법과 심전도법을 통해 심장 보호 효과가 기록되었습니다.

인체의 자유 라디칼 산화 문제는 많은 연구자들의 관심을 끌어왔습니다. 이는 항산화 시스템의 기능 장애와 자유 라디칼 산화의 증가가 다양한 질병 발생의 중요한 연결 고리로 여겨지기 때문입니다. 자유 라디칼 산화 과정의 강도는 자유 라디칼을 생성하는 시스템의 활성과 비효소적 보호 작용에 의해 결정됩니다. 보호의 적절성은 이 복잡한 사슬의 모든 연결 고리의 작용이 조화롭게 작용함으로써 보장됩니다. 과도한 과산화로부터 장기와 조직을 보호하는 요인 중 항산화제만이 과산화물 라디칼과 직접 반응할 수 있으며, 항산화제가 자유 라디칼 산화의 전체 속도에 미치는 영향은 다른 요인의 효과를 크게 능가합니다. 이는 자유 라디칼 산화 과정 조절에 있어 항산화제의 특별한 역할을 결정합니다.

매우 높은 항라디칼 활성을 가진 가장 중요한 생물 항산화제 중 하나는 비타민 E입니다. 현재 "비타민 E"라는 용어는 지방과 유기 용매에만 용해되고 다양한 수준의 생물학적 활성을 가진 상당히 광범위한 천연 및 합성 토코페롤 그룹을 통칭합니다. 비타민 E는 신체 대부분의 장기, 시스템 및 조직의 중요한 활동에 참여하는데, 이는 주로 자유 라디칼 산화의 가장 중요한 조절자 역할을 하기 때문입니다.

현재, 여러 병리학적 과정에서 정상 세포의 항산화 보호를 강화하기 위해 소위 항산화 비타민 복합체(E, A, C)의 도입 필요성이 입증되었습니다.

필수 미량 원소인 셀레늄은 자유 라디칼 산화 과정에서도 중요한 역할을 합니다. 식품 내 셀레늄 결핍은 여러 질병, 특히 심혈관 질환을 유발하고 신체의 보호 기능을 저하시킵니다. 항산화 비타민은 장에서 셀레늄 흡수를 증가시키고 항산화 보호 과정을 강화하는 데 도움을 줍니다.

다양한 건강 보조 식품을 섭취하는 것이 중요합니다. 최근 가장 효과적인 식품으로는 어유, 달맞이꽃 종자유, 블랙커런트 씨, 뉴질랜드 홍합, 인삼, 마늘, 꿀 등이 있습니다. 비타민과 미량 원소는 특별한 역할을 하는데, 특히 비타민 E, A, C와 미량 원소인 셀레늄은 조직의 자유 라디칼 산화 과정에 영향을 미치는 능력 때문입니다.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]