호중구 감소증(무과립구증, 과립구 감소증)

호중구감소증(무과립구증, 과립구감소증)은 혈액 내 호중구(과립구) 수의 감소를 의미합니다. 중증 호중구감소증의 경우, 세균 및 진균 감염의 위험과 중증도가 증가합니다. 감염 증상은 미미할 수 있지만, 대부분의 중증 감염에서는 발열이 동반됩니다. 진단은 백혈구 수를 측정하여 내리지만, 호중구감소증의 원인도 확인해야 합니다. 발열은 감염을 시사하며, 경험적 광범위 항생제 치료가 필요합니다. 대부분의 경우 과립구-대식세포 집락자극인자(GFC) 또는 과립구 집락자극인자(GCSF)를 이용한 치료가 효과적입니다.

호중구는 세균 및 진균 감염에 대한 신체의 주요 방어 기전입니다. 호중구감소증에서는 이러한 유형의 감염에 대한 신체의 염증 반응이 효과가 없습니다. 정상 호중구 수치의 하한선(분절형 및 띠형 호중구의 총 수)은 백인의 경우 1500/μl이고, 흑인의 경우 약간 낮습니다(약 1200/μl).

호중구 감소증의 중증도는 감염의 상대 위험과 관련이 있으며 경증(1000-1500/μl), 중등도(500-1000/μl), 중증(<500/μl)으로 분류됩니다. 호중구 수가 500/μl 미만으로 떨어지면 내인성 미생물총(예: 구강 또는 위장관)이 감염을 유발할 수 있습니다. 호중구 수가 200/μl 미만으로 떨어지면 염증 반응이 나타나지 않을 수 있습니다. 특히 동반 요인(예: 암)이 있는 경우 급성 중증 호중구 감소증은 면역 체계에 부정적인 영향을 미치고 빠르게 치명적인 감염을 발생시키기 쉽습니다. 피부와 점막의 건강 상태, 조직 혈액 공급, 환자의 에너지 상태는 감염 합병증의 위험에 영향을 미칩니다. 심부 호중구 감소증 환자에서 가장 흔한 감염 합병증은 피하 조직 염증, 간 농양, 절양증, 패혈증입니다. 혈관이나 천자 부위에 카테터가 있는 경우 감염 발생의 추가적인 위험 요인이 되며, 그중 가장 흔한 병원균은 응고효소 음성 포도상구균과 황색포도상구균입니다. 구내염, 치은염, 항문직장염, 대장염, 부비동염, 조갑주위염, 중이염이 흔합니다. 골수 이식이나 항암 화학요법 후 장기간 호중구 감소증이 있는 환자와 고용량의 글루코코르티코이드를 투여받는 환자는 진균 감염 발생 위험이 높습니다.

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호중구감소증의 원인

급성 호중구감소증(몇 시간 또는 며칠에 걸쳐 발생)은 호중구의 급속한 소모, 파괴 또는 생산 장애로 인해 발생할 수 있습니다. 만성 호중구감소증(몇 개월에서 몇 년 동안 지속)은 일반적으로 세포 생산 감소 또는 비장 내 과도한 격리로 인해 발생합니다. 호중구감소증은 골수 내 골수세포의 내인성 결핍으로 인한 원발성 호중구감소증과 골수 골수세포에 영향을 미치는 외부 요인으로 인한 이차성 호중구감소증으로 구분할 수 있습니다.

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골수세포 또는 그 전구세포의 골수 성숙에 내재적 결함이 있는 경우 발생하는 호중구 감소증

이러한 유형의 호중구감소증은 흔하지 않습니다. 순환성 호중구감소증은 상염색체 우성으로 유전되는 드문 선천성 과립구형성 질환입니다. 말초 호중구 수의 규칙적이고 주기적인 변동이 특징이며, 변동의 평균 주기는 21±3일입니다.

심각한 선천성 호중구 감소증(코스트만 증후군)은 산발적으로 발생하는 희귀 질환으로, 전골수구 단계에서 골수의 골수 성숙이 중단되어 절대 호중구 수가 200/μl 미만으로 나타나는 것이 특징입니다.

만성 특발성 호중구감소증은 골수계 줄기세포에 관여하는 희귀하고 잘 알려지지 않은 질환군으로, 적혈구와 혈소판 계통은 손상되지 않습니다. 비장은 비대되지 않습니다. 만성 양성 호중구감소증은 만성 특발성 호중구감소증의 아형으로, 호중구 수가 200/μL 미만이더라도 다른 면역 기능은 그대로 유지됩니다. 심각한 감염은 일반적으로 드물며, 이는 감염에 대한 반응으로 적절한 양의 호중구가 생성되는 경우가 있기 때문일 수 있습니다.

호중구감소증은 드문 증후군(예: 선천성 각화이상증, IB형 당원증, 슈바크만-다이아몬드 증후군, 체디악-히가시 증후군)에서 골수 기능 부전으로 인해 발생할 수도 있습니다. 호중구감소증은 골수이형성증(골수의 거대모세포양 변화를 동반할 수 있음), 재생불량성 빈혈의 특징적인 소견이며, 이상감마글로불린혈증 및 발작성 야간혈색소뇨증에서도 발생할 수 있습니다.

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무과립구증의 증상

호중구 감소증은 감염이 발생할 때까지 나타나지 않습니다. 발열이 감염의 유일한 징후인 경우가 많습니다. 국소 증상이 나타날 수 있지만, 대개 경미합니다. 약물 과민증으로 인한 호중구 감소증 환자는 발열, 발진, 림프절 종대 등의 증상이 나타날 수 있습니다.

만성 양성 호중구감소증과 호중구 수치가 200/μL 미만인 일부 환자는 심각한 감염이 없을 수 있습니다. 순환성 호중구감소증이나 중증 선천성 호중구감소증 환자는 중증 만성 호중구감소증 기간 동안 구강 궤양, 구내염, 인두염, 림프절 종대가 흔히 발생합니다. 폐렴과 패혈증이 흔하게 발생합니다.

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호중구감소증의 분류

분류 카테고리	병인학
골수세포 또는 그 전구세포의 골수 성숙의 내재적 결핍으로 인한 호중구 감소증	재생 불량성 빈혈. 양성 호중구감소증을 포함한 만성 특발성 호중구감소증. 순환성 호중구감소증. 골수이형성증. 감마글로불린혈증과 관련된 호중구감소증. 발작성 야간혈색소뇨증. 심각한 선천성 호중구감소증(코스트만 증후군). 증후군 관련 호중구감소증(예: 선천성 각화이상증, 1B형 글리코겐 저장병, 슈바크만-다이아몬드 증후군)
2차 호중구감소증	대주. AIDS의 만성 2차 호중구 감소증을 포함한 자가면역성 호중구 감소증. 암 환자의 골수 대체, 골수섬유증(예: 과립종으로 인한), 고셰병. 세포독성 화학요법이나 방사선 치료. 약물 유발 호중구감소증. 비타민 B12 또는 엽산 결핍. 과비장증. 감염. T-림프증식성 질환

2차 호중구감소증

2차 호중구 감소증은 특정 약물 사용, 골수 침윤이나 대체, 감염 또는 면역 반응으로 인해 발생할 수 있습니다.

약물 유발 호중구감소증은 호중구감소증의 가장 흔한 원인으로, 독성, 특이체질, 과민증 또는 면역 기전에 의한 말초 혈액 내 호중구 파괴 증가로 인한 호중구 생성 감소를 수반할 수 있습니다. 독성 호중구감소증은 약물(예: 페노티아진계 약물)에 대한 반응으로 용량 의존적인 효과를 나타냅니다. 특이체질 반응은 예측할 수 없으며, 대체 의약품, 추출물, 독소를 포함한 다양한 약물에서 발생할 수 있습니다. 과민반응은 드물게 발생하며, 항경련제(예: 페니토인, 페노바르비탈) 사용 시 발생하기도 합니다. 이러한 반응은 수일, 수개월 또는 수년간 지속될 수 있습니다. 간염, 신염, 폐렴 또는 재생불량성 빈혈은 과민반응으로 유발된 호중구감소증을 동반하는 경우가 많습니다. 면역 약물 유발 호중구감소증은 햅텐 특성을 가지고 항체 형성을 자극하는 약물 사용 시 발생하며, 일반적으로 투약 중단 후 약 1주일 동안 지속됩니다. 면역 호중구감소증은 아미노피린, 프로필티오우라실, 페니실린 또는 기타 항생제와 같은 약물에 의해 발생합니다. 골수 조혈을 억제하는 세포독성 항암제 또는 방사선 치료 후에는 심각한 용량 의존성 호중구감소증이 예측 가능하게 발생합니다. 비효과적인 조혈로 인한 호중구감소증은 비타민 B12와 엽산 결핍으로 인한 거대적아구성 빈혈에서 발생할 수 있습니다 _. 거대적아구성 빈혈과 때때로 혈소판감소증은 일반적으로 동시에 발생합니다.

백혈병, 다발성 골수종, 림프종으로 인한 골수 침윤 또는 고형 종양(예: 유방암, 전립선암)의 전이는 호중구 생성을 저해할 수 있습니다. 종양 유발 골수섬유증은 호중구감소증을 더욱 악화시킬 수 있습니다. 골수섬유증은 육아종성 감염, 고셰병, 방사선 치료 시에도 발생할 수 있습니다. 어떤 원인으로든 비장기능항진증이 발생하면 경미한 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈이 발생할 수 있습니다.

감염은 호중구 생성을 저해하거나 면역 파괴 또는 호중구의 급속한 소모를 유도하여 호중구 감소증을 유발할 수 있습니다. 패혈증은 호중구 감소증의 가장 심각한 원인입니다. 전형적인 소아 바이러스 감염 시 발생하는 호중구 감소증은 감염 후 1~2일 이내에 발생하여 3~8일 동안 지속될 수 있습니다. 일시적인 호중구 감소증은 바이러스 또는 내독소에 의해 유도된 호중구가 순환계에서 국소 부위로 재분배되어 발생할 수 있습니다. 알코올은 감염(예: 폐렴구균 폐렴) 시 골수 호중구 반응을 억제하여 호중구 감소증에 기여할 수 있습니다.

만성 이차성 호중구감소증은 HIV 감염 시 종종 동반되는데, 이는 항체에 의한 호중구 생성 손상 및 파괴 증가가 나타나기 때문입니다. 자가면역성 호중구감소증은 급성, 만성 또는 발작성일 수 있습니다. 항체는 호중구 자체 또는 골수 전구체를 표적으로 할 수 있습니다. 자가면역성 호중구감소증 환자의 대부분은 자가면역 또는 림프증식성 질환(예: 전신성 홍반성 루푸스, 펠티 증후군)을 앓고 있습니다.

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호중구감소증 진단

호중구감소증은 빈번하고 심각하거나 특이한 감염을 경험하는 환자, 또는 호중구감소증 위험 요인(예: 세포독성 치료 또는 방사선 치료)이 있는 환자에서 의심됩니다. 진단은 전혈구검사(CBC)를 통해 확진합니다.

최우선 과제는 감염 여부를 확인하는 것입니다. 감염은 미묘한 징후를 보일 수 있으므로, 가장 자주 감염되는 부위, 즉 소화관(구강, 인두, 항문), 폐, 복부, 요로, 피부 및 손톱, 정맥 천자 및 혈관 카테터 삽입 부위에 대한 체계적인 검사가 필요합니다.

급성 호중구감소증에서는 신속한 실험실 검사가 필요합니다. 발열 환자의 경우, 세균 및 진균 배양을 위한 혈액 배양을 최소 두 번 실시해야 합니다. 정맥 카테터가 있는 경우, 배양을 위한 혈액은 카테터에서 채취하고 말초 정맥에서 별도로 채취합니다. 영구적 또는 만성 배액이 있는 경우, 비정형 항산균 및 진균의 미생물 배양을 위한 물질도 필요합니다. 세포학적 및 미생물학적 검사를 위한 물질은 피부 병변에서 채취합니다. 모든 환자에게 소변 검사, 소변 배양, 흉부 방사선 촬영을 시행합니다. 설사가 있는 경우, 병원성 장내세균 및 클로스트리디움 디피실리 독소 검사를 위한 대변 검사가 필요합니다.

부비동염의 증상이나 징후(예: 체위성 두통, 윗턱이나 윗니의 통증, 얼굴 부위의 붓기, 코 분비물)가 있는 경우 엑스레이 또는 CT 스캔이 도움이 될 수 있습니다.

다음 단계는 호중구 감소증의 원인을 규명하는 것입니다. 병력을 조사하여 환자가 어떤 약물이나 다른 약물, 그리고 경우에 따라 독극물을 복용했는지 확인합니다. 환자의 비장비대나 다른 질병(예: 관절염, 림프절 종대)의 징후를 검사합니다.

항중성구 항체 검출은 면역성 호중구 감소증의 존재를 시사합니다. 비타민 B12와 엽산 결핍 위험이 있는 환자의 경우, _혈중 농도를 측정합니다. 가장 중요한 것은 골수 검사로, 호중구 감소증이 호중구 생성 감소에 의한 것인지, 아니면 세포 파괴 또는 소모 증가(호중구 생성 정상 또는 증가)에 따른 것인지를 판별합니다. 골수 검사는 호중구 감소증의 특정 원인(예: 재생불량성 빈혈, 골수섬유증, 백혈병)을 나타낼 수도 있습니다. 추가적인 골수 검사(예: 백혈병, 기타 암 및 감염 진단을 위한 세포유전학 분석, 특수 염색, 유세포 분석)가 수행됩니다. 소아기부터 만성 호중구 감소증이 있고 재발성 발열이 있으며 만성 치은염 병력이 있는 환자의 경우, 주기적 호중구 감소증 여부를 확인하기 위해 6주 동안 매주 3회 감별 백혈구 수를 측정해야 합니다. 혈소판 수와 망상적혈구 수는 동시에 측정해야 합니다. 호산구, 망상적혈구, 혈소판 수치는 종종 호중구 수치와 동시에 순환하는 반면, 단핵구와 림프구는 서로 다르게 순환할 수 있습니다. 호중구감소증의 원인을 규명하기 위한 다른 검사들은 의심되는 진단에 따라 달라집니다. 특정 항생제에 의한 호중구감소증과 감염을 구분하는 것은 어려울 수 있습니다. 항생제 치료를 시작하기 전 백혈구 수치는 일반적으로 감염으로 인한 혈액 변화를 반영합니다. 호중구감소증을 유발하는 것으로 알려진 약물(예: 클로람페니콜) 치료 중 호중구감소증이 발생하는 경우, 다른 항생제로 전환하는 것이 종종 도움이 됩니다.

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무과립구증 치료

급성 호중구감소증의 치료

감염이 의심되는 경우 즉시 치료를 시작해야 합니다. 발열이나 저혈압이 발견되면 중증 감염으로 간주하여 고용량의 광범위 항생제를 경험적으로 투여합니다. 항생제 선택은 감염 가능성이 가장 높은 미생물의 존재, 항생제 감수성, 그리고 해당 요법의 독성 가능성을 기반으로 합니다. 내성 위험 때문에 반코마이신은 그람 양성 미생물이 다른 약물에 내성을 가진 것으로 의심되는 경우에만 사용합니다. 유치 정맥 카테터가 있는 경우, 균혈증이 의심되거나 확진되더라도 일반적으로 그대로 두지만, 황색포도상구균(S. aureus), 간균(Bacillus), 코리네박테리움(Corynebacterium), 칸디다(Candida sp.)와 같은 미생물이 있거나 적절한 항생제 치료에도 불구하고 혈액 배양 검사에서 양성 반응이 지속되는 경우 제거를 고려해야 합니다. 응고효소 음성 포도상구균 감염은 일반적으로 항균 치료에 잘 반응합니다.

세균 배양 검사에서 양성 반응이 나타나면 항생제 치료는 감수성 검사 결과에 따라 조정됩니다. 환자가 72시간 이내에 양성 역학을 보이면, 감염 증상 및 증상이 사라질 때까지 최소 7일 동안 항생제 치료를 계속합니다. 일과성 호중구감소증(예: 골수억제 치료 후)의 경우, 일반적으로 호중구 수가 500 μL를 초과할 때까지 항생제 치료를 계속합니다. 그러나 지속적인 호중구감소증을 보이는 환자, 특히 염증 증상 및 징후가 완화되고 세균 배양 검사 결과가 음성인 경우 항생제 치료 중단을 고려할 수 있습니다.

항생제 치료에도 불구하고 열이 72시간 이상 지속되는 경우, 비세균성 발열 원인, 내성균 감염, 두 가지 세균의 중복 감염, 혈청 또는 조직 항생제 농도 부족, 또는 농양과 같은 국소 감염을 고려해야 합니다. 호중구 감소증으로 발열이 지속되는 환자는 2~4일마다 신체 검사, 세균 배양, 흉부 방사선 검사를 통해 평가를 받아야 합니다. 열 외에 환자의 상태가 호전되면 기존 항생제 요법을 계속할 수 있습니다. 환자의 상태가 악화되면 다른 항생제 요법을 고려합니다.

진균 감염은 지속적인 발열과 환자 상태 악화의 가장 큰 원인입니다. 광범위 항생제 치료 4일 후에도 발열이 설명되지 않으면 항진균제(예: 이트라코나졸, 보리코나졸, 암포테리신, 플루코나졸)를 경험적으로 추가합니다. 경험적 치료 3주(항진균제 치료 2주 포함) 후에도 발열이 지속되고 호중구 감소증이 해소되면 모든 항균제 사용을 중단하고 발열 원인을 재평가하는 것을 고려합니다.

호중구감소증이 있는 무열성 환자에서 예방적 항생제 투여는 여전히 논란의 여지가 있습니다. 트리메토프림-설파메톡사졸(TMP-SMX)은 호중구감소증과 세포매개 면역 저하 환자에서 뉴움시스티스 지로베시(P. jiroveci, 이전 명칭: P. carinii) 폐렴 예방 효과를 제공합니다. 또한, TMP-SMX는 1주일 이상 심각한 호중구감소증이 예상되는 환자의 세균 감염을 예방합니다. TMP-SMX의 단점으로는 부작용, 잠재적 골수억제 효과, 내성균 발생, 구강 칸디다증 등이 있습니다. 호중구감소증 환자에게는 일상적인 항진균 예방 요법이 권장되지 않지만, 진균 감염 위험이 높은 환자(예: 골수 이식 후, 고용량 글루코코르티코이드 치료 후)에게는 유용할 수 있습니다.

골수 성장 인자[과립구-대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF) 및 과립구 집락 자극 인자(G-CSF)]는 현재 중증 호중구 감소증(예: 골수 이식 및 집중 항암화학요법 후) 환자의 호중구 수를 증가시키고 감염을 예방하는 데 널리 사용되고 있습니다. 이러한 약물은 비용이 많이 듭니다. 그러나 발열성 호중구 감소증 발생 위험이 30% 이상인 경우 성장 인자가 사용됩니다(호중구 수 <500/μL, 이전 항암화학요법 중 감염 병력, 동반 질환 유무, 또는 75세 이상 연령으로 평가). 일반적으로 항암화학요법 완료 후 24시간 이내에 성장 인자를 투여할 때 가장 큰 임상적 이점을 얻을 수 있습니다. 골수 성장 인자는 특이 약물 반응으로 인한 호중구 감소증 환자, 특히 회복 지연이 예상되는 환자에게 사용됩니다. G-CSF의 용량은 1일 1회 피하 주사로 5mcg/kg입니다. GM-CSF의 용량은 1일 1회 ^{피하 주사로 250mcg/m2입니다.}

글루코코르티코이드, 단백동화 스테로이드, 비타민은 호중구 생성을 자극하지 않지만, 호중구의 분포와 파괴에 영향을 미칠 수 있습니다. 약물이나 독소에 대한 반응으로 급성 호중구 감소증이 의심되는 경우, 모든 잠재적 알레르겐의 복용을 중단해야 합니다.

몇 시간마다 생리식염수나 과산화수소로 헹구거나, 진통제(벤조카인 15mg을 3~4시간마다 복용)를 복용하거나, 클로르헥시딘(1% 용액)으로 하루 3~4회 헹구면 구내염이나 구강 및 인두 궤양으로 인한 불편함을 완화할 수 있습니다. 구강 또는 식도 칸디다증은 니스타틴(400,000~600,000IU를 구강 세척 또는 식도염의 경우 삼키는 방식으로 투여)이나 전신 항진균제(예: 플루코나졸)로 치료합니다. 구내염이나 식도염이 있는 경우, 불편함을 최소화하기 위해 부드러운 유동식을 섭취해야 합니다.

만성 호중구감소증의 치료

선천성 순환성 또는 특발성 호중구감소증에서 호중구 생성은 G-CSF를 1~10mcg/kg의 용량으로 매일 피하 주사함으로써 증진될 수 있습니다. 이 효과는 수개월 또는 수년간 매일 또는 격일로 G-CSF를 투여하여 유지될 수 있습니다. 구강 및 인두 염증(경증 포함), 발열 또는 기타 세균 감염 환자는 적절한 항생제가 필요합니다. 골수이형성증, HIV, 자가면역 질환을 포함한 만성 호중구감소증 환자에게도 G-CSF 장기 투여가 사용될 수 있습니다. 일반적으로 호중구 수치가 증가하지만, 특히 중증 호중구감소증이 없는 환자에서 임상적 이점은 불분명합니다. 사이클로스포린은 자가면역성 호중구감소증 환자 또는 장기 이식 후 환자에게 효과적일 수 있습니다.

자가면역 질환으로 인해 호중구 파괴가 증가한 일부 환자에서 글루코코르티코이드(일반적으로 프레드니솔론 0.5-1.0 mg/kg을 1일 1회 경구 투여)가 혈중 호중구 수치를 증가시킵니다. 이러한 증가는 G-CSF를 격일로 투여함으로써 유지될 수 있습니다.

비장절제술은 비장비대 및 비장 내 호중구 격리(예: 펠티 증후군, 모세포 백혈병)가 있는 일부 환자에서 호중구 수치를 증가시킵니다. 그러나 중증 호중구감소증(<500/μL) 및 중증 염증 과정을 보이는 환자에게는 비장절제술이 권장되지 않습니다. 비장절제술은 캡슐화된 미생물에 의한 감염 합병증을 유발할 수 있기 때문입니다.