일반적인 가변 면역 결핍: 증상, 진단, 치료

공통 가변성 면역 결핍증(CVID)은 항체 합성 장애를 특징으로 하는 이질적인 질환군입니다. CVID의 유병률은 1:25,000에서 1:200,000까지 다양하며, 남녀 비율은 동일합니다.

공통 가변성 면역결핍증의 병인

대부분의 환자의 분자적 결함은 알려져 있지 않으며, 이 그룹은 여러 질환이 복합적으로 나타나는 것으로 추정됩니다. CVID는 대부분 산발적으로 발생하지만, 가족성 변이가 관찰되었으며, 같은 가족 내에서 공통 가변성 면역 결핍증과 선택적 IgA 결핍증 사례도 보고되었습니다. 이는 이 두 질환이 단일 유전자 돌연변이의 대립유전자 변이일 가능성을 시사합니다.

공통 가변성 면역결핍증의 유전적 기전을 밝히기 위한 수많은 시도 끝에, 이 집단에서 첫 번째 결함인 2번 염색체 장완에 위치한 유도성 보조자극 분자(ICOS) 유전자의 돌연변이가 확인되었습니다. ICOS는 활성화된 T 림프구에서 발현되며, B 림프구의 리간드와의 상호작용은 후기 B 세포 분화 및 기억 B 세포 형성에 필수적입니다. 현재까지 이 돌연변이를 가진 9명의 환자가 보고되었습니다.

최근, 17명의 CVID 환자(선별 검사 대상 181명 중)에서 칼슘의 막관통 활성제 및 조절제(TACI)를 암호화하는 TNFRSF13B 유전자의 돌연변이가 발견되었습니다. TACI는 B 림프구에서 발현되며, 대식세포 및 수지상세포와의 상호작용에 중요한 역할을 합니다.

현재 WHO 전문가들은 공통 가변성 면역 결핍증을 항체 생성 장애가 주된 원인인 면역 결핍증 그룹으로 분류하고 있습니다. 그러나 T 림프구 손상을 시사하는 많은 데이터가 밝혀졌습니다. 따라서 면역글로불린 생성 감소는 T 세포의 면역글로불린 합성 조절 장애와 관련이 있을 가능성이 높습니다. 즉, 공통 가변성 면역 결핍증(CVID)은 복합 면역 결핍증의 일종입니다.

실험실 변화

일반적으로 공통 가변성 면역 결핍증에서는 세 가지 주요 면역글로불린 계열의 농도가 감소합니다. 예를 들어 IgA와 IgG 두 가지만 감소하거나 심지어 IgG 하나만 감소하는 경우도 있습니다. 모든 환자는 특정 항체 형성 장애를 보입니다.

대부분 환자의 B 림프구 수는 변하지 않지만, 제한된 과돌연변이를 동반한 미성숙한 표현형을 보이는 경우가 많고, 기억 B 세포의 수도 감소합니다.

많은 환자들이 T 림프구 감소증, 비정상적인 CD4/CD8 비율(CD4+ 감소 및 CD8+ 증가로 인한), 그리고 제한된 T 림프구 레퍼토리를 보입니다. CVID 환자에서는 비특이적, 특히 특이적 유사분열인자의 영향으로 림프구 증식과 IL-2 생성이 현저히 저하됩니다. 활성화된 T 세포에 의한 CD40 리간드 발현 감소와 보조자극 분자인 CD40-CD40L 및 CD28-B7을 통한 신호 전달 장애가 관찰되며, 이는 공통 가변성 면역 결핍증 환자 중 일부에서 B 세포 분화 장애를 유발합니다.

공통 가변성 면역결핍증에서 일련의 세포 질환이 발생하는 데 중요한 역할을 하는 것은 대식세포 연결 결함, 즉 세포 내 IL-12를 함유하는 단핵구 수의 증가이며, 이는 IFN-γ 양성 T 세포 수의 증가와 관련이 있습니다. 이러한 불균형은 면역 반응을 Th1 유형으로 전환시키며, 공통 가변성 면역결핍증에서 T 세포가 항원 특이적 기억 세포를 형성하지 못하고 만성 염증 및 육아종성 합병증이 발생하는 경향을 설명합니다.

또한 수지상 세포의 성숙 및 분화가 손상되어 T 림프구의 효과적인 기능에 필요한 항원 제시가 손상된다는 증거가 있습니다.

공통 가변성 면역 결핍증의 증상

일반 가변성 면역 결핍증의 초기 증상은 어느 연령대에서나 나타날 수 있으며, 일반적으로 일반 가변성 면역 결핍증은 20세에서 40세 사이에 진단됩니다. 소아의 경우, 일반 가변성 면역 결핍증은 종종 청소년기에 시작되지만, 무감마글로불린혈증처럼 어린 나이에 초기 증상이 나타날 가능성도 배제할 수 없습니다.

공통 가변성 면역결핍증을 의심할 수 있는 임상 증상의 스펙트럼은 매우 넓습니다. 일부 환자의 경우 첫 번째 임상 증상이 반복적인 폐렴이고, 다른 환자의 경우 혈소판 감소성 자반증, 자가면역성 용혈성 빈혈 또는 대장염입니다.

공통 가변성 면역 결핍증의 감염성 합병증은 주로 호흡기 및 위장관의 세균성 병변, 화농성 수막염, 그리고 지아르디아증으로 나타납니다. 폐렴은 공통 가변성 면역 결핍증의 가장 흔한 증상 중 하나입니다. 폐렴은 종종 기관지확장증 형성이나 만성화 경향을 동반합니다. 일반적인 세균 감염 외에도 주폐포자충 폐렴과 같은 기회성 감염도 발생할 수 있습니다.

CVID 환자는 마이코플라스마와 유레아플라스마로 인한 화농성 관절염이 발생하기 쉽습니다. 류마티스 관절염을 이미 앓고 있는 CVID 환자에게는 화농성 관절염이 흔히 발생합니다. 전신성 페니리티움 마르네프(Penirittium marneffe) 감염을 배경으로 한 화농성 관절염 사례가 보고되었으며, 항진균제와 대체 요법의 병용 요법이 효과적인 것으로 입증되었습니다.

바이러스성 간염(특히 C형 간염)은 일반적인 가변적인 면역 결핍 상태에서 심각하고 때로는 치명적일 수 있으며, 임상적 및 검사실 검사에서 뚜렷한 이상을 보입니다. 또한 만성 활동성 간염의 형태로 합병증을 빠르게 유발하고 간 이식 후에도 재발할 수 있습니다. CVID에서는 단순 헤르페스 감염이 흔하며 심각할 수 있습니다.

CVID 환자뿐만 아니라 다른 형태의 체액성 결손 환자는 엔테로바이러스에 매우 민감합니다. 엔테로바이러스성 뇌척수염은 매우 심각하여 생명에 심각한 위협을 초래합니다. 엔테로바이러스성 소아마비 및 피부근염 유사 질환, 피부 및 점막 병변이 발생할 수 있습니다.

다른 바이러스도 심각한 질병을 유발할 수 있습니다. 예를 들어, 파보바이러스 B19는 적혈구 무형성증을 유발할 수 있습니다.

감염성 폐 병변 외에도, CVID 환자에서 비건락성 육아종이 보고되었는데, 이는 사르코이드증과 많은 공통점을 가지고 있습니다. 무균성 비건락성 육아종 및 건락성 육아종은 폐, 피부, 간, 비장에서 발생할 수 있습니다. 공통 가변성 면역 결핍 환자의 여러 장기에서 발생하는 육아종성 염증의 원인은 T 세포의 대식세포 활성화 조절 장애일 가능성이 높습니다.

자가면역 증상은 심각하며 예후를 좌우할 수 있습니다. 때때로 자가면역 질환이 CVID의 첫 임상 증상으로 나타나기도 합니다. 관절염, 비특이적 궤양성 대장염 및 크론병, 경화성 담관염, 흡수 장애 및 장병증, 전신성 홍반성 루푸스, 신염, 근염, 림프구 간질성 폐렴 형태의 자가면역 폐질환, 호중구감소증, 혈소판감소성 자반증, 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 전두탈모증, 망막 혈관염 등이 있습니다. 한 환자에게 관절염, 탈모증 및 혈구감소증, 또는 전신성 홍반성 루푸스와 같은 여러 자가면역 증후군이 동시에 발생할 수 있으며, 이후 장병증 및 신염으로 이어질 수 있습니다.

위장병리학은 공통 가변성 면역 결핍 증상에서 중요한 위치를 차지합니다. 공통 가변성 면역 결핍증 환자의 25%에서 궤양성 대장염, 직장염, 크론병, 장 결절성 림프구 증식증, 흡수 장애, 람블편모충증, 단백질 소실성 장병증, 스프루 유사 증후군, 캄필로박터증, 그리고 기타 드문 증후군의 형태로 위장병이 발견됩니다. 감염성 질환과 더불어 자가면역 기전이 위장병 병변 발생에 중요한 역할을 하는 것은 분명합니다.

CVID 환자는 악성 신생물, 유육종양 육아종, 그리고 비악성 림프증식의 발생률이 유의하게 높습니다. 일반적으로 가변성 면역결핍증에서는 말초 림프절뿐만 아니라 흉강 내 림프절 비대도 흔히 관찰됩니다. 악성 신생물 발생률을 분석한 결과, 15%의 사례에서 다양한 종양이 발견되었습니다. 비호지킨 림프종과 위 선암의 발생률 증가가 입증되었으며, 호지킨 림프종, 장암, 유방암, 전립선암, 난소암도 발견됩니다.

공통 가변성 면역결핍증 진단

대부분의 공통 가변성 면역결핍증 사례에서는 확인적 분자유전학 연구가 불가능하므로, 저감마글로불린혈증의 다른 원인을 배제하는 것이 특히 중요합니다.

유럽 면역결핍 연구 학회(ESID)의 진단 기준에 따르면, 두 가지 또는 세 가지 주요 면역글로불린 동형(IgA, IgG, IgM)이 남녀 모두에서 유의미하게 감소(중앙값에서 2 SD 이상)하고 다음 특징 중 하나가 나타나면 공통 가변성 면역결핍증으로 진단할 가능성이 매우 높습니다.

• 2세 이상의 나이에 면역결핍이 시작됨
• 이소헤마글루티닌이 부족하거나 백신에 대한 반응이 좋지 않음
• 무감마글로불린혈증의 다른 잘 알려진 원인을 배제해야 합니다.

공통 가변성 면역결핍증의 치료

다른 체액성 결손과 마찬가지로, 공통 가변성 면역결핍증의 치료는 면역글로불린 대체 요법입니다. 그러나 대부분의 경우 모든 감염성 질환을 예방하는 것은 아니므로, 많은 환자에게 예방적 항균 요법이 필요합니다. 코르티코스테로이드는 육아종성 질환 치료에 사용됩니다. 자가면역 및 종양 병리학 치료에는 해당 질환에 적합한 프로토콜이 사용됩니다. 공통 가변성 면역결핍증에서 조혈모세포 이식은 시행되지 않습니다.

예측

한 연구에 따르면, 대체 요법 및 항균 요법 시행 시 공통 가변성 면역 결핍증 환자의 평균 사망 연령은 42세입니다. 주요 사망 원인은 종양과 만성 폐 질환입니다.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]