아이젠코-쿠싱병의 발병 원인은 무엇인가요?

이첸코-쿠싱병의 원인은 아직 밝혀지지 않았습니다. 여성의 경우, 이첸코-쿠싱병은 출산 후 가장 흔하게 발생합니다. 남녀 모두 환자의 병력에서 두부 외상, 뇌진탕, 두개골 외상, 뇌염, 지주막염 및 기타 중추신경계 병변이 관찰됩니다.

이첸코-쿠싱병의 병인학적 기전은 ACTH 분비 조절 기전의 변화입니다. CRH와 ACTH 분비 억제 효과를 담당하는 도파민 활성 감소와 세로토닌계의 긴장도 증가로 인해 시상하부-뇌하수체-부신계의 조절 기전과 CRH-ACTH-코르티솔 분비의 일일 리듬이 교란됩니다. ACTH와 코르티솔 수치가 동시에 증가하는 "피드백" 원리가 작동하지 않게 됩니다. 스트레스에 대한 반응이 사라지고 인슐린 저혈당의 영향으로 코르티솔 수치가 증가합니다.

대부분의 경우 뇌하수체 선종이 발견됩니다. 환자의 10%에서는 거대선종이 발견되고, 나머지는 미세선종이 발견되는데, 미세선종은 터키안장의 일반적인 방사선 검사로는 발견되지 않으며, 외과적 진단적 선종절제술 시 컴퓨터 단층촬영(CT)을 통해서만 진단할 수 있습니다. (소수의 환자에서는 종양이 발견되지 않지만, 조직 검사에서 뇌하수체 호염기구세포의 증식이 발견됩니다.)

이첸코-쿠싱병에서 제거된 뇌하수체 선종의 종양 세포는 ACTH, 베타-리포트로핀, 베타-엔돌핀, 알파-MSH 및 메트-엔케팔린에 대해 양성 면역세포화학 반응을 나타냅니다.

현재 이첸코-쿠싱병에서 발생하는 뇌하수체 종양이 원발성 뇌하수체 병변인지, 아니면 중추신경계 상부의 질환과 관련이 있는지는 확실하게 입증되지 않았습니다. 선종이 중추성 기원일 가능성은 ACTH와 코르티솔뿐만 아니라 성장호르몬과 프로락틴의 분비 리듬 장애, 외인성 코르티코스테로이드에 대한 저항성, 그리고 느린 수면 단계에서 3기와 4기가 나타나지 않는 것으로 나타납니다. 이에 반해 상당수의 환자에서 뇌하수체 종양 제거 후 ACTH와 코르티솔의 일일 분비가 회복되었습니다. 대부분의 ACTH 분비 선종은 뇌하수체 전엽(60%)에 국한되며, 나머지는 후엽과 중엽에 위치합니다.

이첸코-쿠싱병의 발병 기전은 뇌하수체에서 ACTH 분비 증가와 부신 피질에서 코르티솔, 코르티코스테론, 알도스테론, 안드로겐 분비 증가에 기인합니다. 만성 장기 코르티솔혈증은 과부하증이라는 복합적인 증상인 이첸코-쿠싱병을 유발합니다.

질병 중 시상하부-뇌하수체-부신 관계의 장애는 다른 뇌하수체 자양 호르몬의 분비 변화와 결합됩니다. 성장 호르몬 분비가 현저히 감소하고, 성선자극호르몬과 TSH 수치가 감소하며, 프로락틴 수치가 증가합니다.

근육 조직 위축과 복부 및 허벅지 피부에 나타나는 붉은 줄무늬는 단백질 대사 장애와 관련이 있습니다. 위축 과정은 횡문근에 영향을 미치며, 특히 상지와 하지 근육에서 두드러집니다. 근육 조직 검사 시 미토콘드리아의 심각한 손상이 관찰됩니다.

쿠싱병의 특징인 피부 발적, 마블링, 얇아짐, 건조함은 이화작용 증가와 콜라겐 합성 감소로 인한 적혈구증가증 및 피부 위축과 관련이 있으며, 이는 모세혈관 투명도를 유발합니다. 피부 얇아짐과 빠른 지방 축적은 튼살(줄무늬)의 출현으로 이어집니다. 튼살은 환자의 77%에서 발견되며, 일반적으로 다른 증상과 동시에 또는 더 일찍 발생하며 쿠싱병의 매우 특징적인 증상입니다. 이러한 증상이 없다고 해서 쿠싱병을 배제할 수는 없습니다.

체내 주요 코르티코스테로이드인 코르티솔이 과다 분비되면 효소 체계가 교란되어 아미노산의 분해 및 탈아미노화 과정이 가속화됩니다. 이러한 과정의 결과로 단백질 분해 속도가 증가하고 합성 속도가 느려집니다. 단백질 대사 장애는 소변으로 질소 배설량을 증가시키고 알부민 수치를 감소시킵니다.

이 질환의 특징적인 증상은 근력 약화이며, 이는 근육의 이영양성 변화와 저칼륨혈증으로 설명됩니다. 저칼륨성 알칼리증은 글루코코르티코이드가 전해질 대사에 미치는 영향과 관련이 있습니다. 호르몬은 체내 나트륨 저류를 촉진하여 칼륨염의 배설을 유도합니다. 혈장, 적혈구, 근육 조직, 심근의 칼륨 함량이 현저히 감소합니다.

이첸코-쿠싱병에서 동맥성 고혈압의 병인은 복잡하고 잘 알려져 있지 않습니다. 혈관 긴장도 조절의 중추 기전 장애가 중요한 역할을 하는 것은 분명합니다. 특히 코르티코스테론과 알도스테론과 같은 미네랄로코르티코이드 활성이 강한 글루코코르티코이드의 과분비 또한 중요합니다. 레닌-안지오텐신 시스템의 기능 장애는 지속적인 고혈압을 유발합니다. 코르티솔의 장기적인 과생산은 안지오텐신 I 생성에 관여하는 레닌 함량을 증가시켜 동맥압을 상승시킵니다. 근육 세포에 의한 칼륨 손실은 혈관 반응성의 변화와 혈관 긴장도의 증가를 유발합니다. 글루코코르티코이드에 의한 카테콜아민과 생체 아민, 특히 세로토닌의 효과 강화 또한 고혈압의 병인에 일정 역할을 합니다.

이첸코-쿠싱병에서 골다공증의 발병 기전에서 글루코코르티코이드가 뼈 조직에 미치는 이화 작용은 매우 중요합니다. 뼈 조직 자체의 질량, 유기물 및 그 구성 요소(콜라겐과 무코다당류)의 함량이 감소하고 알칼리성 인산분해효소(ALP)의 활성이 감소합니다. 질량은 보존되고 단백질 기질 구조가 파괴되어 뼈 조직의 칼슘 고정 능력이 감소합니다. 골다공증 발병에 중요한 역할을 하는 것은 위장관 내 칼슘 흡수 감소이며, 이는 칼시페롤 수산화 과정의 억제와 관련이 있습니다. 뼈 단백질 구성 요소의 파괴와 이차적인 탈회는 골다공증을 유발합니다. 신장에서 다량의 칼슘이 배출되면 신석회화, 신장 결석 형성, 이차적인 신우신염 및 신부전이 발생합니다. 이첸코-쿠싱병에서 탄수화물 대사 장애는 췌장의 알파, 베타, 6 세포 기능 증가를 동반합니다. 스테로이드성 당뇨병의 발병 기전에서 상대적 인슐린 결핍, 인슐린 저항성, 그리고 대섬엽 호르몬 수치 증가는 매우 중요합니다.

이첸코-쿠싱병의 병리학적 해부학

이첸코-쿠싱병에서 손상은 종종 시상하부의 방실핵과 시상하부 상핵에 국한되며, 부신피질자극호르몬의 미만성 또는 국소성 과형성 및/또는 기능 과다를 초래합니다. 이는 세포와 세포 소기관의 비대에서 입증됩니다. 50% 이상의 사례에서, 이는 반자율적인 기능을 하는 ACTH 생성 세포로부터 미세선종 형성으로 이어집니다. 이 중 일부는 원발성 뇌하수체 선종입니다. 환자의 5~15%에서 선종은 호염기구성 세포성이며, 전엽의 작은 고립성 종양으로, 세포막을 따라 직경 250~700nm의 특정 신경분비 과립과 핵 주위에 미세섬유 다발을 형성합니다. 대부분의 선종은 혼합 세포성(호염기구와 혐색소세포성)이며, 드물게 혐색소성 세포성 선종도 있습니다. 종양 색소공포증은 뇌하수체 중간엽에 존재하는 호염기구의 변종으로, ACTH 생성에 특화되어 있습니다. 일부 부신피질자극호르몬종은 중간엽 종양입니다. 이러한 종양은 종종 다발성이며 신경 조직을 포함합니다. 종양을 둘러싼 전엽 조직에서 호염기구의 유리화 현상이 관찰되는데, 이는 어떤 원인에서든 과도한 부신피질호르몬의 특징입니다. 부신피질자극호르몬종의 일부 세포는 퇴행성 변화를 보이며, 기질은 종종 섬유화되어 있습니다. 공격적으로 성장하는 악성 부신피질자극호르몬종도 발생할 수 있습니다.

ACTH의 과다 생산은 부신 조직의 질량 증가와 세포 수의 증가(과형성) 및 비대증으로 인한 기능적 활성의 증가를 유발합니다. 이러한 현상은 이소성 ACTH 증후군에서 가장 두드러집니다. 소아의 경우, 30세 이상의 사람들에게는 부신 세포의 기능적 활성 증가 징후, 즉 기관의 과형성 및 비대가 우세합니다. 수술적 치료 2단계에서 제거된 부신은 항상 1단계에서 제거된 부신보다 큽니다. 부신의 질량은 환자의 나이 또는 이전에 제거된 부신의 질량에 따라 달라지지 않습니다. 현미경적으로, 부신은 다발 영역과, 덜한 정도로 망상 영역이 두꺼워지는 것이 특징입니다. 사구체 영역의 변화는 위축성에서 국소성 과형성까지 다양합니다. 환자의 30%에서 과형성은 미만성 결절성입니다. 결절은 주로 부신 피질 다발층(fascicular zone)에서 형성되며, 종종 부신 피막을 뚫고 자라 표면에 버섯 모양의 돌기를 형성합니다. 결절의 기능적 활동은 전체 피질의 활동과 유사합니다. 40세 이상에서는 기능적 활동이 낮은 가성세관 구조의 결절이 형성되며, 이 결절의 세포는 지질로 과도하게 채워져 있습니다. 환자의 1/3에서는 부신 조직에서도 미만성 결절성 과형성이 발생합니다.

사춘기-소아기, 특히 가족성으로 발생하는 색소성 다결절성 부신피질 이형성증을 동반한 이첸코-쿠싱병에서 부신피질은 정상 크기와 질량을 보입니다. 절개면에 짙은 갈색의 수많은 결절성 봉입체가 존재하여 쉽게 확인할 수 있습니다. 현미경적으로는 위축된 피질로 둘러싸인 수많은 결절성 형성물이 특징이며, 비대하고 종종 다형성인 핵을 가진 큰 세포로 구성되어 있습니다. 세포질은 호산성을 띠고 갈색 색소를 함유합니다. 결절성 봉입체는 비정상적으로 높은 기능적 활성을 보입니다. 결절의 기질은 림프구와 지방 세포에 의해 침윤되어 있습니다.

이첸코-쿠싱병의 월경 및 생식 기능 장애는 조기에 발생하지만 가역적인 자궁내막 위축성 변화로 인해 발생하며, 기능층의 얇아짐, 샘 수의 감소, 그리고 남아 있는 샘의 낭성 변성을 동반합니다. 난소 변화는 나중에 발생하며, 난포 기관의 사멸, 남아 있는 난포의 성숙 장애, 간질 조직의 위축, 난소문 세포의 소실, 그리고 난소 네트워크 구성 요소의 감소로 인해 위축성 변화로 진행됩니다.

고환, 부갑상선 등 다른 내분비선에서도 기능적 활동이 감소하는 위축성 변화가 발생합니다.