진정한 적혈구 감소증: 원인, 증상, 진단, 치료

진성 적혈구증가증(원발성 적혈구증가증)은 적혈구 수 증가(적혈구증가증), 헤마토크릿 수치 증가, 혈액 점도 증가를 특징으로 하는 특발성 만성 골수증식성 질환으로, 혈전증으로 이어질 수 있습니다. 이 질환과 함께 간비장비대가 발생할 수 있습니다. 진단을 위해서는 적혈구 수를 확인하고 적혈구증가증의 다른 원인을 배제해야 합니다. 치료는 주기적인 사혈로 이루어지며, 경우에 따라 골수억제제가 사용됩니다.

역학

진성적혈구증가증(PV)은 가장 흔한 골수증식성 질환으로, 발병률은 100만 명당 5건이며, 남성이 더 흔하게 발생합니다(약 1.4:1). 진단 시 환자의 평균 연령은 60세(범위: 15~90세, 소아에서는 드물게 발생)이며, 환자의 5%는 발병 시 40세 미만입니다.

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원인 진성 적혈구 감소증

유형	원인
주요한	진성적 다혈구증
반성	조직 산소화 감소: 폐 질환, 고산병, 심장내 단락, 저환기 증후군, 혈색소병증, 흡연자의 일산화탄소헤모글로빈혈증. 에리트로포이에틴 생성 이상: 종양, 낭종
상대적(거짓 또는 Gaisbeck 증후군)	혈액 농축: 이뇨제, 화상, 설사, 스트레스

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병인

진성적혈구증가증은 적혈구, 백혈구, 혈소판 계통을 포함한 모든 세포주의 증식 증가를 특징으로 합니다. 적혈구 증식의 단독 증가는 원발성 적혈구증가증이라고 합니다. 진성적혈구증가증에서는 적혈구 생성 증가가 에리스로포이에틴(EPO)과는 무관하게 발생합니다. 골수외 조혈은 비장, 간 및 기타 조혈 잠재력이 있는 부위에서 발생합니다. 말초혈액 세포의 수명 주기는 단축됩니다. 질병의 후기 단계에서 약 25%의 환자는 적혈구 생존율 감소와 불충분한 조혈을 보입니다. 빈혈, 혈소판 감소증, 골수섬유증이 발생할 수 있으며, 적혈구와 백혈구 전구체가 체순환으로 방출될 수 있습니다. 치료에 따라 급성 백혈병으로의 전환 빈도는 1.5~10%입니다.

진정한 적혈구증가증에서는 혈액의 양과 점도가 증가하여 혈전증 발생 위험이 높아집니다. 혈소판 기능이 저하되어 출혈 위험이 증가합니다. 신진대사가 급격히 증가할 수 있습니다. 세포 수명 주기가 단축되어 고요산혈증이 발생합니다.

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조짐 진성 적혈구 감소증

진정한 적혈구증은 종종 무증상입니다. 때때로 혈액량과 점도 증가와 함께 쇠약, 두통, 현기증, 시각 장애, 피로, 호흡곤란이 동반됩니다. 가려움증은 흔하며, 특히 뜨거운 샤워/목욕 후 더욱 그렇습니다. 안면 충혈과 망막 정맥 과다증이 관찰될 수 있습니다. 하지에 충혈이 나타나고, 만지면 뜨겁고 통증이 있으며, 때로는 손가락에 허혈(홍사통증)이 나타날 수 있습니다. 간 비대가 특징적이며, 환자의 75%는 비장비대를 동반하는데, 이는 매우 심할 수 있습니다.

혈전증은 다양한 혈관에서 발생할 수 있으며, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 심부정맥혈전증, 심근경색, 망막동맥이나 정맥 폐쇄, 비장경색 또는 버드-키아리 증후군을 일으킬 수 있습니다.

출혈(주로 위장관 출혈)은 환자의 10~20%에서 발생합니다.

합병증 및 결과

고요산혈증의 합병증(예: 통풍, 신장 결석)은 일반적으로 진성적혈구증가증 후기에 나타납니다. 과대사는 미열과 체중 감소를 유발할 수 있습니다.

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진단 진성 적혈구 감소증

특징적인 증상(특히 버드-키아리 증후군이 있는 경우)이 있는 환자에서는 PV를 배제해야 하지만, 이 질환의 첫 번째 의심은 일반 혈액 검사에서 이상이 발견될 때(예: 남성의 Ht > 54%, 여성의 Ht > 49%) 발생하는 경우가 많습니다. 호중구와 혈소판 수가 증가할 수 있으며, 이러한 세포의 형태학적 구조가 손상될 수 있습니다. PV는 범골수증이므로, 이차성 적혈구증의 원인이 없는 경우 비장비대와 함께 3가지 말초혈액 계통의 증식이 모두 나타나는 경우 진단이 명확합니다. 그러나 위의 모든 변화가 항상 나타나는 것은 아닙니다. 골수섬유증이 있는 경우 빈혈과 혈소판 감소증, 그리고 심각한 비장비대가 발생할 수 있습니다. 말초혈액에서 백혈구와 적혈구의 전구체가 발견되고, 현저한 비등적혈구증(anisocytosis)과 변적혈구증(poikilocytosis)이 관찰되며, 소구(microcyst), 타원적혈구(elliptocyte), 눈물방울 모양의 세포들이 관찰됩니다. 골수 검사를 시행하면 범골수증(panmyelosis), 거대핵세포(megakaryocyte)의 비대 및 응집, 그리고 (때로는) 세망섬유(reticulin fiber)가 관찰됩니다. 골수 세포유전학 검사에서 골수증식증후군의 특징적인 비정상 클론이 발견되는 경우가 있습니다.

Ht는 전혈 단위 부피당 적혈구 비율을 나타내므로, Ht 수치 증가는 혈장량 감소(상대적 또는 가성적혈구증가증, 스트레스성 적혈구증가증 또는 가이스벡 증후군이라고도 함)로 인해 발생할 수도 있습니다. 진정한 적혈구증가증과 저혈량으로 인한 헤마토크릿 증가를 구별하는 데 도움이 되는 최초의 검사 중 하나로, 적혈구 수를 측정하는 것이 제안되었습니다. 진정한 적혈구증가증의 경우, 특히 비장비대가 있는 경우 혈장량이 증가할 수 있다는 점을 고려해야 하며, 이로 인해 적혈구증가증이 있음에도 불구하고 Ht가 가성적으로 정상으로 나타날 수 있습니다. 따라서 진정한 적혈구증가증을 진단하려면 적혈구 질량 증가가 필수적입니다. 방사성 크롬( ^51Cr ) 으로 표지된 적혈구를 사용하여 적혈구 질량을 측정할 때, 남성의 경우 적혈구 질량이 36ml/kg(정상 28.3±2.8ml/kg) 이상, 여성의 경우 적혈구 질량이 32ml/kg(정상 25.4±2.6ml/kg) 이상인 경우 병리학적으로 간주됩니다. 안타깝게도 많은 검사실에서 혈액량 검사를 실시하지 않습니다.

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진성적 다혈구증의 진단 기준

적혈구증가증, 2차성 적혈구증가증의 부재 및 골수의 특징적 변화(전골수증, 응집체가 있는 확대된 거핵구)가 다음 요인 중 하나와 함께 나타나는 경우:

• 비장비대.
• 혈장 에리트로포이에틴 수치 < 4 mIU/ml.
• 혈소판 수 > 400,000/µl.
• 양성 내생 콜로니.
• 감염이 없는 경우 호중구 수가 10,000/µL 이상입니다.
• 골수의 클론성 세포유전학적 이상

적혈구증의 원인(다양한 원인)을 생각해 볼 필요가 있습니다. 가장 흔한 원인은 저산소증(동맥혈 HbO2 농도 < 92%)으로 인한 이차성 적혈구증 _, 일산화탄소헤모글로빈 수치 상승으로 인한 흡연자성 적혈구증, 그리고 에리트로포이에틴 및 에리트로포이에틴 유사 물질을 생성하는 종양입니다. 동맥 산소 포화도, 혈청 EPO 수치, 그리고 P(헤모글로빈 포화도가 50%에 도달하는 산소 분압)를 측정하는 것이 중요합니다. 동맥 산소 분압 검사(AP)는 헤모글로빈의 산소 친화도를 측정하고, 헤모글로빈 친화도 증가(유전 질환)가 적혈구증의 원인일 가능성을 배제합니다. 대체 진단 접근법도 사용할 수 있습니다. 즉, 적혈구 질량을 결정하기 전에 적혈구 증가증의 원인을 찾는 것입니다. 2차 적혈구 증가증의 원인이 없고 남성의 경우 Ht가 53% 이상이거나 여성의 경우 46% 이상이면 진정한 적혈구 증가증의 확률이 99% 이상입니다. 그러나 현재 이 접근법의 정당성에 대한 합의는 없습니다.

진성적혈구증가증 환자의 혈청 EPO 수치는 일반적으로 낮거나 정상이며, 저산소증 관련 적혈구증가증 환자의 혈청 EPO 수치는 상승하고, 종양 관련 적혈구증가증 환자의 혈청 EPO 수치는 정상 또는 상승합니다. EPO 수치가 상승하거나 미세혈뇨가 있는 환자는 신장 병변이나 EPO를 분비하여 이차적 적혈구증을 유발하는 다른 종양을 확인하기 위해 CT 검사를 받아야 합니다. 건강한 사람의 골수와 달리, 진성적혈구증 환자의 골수 배양은 EPO를 첨가하지 않고도 적혈구 콜로니(즉, 양성 내인성 콜로니)를 형성할 수 있습니다.

진성 적혈구증에서 다른 검사 결과가 비정상일 수 있지만, 대부분은 불필요합니다. 비타민 B12 수치와 B12 결합 능력이 종종 증가하지만, 이러한 검사는 비용 효율적이지 않습니다. 골수 생검 또한 일반적으로 불필요합니다. 골수 생검을 통해 일반적으로 모든 혈액 세포주의 과형성, 거핵구 군집, 철 저장량 감소(골수 흡인으로 가장 잘 평가 가능), 그리고 레티쿨린 수치 상승이 확인됩니다. 고요산혈증과 고요산뇨증은 환자의 30% 이상에서 발생합니다. 최근 새로운 진단 검사가 제안되었는데, 백혈구에서 PRV-1 유전자 발현 증가, 거핵구 및 혈소판에서 C-Mpl(트롬보포이에틴 수용체) 발현 감소입니다.

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치료 진성 적혈구 감소증

진성적혈구증가증은 골수억제 치료가 필요한 유일한 적혈구증가증이므로 정확한 진단을 내리는 것이 매우 중요합니다. 치료는 환자의 나이, 성별, 전신 상태, 임상 증상, 그리고 혈액학적 지표를 고려하여 개별화되어야 합니다.

정맥채혈. 정맥채혈은 혈전증 위험을 줄이고 증상을 개선하며 유일한 치료 방법일 수 있습니다. 사혈은 돌연변이 유발 효과가 없기 때문에 가임기 여성과 40세 미만 환자에게 선택되는 치료법입니다. 일반적으로 정맥채혈의 적응증은 남성의 경우 Ht 수치가 45% 이상, 여성의 경우 42% 이상입니다. 치료 시작 시 300~500ml의 혈액을 이틀에 한 번씩 채혈합니다. 고령 환자와 심장 및 뇌혈관 질환이 동반된 환자의 경우 소량(주 2회 200~300ml)의 혈액을 채혈합니다. 헤마토크릿 수치가 역치 이하로 감소한 후에는 한 달에 한 번 측정하고 필요에 따라 추가 사혈을 통해 이 수치를 유지해야 합니다. 계획된 수술적 개입을 시행하기 전에 정맥채혈을 통해 적혈구 수를 감소시켜야 합니다. 필요한 경우, 결정이나 콜로이드 용액을 주입하여 혈관 내 부피를 유지할 수 있습니다.

아스피린(81~100mg 1일 1회 경구 복용)은 혈전성 합병증 발생률을 감소시킵니다. 정맥절개술을 단독으로 받거나 골수억제제와 병용하여 정맥절개술을 받는 환자는 금기 사항이 없는 한 아스피린을 복용해야 합니다.

골수억제 치료. 골수억제 치료는 혈소판 수치가 1/μl 이상인 환자, 내장 기관 비대로 인한 불편함, 혈액 내 혈전증(Ht)이 45% 미만임에도 불구하고 혈전증이 있는 환자, 과대사 또는 조절되지 않는 가려움증 증상이 있는 환자, 그리고 60세 이상 환자 또는 사혈이 불가능한 심혈관 질환 환자에게 적용될 수 있습니다.

방사성 인( ^32P )은 80~90%의 환자에서 효과적입니다. 관해 기간은 6개월에서 수년까지 다양합니다. P는 내약성이 좋으며, 질병이 안정적이면 병원 방문 횟수를 줄일 수 있습니다. 그러나 P 치료는 백혈병 전환 발생률 증가와 관련이 있으며, 인 치료 후 백혈병이 발생하면 유도 화학요법에 종종 반응하지 않습니다. 따라서 P 치료는 신중한 환자 선택이 필요합니다(예: 5년 이내 다른 질환으로 사망할 확률이 높은 환자에게만 시행).

리보뉴클레오시드 이인산 환원효소 억제제인 히드록시우레아는 오랫동안 골수 억제에 사용되어 왔으며, 백혈병 유발 가능성에 대한 연구가 계속되고 있습니다. 혈액투석을 통해 혈액 내 혈액 농도(Ht)를 45% 미만으로 낮춘 후, 환자는 하루 한 번 20~30mg/kg의 히드록시우레아를 경구 투여받습니다. 환자는 매주 전혈구검사(CBC)를 통해 모니터링합니다. 상태가 안정되면 대조 혈액 검사 간격을 2주로 연장하고, 그 후 4주로 늘립니다. 백혈구 수치가 4,000/μl 미만으로 감소하거나 혈소판 수치가 100,000/μl 미만으로 감소하면 히드록시우레아 투여를 중단하고, 지표가 정상으로 돌아오면 50% 감량하여 투여를 재개합니다. 질병 관리가 잘 되지 않거나, 빈번한 채혈이 필요하거나, 혈소판 수치가 600,000/μL 이상인 혈소판증가증 환자의 경우, 용량을 매달 5mg/kg씩 증량할 수 있습니다. 급성 독성은 드물지만 발진, 위장관 증상, 발열, 손발톱 변화, 피부 궤양 등이 나타날 수 있으며, 이러한 경우 히드록시우레아 투여를 중단해야 할 수 있습니다.

인터페론 A2B는 하이드록시우레아로 혈구 수를 조절하지 못하거나 내약성이 좋지 않을 때 사용되었습니다. 일반적인 초기 용량은 3 U을 주 3회 피하 주사하는 것입니다.

아나그렐라이드는 다른 약물에 비해 거핵구 증식에 더욱 특이적인 효과를 나타내는 신약으로, 골수증식성 질환 환자의 혈소판 수치를 감소시키는 데 사용됩니다. 이 약물의 장기 사용 안전성은 현재 연구 중이지만, 현재까지의 자료에 따르면 급성 백혈병으로의 전이에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 이 약물을 사용하면 두통, 심계항진, 체액 저류를 동반한 혈관 확장이 발생할 수 있습니다. 부작용을 최소화하기 위해, 이 약물은 초기 용량으로 0.5mg 1일 2회 투여로 시작하여, 혈소판 수가 450,000/mcL 미만으로 감소하거나 1일 2회 5mg 투여가 될 때까지 매주 0.5mg씩 증량합니다. 이 약물의 평균 용량은 1일 2mg입니다.

대부분의 알킬화제와 그보다 덜한 방사성 인(이전에 골수억제에 사용됨)은 백혈병과 유사한 효과가 있으므로 피해야 합니다.

진성적 다혈구증 합병증 치료

고요산혈증의 경우, 증상이 동반되거나 환자가 골수억제 치료를 받고 있는 경우, 알로퓨리놀 300mg을 하루 한 번 경구 투여해야 합니다. 항히스타민제를 복용하면 가려움증이 완화될 수 있지만, 항상 그런 것은 아닙니다. 골수억제 치료가 이 합병증에 가장 효과적인 치료법인 경우가 많습니다. 콜레스티라민 4g을 하루 세 번 경구 투여, 시프로헵타딘 4mg을 하루 3-4회 경구 투여, 시메티딘 300mg을 하루 네 번 경구 투여, 파록세틴 20-40mg을 하루 한 번 경구 투여하여 가려움증을 완화할 수도 있습니다. 목욕 후 피부를 부드럽게 말려야 합니다. 아스피린은 홍사지통 증상을 완화합니다. 진성 적혈구증에 대한 선택적 수술적 개입은 Ht 수치가 42% 미만으로 감소하고 혈소판 수가 600,000/μl 미만인 경우에만 시행해야 합니다.

예보

치료하지 않을 경우, 이 질환 증상을 보이는 환자의 50%는 진단 후 18개월 이내에 사망합니다. 치료를 받으면 중앙 생존 기간이 10년을 넘으며, 젊은 환자는 수십 년 동안 생존할 수 있습니다. 환자의 가장 흔한 사망 원인은 혈전증이며, 그 다음으로 골수형성상피화생 합병증과 백혈병으로의 이행이 뒤따릅니다.

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