낭포성 섬유증의 원인은 무엇인가요?

낭포성 섬유증의 원인은 7번 염색체 장완 중앙에 위치한 낭포성 섬유증 막관통전도조절인자(CFTR) 유전자의 돌연변이입니다. 이 유전자 돌연변이로 인해 외분비선에서 분비되는 분비물이 과도하게 점성을 띠게 되어 질병이 발생합니다. 1,000개 이상의 다양한 돌연변이 변이가 발견되었으며, 이로 인해 증상의 심각도가 다양한 질병이 발생합니다.

동형접합 상태에서 유전자 돌연변이는 상피세포막에 염화물 채널을 형성하여 염화물 이온의 수동적 이동을 제공하는 단백질의 합성을 방해합니다. 이러한 병리학적 결과로 외분비선은 고농도의 전해질과 단백질을 함유한 점성 분비물을 분비합니다.

가장 심각한 병변은 기관지폐계와 췌장의 병변입니다. 낭포성 섬유증은 호흡기계 침범이 특징적이지만, 초기 폐 변화는 대개 생후 5~7주 후에 기관지 점액선 비대와 배상세포 과형성의 형태로 나타납니다. 기관지의 자가 세척 기전이 손상되어 병원성 미생물총의 증식과 세기관지염 및 기관지염과 같은 염증 발생을 촉진합니다. 결과적으로 점막 부종, 이차 기관지 경련, 기관지 내강 감소, 점성 기관지 분비물 생성 증가, 점액섬모 청소율의 점진적인 저하가 발생하여 기관지 폐쇄의 악순환이 발생합니다.

위장관 질환의 발병 기전에서 주요 역할을 하는 것은 분비 장애입니다. 분비 장애는 수분-전해질 성분 감소와 췌장액의 점성 증가, 배출 및 정체의 어려움으로 인해 배설관이 확장되고, 선 조직이 위축되며, 섬유화가 발생합니다. 췌장에서 이러한 변화는 점진적으로 발생하여 2~3년 후에는 완전한 흉터 형성 단계에 도달합니다. 췌장 효소(리파아제, 트립신, 아밀라아제)가 장 내로 배설되는 데 장애가 발생합니다.

가장 초기이자 가장 심각한 장 증상은 태변장폐색(점성 태변이 축적되어 회장 말단부가 폐쇄되는 현상)으로, 췌장 기능 부전과 소장 선(腺) 기능 장애로 인해 발생합니다. 문헌에 따르면, 태변장폐색은 환자의 5~15%(평균 6.5%)에서 발생하며, 중증 낭포성 섬유증의 징후로 간주됩니다.

간담계통의 변화는 대개 장기간 무증상이지만, 다양한 연령대의 거의 모든 환자에게서 관찰됩니다.

낭포성 섬유증에서는 무슨 일이 일어나나요?

기관지계

기도 점막의 술잔세포와 분비샘은 다량의 분비물을 생성합니다. 낭포성 섬유증에서 분비물은 점도가 증가하여 기관지와 세기관지 내강에 축적되고, 이로 인해 기관지와 세기관지가 완전히 또는 부분적으로 막힙니다. 낭포성 섬유증은 이미 아동기, 특히 생후 1년차에 폐에 병원성 및 기회성 세균이 번식하기 좋은 환경이 조성됩니다. 외부 병원균에 저항하고 감염 발생을 억제 및 예방할 수 있는 활성 점액섬모 청소를 포함한 항균 보호 기전은 낭포성 섬유증에서는 효과가 없습니다. 특히 호흡기 바이러스 감염으로 인해 국소 방어 기전이 급격히 약화되어 황색포도상구균, 인플루엔자균, 녹농균과 같은 병원성 미생물의 침투를 위한 "문"이 열립니다. 점액성 점액의 축적은 미생물의 영양 매개체 역할을 하며, 미생물의 번식으로 인해 화농성 염증이 발생합니다. 점액섬모 청소 기능이 저하된 상태에서는 폐색이 심해져 질환이 악화되고 조직 손상이 심해지며, "폐색-감염-염증"이라는 악순환이 형성됩니다.

가장 흔하게 하기도에 영향을 미치는 첫 번째 세균원은 황색포도상구균(S. aureus)입니다(대부분 생후 첫 몇 년 동안 낭포성 섬유증이 있는 소아의 객담에서 분리됩니다). 나중에 P. aeruginosa가 병원성 미생물총에 나타납니다. 6개월 미만 소아의 객담에서 P. aeruginosa와 S. aureus 및 기타 병원성 세균이 검출되면 이러한 미생물이 소아의 하기도에 만성적으로 서식하고 있다고 확신할 수 있습니다. P. aeruginosa에 의한 만성 감염 과정의 진행은 일반적으로 하기도 손상 증상의 심각성 증가와 폐 기능의 점진적인 악화를 동반합니다. 일부 병원균은 면역 방어 인자와 항균제에 내성을 갖는 점액성(점액질) 형태로 변형될 수 있습니다. 하기도의 만성 감염 과정이 진행됨에 따라 P. aeruginosa를 완전히 제거하는 것은 거의 불가능합니다.

호흡기 바이러스 감염을 배경으로 낭포성 섬유증 환자는 종종 H. influenzae에 감염되어 심각한 호흡기 질환을 유발합니다. 낭포성 섬유증 환자의 하기도 감염에서 Burkholderia cepacia의 역할이 증가했습니다. 약 1/3의 환자에서 Burkholderia cepacia 감염을 배경으로 기관지폐계의 감염 및 염증 과정이 자주 악화됩니다. 급성 폐렴과 패혈증(나쁜 예후를 나타냄)이 발생하는 것을 특징으로 하는 소위 seraaa 증후군이 나타납니다. 다른 환자에서는 Burkholderia cepacia가 질병 진행에 유의미한 영향을 미치지 않습니다. 객담에서 B. cepacia가 검출되면 P. aeruginosa, S. aureus, H. influenzae의 중복 감염 위험이 높음을 나타냅니다.

때때로 낭포성 섬유증 환자의 객담에서 다른 병원성 미생물총의 대표균인 폐렴간균(Klebsiella pneumoniae), 대장균(Escherichia coli), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens)가 발견됩니다. 스테노트로포모나스 말필리아 u spp.(Stenotrophomonas mallophilia u spp.)도 낭포성 섬유증의 발병 기전에서 어떤 역할을 하는지는 아직 명확하게 밝혀지지 않았습니다.

낭포성 섬유증에서는 폐의 진균 감염도 매우 자주 발생합니다. 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)는 낭포성 섬유증에서 가장 심각하고 임상적으로 명확한 형태의 폐 진균증인 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증을 유발하며, 발생률은 0.6%에서 11%로 다양합니다. 적절한 시기에 진단받지 못하고 적절한 치료를 받지 못하면 진균 감염은 근위부 기관지확장증의 형성으로 악화되어 환기 장애의 중증도를 급격히 증가시킵니다.

S. Verhaeghe 외 연구진(2007)에 따르면, 낭포성 섬유증 태아의 폐 조직에서 염증 유발 사이토카인 농도가 증가하는데, 이는 감염 발생에 앞서 염증 과정이 조기에 시작되었음을 시사합니다. P. aeruginosa가 하기도에 장기간 서식하면 면역 질환이 악화됩니다. 이러한 미생물은 번식 과정에서 다음과 같은 독성 인자를 생성합니다.

• 하부 호흡 기관의 상피를 손상시킨다.
• 염증성 매개체 생성을 자극함
• 모세관 투과성 증가
• 폐 조직의 백혈구 침윤을 자극합니다.

이자

췌장관은 분비성 혈전으로 막힐 수 있으며, 이는 종종 아기가 태어나기 전에 발생합니다. 결과적으로 선방세포에서 생성되는 췌장 효소가 십이지장에 도달하지 못하고, 시간이 지남에 따라 막힌 췌관에 축적되어 활성화되어 췌장 조직의 자가분해를 유발합니다. 종종 생후 첫 달부터 췌장은 낭종과 섬유 조직이 뭉쳐 있는 것처럼 보입니다(이 때문에 이 질환의 다른 명칭은 낭포성 섬유증입니다). 췌장의 외분비 기능이 손상되면 소화 및 흡수 과정(주로 지방과 단백질)이 교란되고 지용성 비타민(A, D, E, K)이 결핍되어 적절한 치료를 받지 못하면 아이의 신체 발달이 지연됩니다. 낭포성 섬유증 막관통전도도 조절 유전자의 일부 돌연변이로 인해 췌장의 변화가 느리게 발생하고 그 기능은 수년간 유지됩니다.

위장관

태변장폐색은 두껍고 점성이 있는 태변으로 인해 원위 소장이 막히는 질환입니다. 신생아에게 발생하는 낭포성 섬유증의 합병증으로, 소장에서 나트륨, 염소, 수분의 이동 장애로 인해 발생하며, 종종 소장 폐쇄로 이어집니다. 내용물로 과도하게 팽창된 장벽은 파열되어 태변 복막염을 유발할 수 있으며, 이는 종종 아이가 태어나기 전에 발생합니다.

장샘의 점성이 높은 분비물은 대변과 함께 소아와 성인 모두의 장 내강을 막을 수 있습니다. 장폐색을 유발하는 급성, 아급성 또는 만성 장폐색은 대부분 소장의 원위부와 대장의 근위부에서 발생합니다. 소장의 장중첩은 낭포성 섬유증 소아에서 장폐색으로 이어지는 경우가 많습니다.

낭포성 섬유증 환자의 위식도 역류는 위 내용물 배출 지연, 염산 생성 증가, 그리고 위 연동 운동 장애로 인해 발생하는 경우가 많습니다. 또한, 하부 식도 괄약근의 긴장도를 낮추는 특정 약물(테오필린, 살부타몰) 복용이나 특정 유형의 물리치료는 위식도 역류 발생을 촉진할 수 있습니다. 위 내용물이 식도로 반복적으로 또는 지속적으로 역류하면 다양한 중증도의 식도염이 발생하며, 때로는 바렛 식도가 발생할 수 있습니다. 심한 위식도 역류의 경우, 위 내용물의 흡인 및 흡인성 폐렴이 발생할 수 있습니다.

피부

낭포성 섬유증 환자의 경우, 땀샘 분비물 내 염화나트륨 함량이 정상 수치의 약 5배를 초과합니다. 이러한 땀샘 기능 변화는 출생 시 이미 감지될 수 있으며, 환자의 평생 동안 지속됩니다. 더운 기후에서는 땀으로 인한 염화나트륨의 과도한 손실이 전해질 불균형과 대사성 알칼리증을 유발하여 열사병의 위험을 높입니다.

생식계

낭포성 섬유증 남성의 경우, 선천적으로 정삭의 결손, 위축 또는 폐색으로 인해 원발성 무정자증이 발생합니다. 낭포성 섬유증 막관통전도도 조절 유전자 돌연변이의 이형접합자 보인자인 일부 남성에서도 생식선의 구조 및 기능에 유사한 이상이 발견됩니다.

여성의 생식력 감소는 자궁경부 점액의 점도가 증가하여 정자가 질에서 이동하기 어려워지기 때문에 발생합니다.