리툭시 맙

리툭시 맵은 B 세포의 CD20 항원에 대한 키메라 단일 클론 항체입니다 (rituximab, MabThera). 리툭시 맵은 1997 년부터 B 세포 비호 지킨 림프종 및 표준 요법에 내성을 갖는 다른 림프종을 치료하기 위해 사용되었습니다.

개발 및 적응 면역의 유지 보수에 관여하는 면역 체계 세포의 B 림프구는, 그들은 사람의 전 생애에 걸쳐 골수에서 조혈 전구 세포로부터 형성된다. B- 림프구는 자기 반응성을 비롯한 막 수용체를 발현하며, 자체 항원 (자가 항원)에 대한 면역 내성을 유지하는 데 관여합니다. 자기 반응성 B 세포 레퍼토리 위반 특히 자신을 나타낼 B 세포 관용의 결함은자가 항체의 합성을 유도. 그러나자가 면역 질환 발병에서 B 세포의 중요성은자가 항체의 합성에만 국한되지 않습니다. 이것은 B 세포 (및 T 세포) 관련된 정상적인 면역 반응을 조절하는 것이 확립하고, 면역 과정의 배경에 따라서, B 세포는 류마티스 관절염 등의자가 면역 류마티스 성 질환에서 유망한 치료 "대상"일 수있다 .

단일 클론 항체의 표적으로서의 CD20 분자의 선택은 B 세포 분화의 특이성과 관련이있다. 줄기 세포가 혈장 세포로 성숙하는 과정에서 B- 림프구는 여러 단계를 거칩니다. B 세포의 각 단계별로 특정 막 분자의 존재가 특징적입니다. CD20 발현은 고갈되지 않도록, "일찍"사전 B, 수지상 혈장 세포, B 림프구의 풀의 재생을 "취소"를 "초기"의 멤브레인 및 성숙 B 림프구 (그러나 줄기)에서 관찰하고, 혈장 항체의 합성에 영향을 미치지 않는다 머틀. 또한, SB20는 B 림프구의 막으로부터 잠재적 셀 B로 항 - CD20 항체의 상호 작용을 방해 할 수있다 (수용성) 형태를 순환에 결석 해제되지 않는다. B 세포를 제거하기 위해 리툭시 맵의 기능은 보체와 항체 의존성 세포 독성 및 아폽토시스 유도를 포함한 여러 메커니즘에 의해 구현되는 것으로 여겨진다.

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사용 및 복용량에 대한 적응증

• TNF-α 억제제에 대한 부적절한 반응.
• TNF-a 억제제에 대한 불내성.
• BPD에 대한 부적절한 응답.

투약 요법 : 1000 mg 2 회 투약 (1 일 및 15 일), 표준 BPVP 치료에 내성을 보인 환자에서 500 mg 투약시 위약보다 유의하게 더 효과적입니다. 리툭시 맵을 투여하기 전에 주입 반응의 중증도를 줄이기 위해 전 처치를 권장합니다 (메틸 프레드니솔론 100 mg을 정맥 내로 주입하고 필요한 경우 항히스타민 제와 파라세타몰). 효과를 높이려면 동시에 메토트렉세이트를 처방하는 것이 좋습니다. 필요한 경우, 24 주 후에 두 번째 치료 과정이 수행됩니다.

에드워즈에있어서, 리툭시 맵의 풍부한 경험을 장시간 사용을 갖는 약물의 재 도입을위한 표시는 두드러 기준 (RF 및 IgM의 역가)에서 50 % CRP 급성 또는 증가 된 농도의 징후 플러스 관절 아침 뻣뻣함 통증의 강도의 증가는있다.

리툭시 맵 요법의 반복 과정에 대한 적응증 :

• 잔류 활성 : DAS 28은 3.2보다 크다;
• 낮은 활성도로 질병의 재 활성화; DAS 28을 3.2로 늘립니다.

리툭시 맵의 작용 기전

류마티스 관절염은 리툭시 맵 투여 환자에서 며칠 동안 혈액에서 B 세포 (CD19)의 풀의 거의 완전한 (97 % 이상) 고갈에 연결됩니다. 이 효과는 6 개월 이상 환자의 대부분에서 지속됩니다. 활막 세포의 수의 감소와 함께 활액 멤브레인 (SDZ) 및 단핵구 / 섬유 아세포 (CD68)의 T 세포 침윤 감소를 관찰 하였다. 이 경우, B 세포의 수 및 리툭시 맵의 유효성 간의 분명한 연결이 설정되지 않는다. 80 %의 메모리 셀 B의 특징 CD27 양성 세포에서 리툭시 맵의 작용에 저항한다. 재생 CD27 B 림프구가 느린, 이러한 세포의 수는 약물의 주입 후 2 년 이상 50 % 기준에 도달하지 않습니다. CD27 B 세포 수의 점진적인 감소 리툭 납 과정을 반복했다. 상당히 감소 환상 tsitrullinovomu 펩티드 (항 CCP를 "병원균"aytoantitel (RF 항원)의 농도가 리툭 상당한 변경 기능과 연관된 류마티스 관절염, 류마티스 성 관절염이다. 리툭 효능 병리학 적 과정의 발달에 관여 autorektivnye의 B 세포를 고갈 제안 단핵구 / 항 염증 활성 류마티스 성 관절염 환자에서 리툭시 맵의 효능을 보유 식세포 :. 감소 TNF 알파 합성 및 IL-10 생산의 증가, E는 면역 반응 및 염증의 정도를 반영하는 생물학적 마커의 농도의 감소와 상관 관계 (RF 및 항 CCP, IL-6, CRP, 혈청 아밀로이드 단백질 A, 칼슘 결합 단백질 S100 A8 / 9의 역가), 골 대사 마커의 증가 농도 ( 프로 콜라겐 타입 1, 오스테오칼신)의 N 말단 프로 펩티드.

SLE의 발병 기전 (pathogenesis)에서,자가 면역 반응의 억제 기작의 붕괴가 특히 중요하다. 리툭시 맵 치료의 배경에서 자기 반응성 림프구의 증식을 억제 할 수있는 CD4 / CD25 T 조절 세포의 양과 억제 기능에 대한 변화를 평가했다. CD4 / CD25 T 조절 세포의 수는 유의하게 증가하였고, 리툭시 맵 치료 후 30 일과 90 일에 억제 활성이 증가 하였다. 비효율적 인 리툭시 맵 요법으로 CD4 / CD25 T- 조절 세포의 양이 현저하게 증가하지 않았고 기능도 변하지 않았다. 리툭시 맵 치료 후 관해가있는 환자에서 BohrZ (T- 조절 세포의 특정 마커) 수준이 증가하는 것으로 나타났습니다. 완화의 발달은 T- 조력자 및 ANF 역가의 활성화 감소를 동반했다. 루푸스 신염의 부분 관해의 성취는 CD4 T 림프구에서의 CD40L의 세포 발현 억제, CD699 및 HLA-DR의 발현의 배경에 대해 개발되었다. CNS 병변이있는 환자에서 리툭시 맵의 임상 효과 발현과 T 세포 자극에 관여하는 CD40 및 CD80 발현 억제 사이에는 상관 관계가 있었다. 리툭시 맵 치료를 배경으로, SLE의 면역 병원 발생에 관여하는 항체 (뉴 클레오 솜과 DNA에 대한)의 감소가 주목됩니다.

약동학

리툭시 맵 약동학 파라미터 (의 Cmax, AUC, T1 / 2, 티맥스, 클리어런스, 정상 상태에서의 분포 용적)는 약물이 단독으로 또는 시클로 또는 메토트렉세이트와 함께 투여하는 방법에 의존하지 않는다.

남성에 비해 여성에서는 분배가 더 크고 약물이 더 빨리 배설됩니다.

1000 mg x 2의 용량으로 리툭시 맵을 투여 한 배경에 대해, B 세포 (CD191)의 신속하고 거의 완전한 소실이 나타났다. 대부분의 환자에서 리툭시 맵 치료 후 B 세포 집단은 6 개월 후에 회복하기 시작했다. 말초 B 세포 수의 감소는 환자의 작은 부분에서만 (하나의 치료 과정 후 2 년 동안 B 세포 수가 낮게 유지되는) 연장 된 성질을 가정했다. B 세포 웅덩이의 고갈 정도와 질병의 치료 또는 악화의 효능간에 직접적인 관련성은 없습니다.

류마티스 관절염과 리툭시 맙

리툭시 맵의 효능 및 안전성 연구 결과는 미국, 서유럽 및 러시아의 류마티스 관절염 치료제 등록의 기초가되었습니다.

리툭시 맵은 단독 요법 및 표준 HDL 및 TNF-α 억제제에 내성 인 메토트렉세이트와 함께 심각한 류마티스 성 관절염에서 효과적이라는 것이 확인되었습니다. 단일 요법의 효과는 병용 요법의 효과보다 다소 낮습니다. 리툭시 맵의 임명으로 임상 적 개선은 (치료 과정 후 첫 3 주 이내에) 급속도가 다르고 최대 16 주 및 6 개월에서 12 개월까지 지속됩니다.

X 선 데이터에 의해, 리툭시 맵과 메토트렉세이트와 병용 요법은 DMARD와 (류마티스의 미국 대학 및 유럽 리그 항 류마티스의 기준에 따라) 표준 TNF 알파 억제제에 부적절한 반응 환자에서 관절 파괴의 진행을 억제한다. 관절의 분해를 느리게하는 것은 임상 적 효과에 의존하지 않습니다.

RF에서 리툭시 맵의 효능과 혈청 항원 사이의 관계에 대한 데이터는 물론 항 CCP도 모순적이다. 일부 연구에서는 rituximab이 러시아 연방의 혈청 양성 및 혈청 음성 류마티스 성 관절염에서 똑같이 효과적 이었지만 다른 경우에는 혈청 양성 반응 환자에서 그 효과가 두드러지게 나타났습니다. 그러나 리툭시 맵을 투여받은 혈청 음성 RF 및 / 또는 항 CCP 환자에서 치료의 효과 (유럽 Antirheumatic League의 기준에 따른 양호 또는 보통 반응)는 위약을 투여받은 그룹보다 높았다.

약물 치료에 대한 반응의 "예언자"뿐만 아니라 치료의 첫 번째주기에 "반응 한"또는 "반응하지 않은"환자에서 리툭시 맵의 반복 과정의 효과에 대한 추가 연구가 필요합니다. 치료의 반복 과정 (평균 6 개월)에 관한 질문을 결정할 때, 질병의 임상 적 및 실험적 증상의 역학에 초점을 맞출 필요가있다. 리툭시 맵의 장기 사용에 관한 데이터 (5 년 이상)는 80 %의 환자에서 반복 코스 (5 회 이상)의 높은 효과를 나타냅니다

비효율적 인 TNF 억제제를 가진 환자에서, 리툭시 맵은 하나의 TNF 억제제를 다른 것으로 대체하는 것보다 관절 염증을 억제하는 경향이 더 큽니다 (DAS28 감소) (p = 0.01). 류마티스 관절염에서 리툭시 맵의 효능은 여러 TNF 억제제보다 단일 TNF 억제제에 대한 부적절한 반응이있는 환자에서 더 높기 때문에 리툭시 맵의 조기 투여가 권장됩니다.

첫 번째 치료 과정에 대한 반응이 없거나 불충분 한 환자에서 리툭시 맵의 반복되는 경과가 얼마나 효과적인지를 조사한 연구. 리툭시 맵 요법이 효과가 없다면 TNF-α 억제제를 처방하지 않는 것이 좋습니다. 특히 말초 혈액의 B 세포 수준이 낮을 때 감염성 합병증의 위험이 높습니다.

금기 사항

• 약물이나 마우스 단백질에 대한 과민성.
• 급성 중증 감염.
• 심부전 (IV NYHA).

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부작용

리툭시 맵 치료는 내약성이 좋으며 치료 중단이 필요한 부작용으로 이어지지는 않습니다.

일반적인 부작용은 주입 반응입니다 (사전 약물로 글루코 코르티코 스테로이드를 처음 주입 한 후 30-35 %). Infusomat와 약물의 반복 투여를 사용하면이 합병증의 빈도가 현저하게 감소합니다. 주입 반응의 강도는 중간 정도이며 때로는 추가적인 치료 적 중재가 필요합니다 (항히스타민 제, 기관지 확장제, GK 처방). 심각한 반응은 극히 드물게 발생하며 대개 치료 중단을 요구하지 않습니다. 리툭시 맵은 키메라 항체이기 때문에 항체를 주입하면 항 - 키메라 항체가 합성됩니다 (약 10 %). 항 - 키메라 항체의 생산은 알레르기 반응의 위험을 증가시키고 B- 세포 저장고의 고갈 효과를 감소시킬 수있다.

리툭시 맵을받는 환자의 전염성 합병증 위험은 위약을 투여받은 환자의 것보다 약간 높습니다. 기회 감염 (결핵 포함)의 위험 증가, 바이러스 감염의 재 활성화 및 암 발병이 주목되지 않았습니다.

리툭시 맵의 장기간 사용 결과 분석 (최대 7 번 반복)은이 약으로 치료의 높은 안전성을 나타냅니다.

부작용과 주입 반응의 전반적인 발생률이 감소했습니다. 감염 합병증의 빈도는 약간 증가했지만 (IgG 및 IgM 면역 글로불린의 농도 감소와 어느 정도 상관 관계가 있음) 심각한 감염의 발생률은 증가하지 않았습니다.

B 형 간염 및 C 형 간염 바이러스 류마티스 관절염 환자의 리툭시 맵의 안전성은 알려지지 않았습니다. 리툭시 맵은 C 형 간염 바이러스 - 항 바이러스제가없는 림프종 환자와 라미부딘에 대한 B 형 간염 환자에게 성공적으로 사용되었습니다. 그러나 리툭시 맵을 복용하는 B 형 간염 치료사는 급격한 간염의 발병에 대해 설명했습니다. 림프종이있는 HIV 감염 환자에서 감염 합병증의 위험이 증가하지 않았다. 리툭시 맵을받는 환자에게는 예방 접종의 효과가 적기 때문에 리툭시 맵을 투여하기 전에 예방 접종을해야합니다.

치료 효과 평가

치료의 효과는 표준화 된 기준 (DAS 지수)을 사용하여 평가됩니다. 치료는 DAS 28이 기준선에서 1.2 이상 감소하고 3.2 미만의 DAS 28에 도달하면 효과적이라고 간주됩니다.

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전신성 홍 반성 루푸스

현재까지, 리툭시 맵은 200 명 이상의 SLE 환자 (모두 어른과 어린이)에 사용되었다. 표준 치료에 반응, - 환자의 대부분은 질병 (증식 성 루푸스 신염의 절반)의 심각한 과정이었다. 환자 중 약 절반은 림프종의 치료를 위해 개발 된 프로토콜 (4 주간 투여하고 375 밀리그램 / m에 리툭시 맵을 획득 ² ), 시클로 포스 파 미드와 조합 리툭시 맵을 투여 환자의 30 %. 관찰 기간은 3에서 46 (평균 12 개월)이었다. 리툭시 맵을 투여받은 환자의 80 % 이상이이 질병의 활동을 현저히 감소 시켰습니다. 반복 생검에 따르면, 치료 후 1 년 rituksimibom은 신장 사구체의 형태 학적 변화의 양의 역학을 밝혔다. 루푸스 신염의 활동의 억제와 함께 extrarenal SLE 중추 신경계의 심한 병변 (의식, 경련, 방향 감각 상실, 운동 실조의 손실, 감각 신경 병증) 환자에서 건강상의 이유로 사용 리툭시 맵 (피부와 중추 신경계, 관절염, 혈소판 감소증, 용혈성 빈혈의 병변)의 양상과의 긍정적 인 역학 언급 tsitopenichesky 위기 (빈혈, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증)와. 모든 경우에, 리툭시 맵의 약속, 빠른 개선에 치료를 시작하는 며칠 동안 운동을했다. 긍정적 인 동력학의 증가는 6-7 개월 동안 안정적인 개선으로 바뀌었다.

이 기간 동안 모든 환자는 프레드니솔론의 용량을 상당히 줄였습니다. 리툭시 맵은 치명적인 APS에도 효과적입니다.

이 모든 것은 환자의 생명을 위협하는 SLE의 중대한 상태의 발달에 리툭시 맵을 사용할 것이라는 전망을 증언합니다.

리툭시 맵 치료법을 반복적으로 사용하면 6 개월에서 12 개월 사이에 관해를 유지하는 데있어 매우 효과적입니다 (7 명의 환자, 총 18 개의 코스, 환자 당 평균 3 개의 코스).

특발성 염증성 근 병증

다발성 근염 및 피부 근염의 치료는 경험적이며 일반적으로 HA와 면역 억제제의 조합으로 구성됩니다. 많은 환자들에게이 요법은 충분히 효과적이지 않으므로 IWM에서 리툭시 맵의 사용은 의심의 여지가 없습니다. 피부 근염을 가진 7 명의 환자에서 리툭시 맵의 효능에 대한 연구가 수행되었다 (그 중 6 명은 여러 가지 면역 억제 약물에 내성이었다). 환자는이 약으로 추가 치료없이 1 개월 동안 1 주일에 1 회 리툭시 맵 주입을 받았다. 관찰은 1 년 동안 수행되었다. 결과적으로 임상 및 실험실 개선이 모든 환자에서 나타났습니다. 최대 효과는 첫 번째 주사 후 12 주에 달성되었으며 CD20 B 세포의 감소와 상관 관계가 있습니다. 나중에 4 명의 환자가 혈액에서 CD20 B 세포의 수가 증가한 것과 동시에 52 주 관찰이 끝나기 전에 질병의 악화를 보였다. 피부 발진, 탈모증, 폐의 강제적 인 생체 능력의 증가와 같은 질병 발현의 감소가 나타났다. 약물의 내약성은 양호했다. 다른 연구자들은 난치성 피부 근염 환자 3 명에서 리툭시 맵 (rituximab)을 2 일 1 회 1000mg 2 회 주입했다. 치료 배경에 따라, CK의 정상화 (평균 4.6 개월), 근력의 증가가 관찰되었다. 치료의 결과로 HA와 메토트렉세이트의 용량을 줄일 수있었습니다. 임상 데이터에 따르면, 리툭시 맵은 간질 폐 섬유증을 가진 반합성 증후군 환자에서 성공적으로 사용되었습니다. 리툭시 맵 (375 밀리그램 / m로 처리 ² 한달 네 주사) 개선 폐 확산 능력을 표시하므로 글루코 선량을 감소 (처리 4 달 후에).

전신 혈관염

현재 우리는 세 개의 파일럿 전향 적 연구 (28 명 명의 환자)와 사 후 향적 추적 관찰 (35 명), 항 호중구 세포질 (ANCA)과 관련된 전신 혈관염에서 리툭시 맵의 효과의 증거를 실시했다. 리툭시 맵의 효과는 높으며 90 %에 이릅니다. 83 %의 환자에서 치료의 부재 또는 글루코 코르티코 스테로이드를 소량 복용 한 배경에서 보존 된 완전한 완화가 달성되었다. 14 명의 환자에서 리툭시 맵의 반복 투여로 성공적으로 억제 된 악화 (9-21 개월)가 발생했습니다. 리툭시 맵 치료는 세포 독성 치료의 배경과 단일 요법 (글루코 코르티코 스테로이드의 소량 병용 투여)의 형태로 수행되었습니다. 리툭시 맵 단독 요법 개발을위한 잠재적 인 제한은 내부 장기의 빠른 진행과 환자에 대한 용납 치료 완료 후 3 개월 만 완전한 임상 적 반응임을 강조되어야한다.

쇼그렌 증후군

차 쇼그렌 증후군과 MALT (점막 관련 림프 조직) -limfomoy (총 37 명)과 관련된 쇼그렌 증후군의 초기 증상에 리툭시 맵의 사용에 대한 연구 예비 결과는 질병의 전신 증상에 대해 높은 약물의 효능을 보여줍니다. 또한 건조의 증상과 타액선 기능의 개선이 현저히 감소했습니다. 이 데이터는 쇼그렌 증후군에서의 리툭시 맵의 임명에 대한 적응을 가능하게합니다. 이들은 관절염, 말초 신경 병증, 사구체 신염, 혈관염 krioglobulinemicheskny, 공막염 내화성 무거운 혈구 감소증, B 세포 림프종을 포함한다. Sjogren 's 증후군 환자의 경우 주입 반응의 빈도 (항 - 키메라 항체의 합성과 관련 있음)가 다른 질병보다 높다는 점에 유의해야합니다. 쇼그렌 증후군 리툭시 맵에서 바람직 코르티코 스테로이드 및 기타 면역 억제 약물 단독 요법과 조합을 할당 할 수 없습니다.

따라서, 리툭시 맵은 효과적이고 류마티스 관절염 및 기타 심각한자가 면역 류마티스 질환의 치료를위한 상대적으로 안전한 약물이 임상에 도입 진정으로 XXI 세기의 류마티스의 시작의 주요 성과로 간주 될 수있다. 현재, 류마티스 관절염의 치료에 리툭시 맵 장소의 연구를 시작한다. 가까운 장래에 그 (이차 장애 포함) 리툭시 맵의 사용 가능성을 효율 및 치료에 대한 내성의 "예측"을 결정하기 위해, (최소 유효량 반복 과정을위한 최적의 시간과 다른 DMARDs 생물학적 제제와 함께 병용 요법의 가능성을 결정하는) 처리 전략을 최적화 할 필요가있다 초기 류마티스 성 관절염 및 첫 번째 생물학적 제제로 부작용의 위험에 대한 질문에는 완전한 답변이 없습니다 (감염성 합병증, 악성 종양, 그리고 다른 사람은.) B 세포의 풀의 길이 음성 고갈에 대하여, 다른 생물학적 제제와 함께 안전 사용 rituksimba을위한 최적의 예방 접종 전략, 리툭시 맵을 사용할 수있는 가능성 임신과 수유 기간 동안 여성뿐만 아니라 암 병력이있는 환자이다.