생체막을 손상으로부터 보호하는 약물

쇼크와 허혈 시 세포 손상을 유발하는 병인학적 요인은 매우 다양합니다. 각 장기와 조직의 세포는 이러한 요인에 대한 민감도가 다르며, 같은 조직(장기)에서 손상은 대부분 국소적으로 나타나는데, 이는 국소 미세순환 장애의 공간적 분포와 세포 공격성 물질의 영향, 대사 장애 및 ATP 합성, "슬래그" 제거 및 pH 변화, 그리고 설명하기 어려운 기타 변화들을 반영합니다. 구조적 및 기능적 장애(초기에는 가역적)가 복합적으로 발생하여 "쇼크 세포"라는 상태가 형성됩니다.

"쇼크 세포" 발병 기전의 여러 상호 연관된 요인들 중에서, 어느 정도 인위적으로 긍정적인 약리학적 작용을 보이는 요인들을 선별하여 쇼크 약물요법에 대한 여러 가지 추가적인 접근법을 수립하는 것이 방법론적으로 유용해 보입니다. 이러한 접근법들은 실험적으로 상당히 철저하게 연구되었지만, 임상 실무에서는 부분적으로만 구현되었습니다. 추가적인 접근법의 필요성은 세포가 "쇼크 상태"로 전이되는 것을 막는 데 결정적인 역할을 하는 것이 전신 및 국소 혈류 장애, 혈액의 호흡 및 산소 운반 기능, 혈액 응고, 산-염기 균형 및 기타 전신적 치료적 개입을 교정하는 조치와 수단에 속한다는 사실로 설명됩니다. 이러한 점을 고려할 때, 주로 세포 수준에서 쇼크 장애의 약리학적 예방 및 치료에 대한 다음과 같은 알려져 있고 유망한 방향들을 확인할 수 있습니다.

생물학적 막을 손상으로부터 보호하는 약물의 개발 및 연구:

1. 항산화제(천연 및 합성)
2. 단백질 분해 효소 억제제
3. 글루코코르티코이드와 다른 약리학적 그룹의 약물.

세포의 에너지 잠재력을 증가시키는 약물의 개발 및 연구:

1. 항저산소제(항저산소제);
2. 산화 기질 및 고에너지 화합물.

다양한 구조와 기능적 중요성을 지닌 세포막(혈장, 소포체, 미토콘드리아, 미세소체, 리소좀 및 그 위에 박혀 있거나 단단히 흡착된 단백질 포함)은 세포 건조 질량의 80% 이상을 차지합니다. 세포막은 호흡 사슬에서 전자 전달 효소의 질서 있는 배열과 최적 작동, 산화적 인산화, 다양한 용도의 단백질과 뉴클레오타이드의 적응적 및 회복적 합성, 전해질(Na, Ca, K, Cl, 물, 수산기, 인산 및 기타 이온)의 에너지 의존적 수송을 수행하는 효소(다양한 ATPase) 및 여러 대사산물의 구조적 기반을 제공합니다. 다양한 유형의 세포의 특정 기능 활동은 세포막과 밀접한 관련이 있습니다.

당연히 다양한 형태의 쇼크와 저산소증으로 인해 세포막의 무결성과 기능적 능력이 손상되면 세포의 활동과 생존력이 심각하게 손상됩니다. 특히 다음과 같은 경우입니다.

• 호흡과 인산화가 분리되어 세포의 에너지 상태가 더욱 악화되고 소비된 O2 단위당 ATP 생산이 감소합니다.
• 세포막 ATPase(다양한 이온 펌프) 기능 장애로 인한 전해질 불균형 발생 및 이온 구배에 따라 반투과성을 잃은 막을 통한 이온 이동(Na, Ca 이온으로 인한 세포질 과부하, K 이온 고갈 및 미량 원소 구성의 다른 미묘한 변화)
• 생합성 장치의 기능 장애와 충격 후 기간 동안 세포의 회복 능력 감소
• 세포소기관에 포함된 단백질 분해 효소 및 기타 가수분해 효소가 세포질로 방출되면서 리소좀 막의 투과성이 증가하는 현상은 가역적으로 손상된 세포의 자가분해 과정과 손상에서 회복 불가능한 세포로의 전환을 연결하는 것으로 알려져 있습니다.

이처럼 완전한 위반 목록과는 거리가 먼 사례는 쇼크 시 생체막의 약리학적 보호 문제가 얼마나 중요한지를 생생하게 보여줍니다. 그러나 이 문제의 집중적인 개발은 비교적 최근에 시작되었으며, 실질적인 성과는 매우 미미하다고 평가할 수 있습니다.

허혈 및 쇼크에서 막 손상의 발병 기전은 다양하며, 이러한 손상의 형성 및 작용은 약리학적 제제의 표적이 될 수 있습니다. 따라서 보호 효과를 가진 약물은 조건부로 여러 그룹으로 나눌 수 있습니다.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

항산화제

최근 다양한 세포막의 지질 과산화(LPO)는 괴사에 가까운 혈액 공급 감소 부위와 조직 재관류 과정에서 비가역적인 세포 손상 기전에서 매우 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지고 있습니다. LPO는 주로 철 착물과 산소, 그리고 대사 장애로 생성될 수 있는 화학적으로 공격적인 자유 라디칼의 결합에 의해 비효소적으로 진행됩니다. 손상되지 않은 조직은 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제, 카탈라아제, 퍼옥시다아제와 같은 여러 효소와 글루타티온, 토코페롤 등의 자유 라디칼을 차단하는 높은 회복 활성을 가진 산화환원 시스템을 포함한 상당히 강력한 항산화 시스템을 가지고 있습니다. 셀레늄은 다소 복잡한 내인성 항산화 보호 시스템에서 보조인자 역할을 합니다. LPO 인자 복합체와 신체의 항산화 시스템 사이에는 역동적인 균형이 유지됩니다.

합성 물질(디부놀, 3-옥시피리딘 유도체, 셀리나이트나트륨 등)과 천연 항산화제(토코페롤, 비타민 P 계열 식물 카테킨, 환원형 글루타티온 등)는 외인성 약리 항산화제로 작용할 수 있습니다. 두 번째 계열의 약물은 독성이 적고, 내인성 항산화 반응 시스템에 포함될 수 있으며, 비교적 장기간 사용하더라도 항산화 효소의 활성을 감소시키지 않는 것으로 보입니다. 합성 항산화제는 독성이 더 강할 뿐만 아니라 조직 항산화 효소의 활성을 점진적으로 억제하여 생리적 보호 효과를 제한합니다. 따라서 LPO 활성화가 최고조에 달했을 때 단기간 동안만 사용할 수 있습니다.

패혈성, 내독소성, 출혈성 및 외상성 쇼크에서 급성 심근 허혈 및 그에 따른 재관류 모델링에서 LPO 억제의 유용성을 실험적으로 확인한 많은 논문이 있습니다. 급성 상황에서 천연 항산화제(환원형 글루타치온 제외)를 사용하는 것은 물에 불용성이므로 기술적으로 불가능하기 때문에, 여러 저자의 실험에서는 일반적으로 항산화 잠재력이 더 높은 합성 약물을 사용했습니다. 이처럼 상당히 많은 실험 결과는 긍정적으로 평가할 수 있습니다. 경계 영역 보존으로 인한 심근 허혈에서 괴사 병소 크기 감소, 심각한 리듬 장애 빈도 감소, 그리고 쇼크에서 실험 동물의 기대 수명 연장 및 일정 기간 생존율 증가가 관찰되었습니다. 따라서 쇼크 및 심근경색(심인성 쇼크의 원인)에서 생체막 손상으로부터 보호하는 이러한 약리학적 방향은 유망한 것으로 인식되어야 합니다. 항산화제를 하이드록실 라디칼 소거제로 사용해야 한다는 이론적 근거가 충분함에도 불구하고, 항산화제를 임상적으로 사용한 경험은 너무 적고 결과도 대부분 모순됩니다.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

단백질 분해 효소 억제제

이 그룹의 약물(트라실롤, 콘트리칼, 할리도어 등)을 사용하는 목적은 저산소증, 산증, 혈액 세포 및 조직 구성 요소의 리소좀 막 투과성 증가, 리소좀의 완전성 손상, 그리고 국소적으로 생성된 여러 생물학적 활성 물질(오타코이드)의 영향으로 인해 방출되는 리소좀 단백질 분해 효소의 이차적인 손상을 유발하는 자가분해 작용을 억제하는 것입니다. 방출된 단백질 분해 효소는 세포막의 단백질 복합체를 파괴하기 시작하고, "쇼크 세포"를 돌이킬 수 없는 손상 상태로 전이시키는 데 기여합니다.

여러 저자들이 다양한 원인의 쇼크와 심근경색의 진행에 대한 단백질 분해 효소 억제제의 긍정적 효과를 다양한 실험을 통해 입증했습니다. 이는 쇼크와 심근경색에서 단백질 분해 억제제를 실제적으로 사용하여 만족스러운 결과를 얻을 수 있는 근거를 제공했습니다. 물론, 문제를 완전히 해결하지는 못하더라도, 이러한 약물들은 쇼크 치료에 유용한 보조적 요소입니다.

글루코코르티코이드 및 기타 약리학 그룹의 약물

글루코코르티코이드는 신체에 다면적인 영향을 미치며, 패혈성 쇼크와 아나필락시스 쇼크에 대한 그 효과는 오늘날 의심의 여지가 없습니다. 심근경색과 뇌허혈에서 글루코코르티코이드(메틸프레드니솔론, 덱사메타손 등)의 대량 사용에 대한 초기 임상의들의 지나치게 낙관적인 평가는 약물의 유용성에 대한 소극적인 태도, 심지어는 부정으로 바뀌었습니다. 글루코코르티코이드가 신체에 미치는 다면적인 영향 중, 이 부분에서는 생체막에 대한 보호 효과를 집중적으로 살펴보는 것이 좋습니다. 이러한 효과는 글루코코르티코이드가 세포의 유전적 장치를 통해 특정 단백질인 리포코르틴의 합성을 활성화하고 리소좀 포스포리파아제의 작용을 억제하는 능력에 크게 기인합니다. 글루코코르티코이드의 세포막 안정화 효과에 대한 다른 가정된 메커니즘은 아직 충분히 진지하게 정당화되지 않았습니다.

리소좀의 포스포리파아제(A와 B)는 생체막(혈장막과 세포소기관막)의 주요 구성 요소인 인지질을 공격하여 인지질을 파괴하고, 다양한 막의 구조적, 기능적 분해를 유발합니다. 또한 포스포리파아제 A를 억제하면 아라키돈산이 막에서 방출되는 속도가 느려지고, 류코트리엔, 프로스타글란딘 및 이들의 이차 생성물(트롬복산, 프로스타사이클린)의 생성을 동반하는 대사 연쇄 반응에 관여하는 속도도 느려집니다. 따라서 알레르기, 염증 및 혈전 과정에서 이러한 화학 매개체의 기능이 동시에 억제됩니다.

그러나 에너지가 부족한 상황에서는 매우 에너지 집약적인 리포코르틴 합성이 어려울 수 있으며, 인지질분해효소의 매개적 저해 기전이 신뢰할 수 없을 수 있다는 점을 강조해야 합니다. 이로 인해 연구자들은 인지질분해효소의 가수분해 효과를 선택적으로 저해할 수 있는 간단한 합성 물질을 찾아야 했습니다. 이러한 방향에서 이루어진 최초의 성공은 "충격 세포"에 의한 막 구조의 자가분해 손상으로부터 보호하는 이러한 접근법의 전망을 낙관적으로 평가할 수 있게 해 줍니다.

쇼크 및 심근경색에서 세포막을 손상시키는 또 다른 요인은 긴 (C12-C22) 탄소 사슬을 가진 비에스테르화 지방산(NEFA)으로, 생체막에 세제 효과를 미칩니다. 이러한 병리와 함께 발생하는 스트레스 상황에서는 카테콜아민과 ACTH의 방출이라는 매우 유리한 조건이 존재합니다. 이러한 스트레스 호르몬(베타-AR을 통한 카테콜아민)은 지방세포의 아데닐산 고리화효소를 활성화시켜 리파아제를 활성형으로 전환하고, 지방 저장량을 분해하며, 상당량의 NEFA를 혈액으로 방출합니다. 후자는 세포막에 손상을 줄 뿐만 아니라 세포의 포도당 이용을 경쟁적으로 억제합니다. NEFA 방출에 대한 가장 두드러진 억제 효과는 스트레스 보호제와 베타-아드레날린용해제(아나프릴린 또는 프로프라놀롤 등)에 의해 나타납니다. 베타-아드레날린 억제제는 금기 사항이 없는 한 심근경색 초기 단계에만 사용해야 합니다. 금기 사항이 있는 경우 베타-아드레날린 억제제의 효과가 상당할 수 있지만, 스트레스 보호제가 더 일반적으로 중요합니다.

NEFA의 과잉을 줄이는 또 다른 방법은 미토콘드리아의 일반 최종 산화 경로에서 세포 내 NEFA의 이용을 증가시키는 것입니다. NEFA 이용을 제한하는 단계 중 하나는 미토콘드리아 내막을 통한 NEFA의 이동입니다. 이 과정은 전이효소와 저분자 셔틀 운반체인 카르니틴의 도움으로 수행됩니다. 카르니틴의 합성은 매우 간단하며, 심근 허혈 및 쇼크에 대한 실험 및 임상에서 카르니틴을 사용하면 조직 내 NEFA의 집중적인 이용으로 인해 혈중 NEFA 농도를 감소시키고 심장 내 괴사 병소의 크기를 줄이는 데 도움이 되므로 쇼크에 더 유리합니다.

항저산소 효과를 가진 약물 그룹은 세포의 에너지 잠재력을 어떤 식으로든 증가시키는 동시에 세포막 안정화 효과도 가지고 있습니다. 생체막의 반투과성과 다양한 수송 ATPase(이온 펌프)의 작동을 유지하기 위해서는 ATP 에너지의 지속적인 유입이 필수적이므로, 세포막의 기능적 구조, 표면 전하, 매개체 및 호르몬에 반응하는 세포막 수용체의 능력, 그리고 미토콘드리아의 산화적 인산화를 유지하는 것은 세포의 에너지 잠재력과 직접적인 관련이 있습니다. 따라서 이 그룹의 약물과 외인성 고에너지 화합물의 특이적인 항저산소 효과는 본질적으로 모든 유형의 쇼크를 동반하는 저산소 상태에서 세포막 안정화에 기여합니다. 또한, 일부 항저산소제(구티민, 암티졸, 에타메르졸 등)도 항저산소 활성을 가지고 있으며, 이는 항산화제의 표준 물질인 토코페롤을 크게 능가합니다. 항산화 특성이 반드시 필요하지 않고 주 활성 성분에 유용한 추가 성분인 항저산소제(항저산소제)와 달리, 일반적인 항산화제(디부놀, 옥시메타신, 토코페롤 등)는 항저산소 효과가 전혀 없습니다.