심장 판막

이전에는 모든 심장 판막이 단순한 구조이며, 단방향 혈류에 기여하는 것은 가해지는 압력 기울기에 반응하는 수동적인 움직임뿐이라고 여겨졌습니다. 이러한 "수동 구조"에 대한 이해는 "수동적인" 기계적 및 생물학적 판막 대체재의 개발로 이어졌습니다.

심장 판막이 더욱 복잡한 구조와 기능을 가지고 있다는 것이 이제 분명해지고 있습니다. 따라서 "능동형" 심장 판막 대체재의 개발은 자연 심장 판막과 구조 및 기능 면에서 상당한 유사성을 전제로 하며, 이는 조직 공학의 발전 덕분에 미래에 상당히 실현 가능할 것입니다.

심장 판막은 심내막 형성 과정에서 중간엽 조직의 배아기 기저부에서 발달합니다. 형태발생 과정에서 방실관(삼첨판과 승모판)과 심실 유출로(대동맥판과 폐동맥판)가 형성됩니다.

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심장판막은 어떻게 배열되어 있나요?

판막으로의 혈액 공급에 대한 연구는 N. Luschka(1852)에 의해 시작되었으며, 그는 심장 혈관에 조영제 덩어리를 주입했습니다. 그는 대동맥과 폐동맥의 방실판과 반달판의 첨단에서 수많은 혈관을 발견했습니다. 동시에 병리학적 해부학 및 조직학에 대한 여러 매뉴얼에는 변화되지 않은 인간 심장 판막에는 혈관이 없으며 혈관은 다양한 병리학적 과정(다양한 원인의 죽상동맥경화증 및 심내막염)에서만 판막에 나타난다는 내용이 포함되어 있었습니다. 혈관의 부재에 대한 정보는 주로 조직학적 연구에 기반을 두었습니다. 첨단의 자유 부분에 혈관이 없는 경우, 첨단을 세척하는 혈장에서 체액을 걸러냄으로써 영양이 공급된다고 가정했습니다. 판막과 건삭의 바닥으로 횡문근 조직의 섬유와 함께 몇몇 혈관이 침투하는 것이 관찰되었습니다.

그러나 다양한 염료(젤라틴에 녹인 인도 잉크, 젤라틴에 녹인 비스무트, 검은 인도 잉크의 수성 현탁액, 카민이나 트리판 블루 용액)를 심장 혈관에 주입했을 때, 혈관이 심장 근육 조직과 함께 심방실 판막, 대동맥 판막 및 폐동맥을 관통하여 판막의 자유 가장자리에 도달하기에는 약간 짧은 거리까지만 관통하는 것으로 나타났습니다.

심방실판막 첨단의 느슨한 섬유성 결합 조직에서 개별적인 주요 혈관이 발견되었으며, 이 혈관은 심장의 횡문근 조직의 인접 부위에 있는 혈관과 문합되어 있었습니다.

가장 많은 혈관이 판막의 바닥 부분에 위치하고, 비교적 적은 수의 혈관이 자유 부분에 위치했습니다.

KI Kulchitsky 등(1990)에 따르면, 승모판에는 더 큰 직경의 동맥 및 정맥 혈관이 있습니다. 이 판막의 첨단 기저부에는 주로 좁은 루프 모양의 모세혈관 네트워크가 있는 주요 혈관이 있으며, 첨단 기저부로 침투하여 해당 면적의 10%를 차지합니다. 삼첨판에서 동맥 혈관은 승모판보다 직경이 작습니다. 이 판막의 첨단에는 주로 흩어져 있는 혈관과 비교적 넓은 루프 모양의 모세혈관이 있습니다. 승모판에서 전방 첨단은 더 집중적으로 혈액을 공급받는 반면, 삼첨판에서는 전방 첨단과 후방 첨단이 주요 폐쇄 기능을 수행합니다. 성숙한 사람의 심장의 방실판에서 동맥 혈관과 정맥 혈관의 직경 비율은 1:1.5입니다. 모세혈관 고리는 다각형이며 판막 첨두의 기저부에 수직으로 위치합니다. 혈관은 심방 쪽 내피 아래에 위치한 평면 네트워크를 형성합니다. 혈관은 또한 건삭에도 발견되며, 좌우 심실의 유두근에서 건삭 길이의 최대 30% 거리에서 관통합니다. 수많은 혈관이 건삭 기저부에서 호상 고리를 형성합니다. 대동맥과 폐동맥간의 심장 판막은 혈액 공급 측면에서 방실 판막과 상당히 다릅니다. 비교적 작은 직경의 주요 혈관은 대동맥과 폐동맥간의 반달 모양의 기저부에 접근합니다. 이 혈관의 짧은 가지는 불규칙한 타원형 및 다각형 모양의 모세혈관 고리로 끝납니다. 이들은 주로 반달 모양의 기저부 근처에 위치합니다. 대동맥판과 폐동맥판 기저부의 정맥 혈관은 방실판 기저부의 혈관보다 직경이 작습니다. 성인 심장의 대동맥판과 폐동맥판에서 동맥 혈관과 정맥 혈관의 직경 비율은 1:1.4입니다. 짧은 측지들이 큰 혈관에서 뻗어 나와 불규칙한 타원형과 다각형 모양의 모세혈관 고리로 끝납니다.

나이가 들면서 콜라겐과 탄력섬유를 포함한 결합 조직 섬유가 거칠어지고, 느슨한 섬유질 미형성 결합 조직의 양이 감소하며, 방실판막첨두와 대동맥 및 폐동맥판막의 반달모양첨두 조직의 경화가 발생합니다. 판막 내 심장횡문근 섬유의 길이가 감소하고, 결과적으로 심장판막을 관통하는 혈관의 수와 그 양이 감소합니다. 이러한 변화로 인해 심장판막은 탄력성과 회복력을 상실하여 판막 폐쇄 기전과 혈역학에 영향을 미칩니다.

심장 판막에는 림프 모세관 네트워크와 판막이 장착된 소수의 림프관이 있습니다. 첨두(cusp)의 림프 모세관은 특징적인 외관을 가지고 있습니다. 내강이 매우 고르지 않고, 같은 모세관이라도 부위에 따라 직경이 다릅니다. 여러 모세관이 합쳐지는 곳에서는 확장되어 다양한 모양의 공동(lacunae)이 형성됩니다. 네트워크의 고리는 종종 불규칙한 다각형이며, 드물게는 타원형이나 원형입니다. 림프망의 고리는 종종 닫히지 않고 림프 모세관은 끝이 보이지 않습니다. 림프 모세관의 고리는 대부분 첨두의 자유 가장자리에서 바닥 방향으로 배열됩니다. 경우에 따라 방실판막 첨두에서 두 겹의 림프 모세관 네트워크가 발견되었습니다.

심내막 신경총은 여러 층으로, 주로 내피 세포 아래에 위치합니다. 판막 첨두의 자유연에서 신경 섬유는 주로 방사상으로 위치하며, 건삭의 신경 섬유와 연결됩니다. 첨두 기저부 가까이에서는 큰 그물망 모양의 신경총이 형성되어 섬유륜 주위에 위치한 신경총과 연결됩니다. 반월상 첨두에서는 심내막 신경망이 더 희박합니다. 판막이 부착되는 부위에서는 신경망이 조밀하고 다층으로 형성됩니다.

심장 판막의 세포 구조

판막 구조를 유지하는 판막 간질 세포는 길쭉한 모양을 하고 있으며, 판막 기질 전체에 걸쳐 뻗어 있는 수많은 미세 돌기를 가지고 있습니다. 판막 간질 세포는 형태와 구조가 서로 다른 두 가지 집단으로 나뉩니다. 하나는 수축성을 가지고 수축성 섬유의 존재를 특징으로 하며, 다른 하나는 분비성을 가지고 잘 발달된 소포체와 골지체를 가지고 있습니다. 수축 기능은 혈역학적 압력에 저항하며, 알파 및 베타 미오신의 중쇄와 다양한 트로포닌 동형을 포함하는 심장 및 골격 수축 단백질의 생성에 의해 더욱 촉진됩니다. 심장 판막엽의 수축은 여러 혈관 활성 물질에 대한 반응으로 나타났으며, 이는 성공적인 판막 기능에 대한 조율된 생물학적 자극을 시사합니다.

간질 세포는 심장 판막과 같은 구조의 복구 시스템에서 필수적인 구성 요소이기도 합니다. 판막 소엽의 끊임없는 움직임과 그에 따른 결합 조직 변형은 판막 손상을 유발하며, 판막 간질 세포는 이러한 손상에 반응하여 판막의 온전성을 유지합니다. 이러한 복구 과정은 정상적인 판막 기능에 필수적인 것으로 보이며, 현재 인공 판막 모델에서 이러한 세포가 부재하는 것은 생체 인공 판막의 구조적 손상에 기여하는 요인일 가능성이 높습니다.

간질 세포 연구의 중요한 분야 중 하나는 국소 접착 분자를 통해 매개되는 세포와 주변 기질 간의 상호작용을 연구하는 것입니다. 국소 접착은 인테그린을 통해 세포 골격을 기질 단백질에 연결하는 특수한 세포-기질 상호작용 부위입니다. 또한, 국소 접착은 신호 전달 부위 역할을 하여 세포외 기질로부터 기계적 정보를 전달하여 세포 접착, 이동, 성장, 분화 등을 포함한 다양한 반응을 유도할 수 있습니다. 판막 간질 세포의 세포 생물학을 이해하는 것은 이러한 세포들이 서로 및 주변 환경과 상호작용하는 기전을 규명하는 데 필수적이며, 이러한 기능을 인공 판막에 재현할 수 있도록 하는 데 필수적입니다.

심장 판막 조직공학의 유망한 방향 개발과 관련하여, 간질 세포에 대한 연구가 다양한 기법을 사용하여 수행되고 있습니다. 세포 골격의 존재는 비멘틴, 데스민, 트로포닌, 알파-액틴, 평활근 미오신, 알파 및 베타-미오신의 중쇄, 심장 미오신의 경쇄-2, 알파 및 베타-튜불린 염색을 통해 확인됩니다. 세포 수축성은 에피네프린, 안지오텐신 II, 브라디키닌, 카르바콜, 염화칼륨, 내피 I에 대한 양성 반응을 통해 확인됩니다. 세포 간 상호 관계는 기능적 간극 상호작용을 통해 결정되고, 카르복시플루오레세인의 미세주입을 통해 검증됩니다. 기질 분비는 프로릴-4-하이드록실화효소/제2형 콜라겐, 피브로넥틴, 콘드로이틴 황산염, 라미닌 염색을 통해 확인됩니다. 신경 지배는 운동 신경 종말의 근접한 위치에 의해 확립되며, 이는 신경펩타이드 Y 티로신 수산화효소, 아세틸콜린에스테라제, 혈관활성 장내 폴리펩타이드, 물질-P, 고추 유전자 관련 펩타이드의 활성을 통해 나타납니다. 유사분열 인자는 혈소판 유래 성장 인자, 염기성 섬유아세포 성장 인자, 세로토닌(5-HT)으로 측정됩니다. 연구된 간질 섬유아세포는 불완전한 기저막, 길고 얇은 세포질 돌기, 기질과의 밀접한 연결, 잘 발달된 불균일한 소포체와 골지체, 풍부한 미세섬유, 접착 결합 형성을 특징으로 합니다.

판막 심내막 세포는 혈관 내피 세포와 유사하게 각 심장 판막 주위에 기능적인 혈전 생성 초를 형성합니다. 널리 사용되는 판막 치환술은 심내막의 보호 기능을 상실하여 인공 판막에 혈소판과 피브린이 침착되고, 세균 감염이 발생하며, 조직 석회화가 발생할 수 있습니다. 이 세포들의 또 다른 기능은 내피 세포가 평활근 세포를 조절하는 것과 유사하게, 내피 세포 아래에 있는 판막 간질 세포를 조절하는 것입니다. 내피 세포와 인접 세포 사이에는 복잡한 상호작용이 존재하며, 이는 내피 세포에서 분비되는 용해성 인자에 의해 부분적으로 매개됩니다. 이 세포들은 내강 쪽에 미세돌기로 덮인 거대한 표면을 형성하여 순환 혈액 내 대사 물질과의 노출 및 상호작용 가능성을 증가시킵니다.

내피세포는 혈류로 인한 혈관벽의 전단 응력으로 인해 형태학적 및 기능적 차이를 보이는 경우가 많으며, 이는 길쭉하거나 다각형 모양을 띠는 판막 심내막 세포에도 적용됩니다. 세포 구조의 변화는 세포골격 구성 요소에 대한 국소적 혈류역학의 작용이나 기저 세포외 기질의 변화로 인한 이차적 영향으로 발생할 수 있습니다. 미세 구조 수준에서 판막 심내막 세포는 세포 간 연결, 혈장 소포, 거친 소포체, 그리고 골지체를 가지고 있습니다. 이들은 생체 내 및 시험관 내 모두에서 폰 빌레브란트 인자를 생성하지만, 혈관 내피세포의 특징적인 세포소기관인 바이벨-팔라데소체(폰 빌레브란트 인자를 함유하는 특정 과립)가 없습니다. 판막 심내막 세포는 강한 접합, 기능적 간극 상호작용, 그리고 겹치는 변연 주름을 특징으로 합니다.

심내막 세포는 시험관 내에서도 대사 활성을 유지합니다. 폰 빌레브란트 인자, 프로스타사이클린, 산화질소 합성효소를 생성하고, 안지오텐신 전환효소 활성을 나타내며, 면역 반응 발생 시 단핵세포 결합에 중요한 접착 분자인 ICAM-1과 ELAM-1을 다량 분비합니다. 조직공학을 이용하여 인공 판막을 제작하기 위한 이상적인 세포 배양 시 이러한 모든 지표를 고려해야 하지만, 판막 심내막 세포 자체의 면역자극 잠재력으로 인해 그 사용이 제한될 수 있습니다.

심장 판막의 세포외 기질은 섬유성 콜라겐과 엘라스틴 거대분자, 프로테오글리칸, 그리고 당단백질로 구성됩니다. 콜라겐은 판막 건조 중량의 60%, 엘라스틴은 10%, 프로테오글리칸은 20%를 차지합니다. 콜라겐 성분은 판막의 주요 기계적 안정성을 제공하며, 1형(74%), 2형(24%), 5형(2%)의 콜라겐으로 구성됩니다. 콜라겐 가닥 다발은 엘라스틴 덮개로 둘러싸여 있으며, 이는 콜라겐 가닥들 간의 상호작용을 중재합니다. 프로테오글리칸 분자의 글리코사미노글리칸 곁사슬은 다른 기질 분자들이 상호작용하여 영구적인 결합을 형성하고 다른 성분들이 침전되는 젤 형태의 물질을 형성하는 경향이 있습니다. 인간 심장 판막의 글리코사미노글리칸은 주로 히알루론산으로 구성되어 있으며, 더 적은 양의 데르마탄 황산염, 콘드로이틴-4-황산염, 콘드로이틴-6-황산염이 함유되어 있고, 헤파란 황산염이 미량 함유되어 있습니다. 기질 조직의 재형성과 재생은 기질 금속단백분해효소(MMP)와 그 조직 억제제(TI)에 의해 조절됩니다. 이 분자들은 또한 더 광범위한 생리적 및 병리적 과정에 관여합니다. 간질성 콜라겐분해효소(MMP-1, MMP-13)와 젤라틴분해효소(MMP-2, MMP-9)를 포함한 일부 금속단백분해효소와 그 조직 억제제(TI-1, TI-2, TI-3)는 모든 심장 판막에서 발견됩니다. 금속단백분해효소의 과다 생성은 심장 판막의 병리적 상태를 나타내는 특징입니다.

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심장 판막과 그 형태학적 구조

심장 판막은 형태적으로 서로 다르고 기능적으로 중요한 판막 기질의 세 가지 층, 즉 섬유질, 해면질, 심실층으로 구성되어 있습니다.

섬유층은 콜라겐 섬유층으로 구성된 판막엽의 하중 저항 구조를 형성합니다. 이 섬유층은 방사형으로 주름져 배열되어 동맥 판막이 닫힐 때 늘어질 수 있도록 합니다. 섬유층은 판막의 출구 바깥쪽 표면 근처에 위치합니다. 방실판막의 섬유층은 건삭(chordae tendineae)의 콜라겐 다발이 연장되어 있으며, 해면질(입구) 층과 심실질(출구) 층 사이에 위치합니다.

섬유층과 심실층 사이에는 해면층(spongiosa)이 있습니다. 해면층은 점성 매질 내에 잘 조직되지 않은 결합 조직으로 이루어져 있습니다. 이 층의 주요 기질 성분은 무작위로 배열된 콜라겐과 얇은 엘라스틴층을 가진 프로테오글리칸입니다. 프로테오글리칸 분자의 측쇄는 강한 음전하를 띠고 있어 물과 결합하여 다공성 기질 겔을 형성하는 능력에 영향을 미칩니다. 기질의 해면층은 심장 판막엽의 기계적 응력을 줄이고 유연성을 유지합니다.

심실층은 다른 층보다 훨씬 얇고, 조직이 지속적인 변형에 저항할 수 있도록 하는 탄성 섬유가 풍부합니다. 엘라스틴은 콜라겐 섬유를 둘러싸고 연결하는 해면질 구조를 가지고 있으며, 콜라겐 섬유를 중립적인 접힌 상태로 유지합니다. 판막의 입구층(동맥판막의 경우 심실층, 방실판막의 경우 해면질)은 출구층보다 엘라스틴을 더 많이 함유하고 있어, 첨두가 닫힐 때 수압 충격을 완화합니다. 콜라겐과 엘라스틴의 이러한 관계 덕분에 첨두는 안정적인 변형 없이 최대 40%까지 신장될 수 있습니다. 작은 하중에 노출되면 이 층의 콜라겐 구조가 하중 방향으로 배향되어 추가적인 하중 증가에 대한 저항력이 증가합니다.

따라서 심장 판막을 단순한 심내막 중복으로 보는 생각은 단순화된 것일 뿐만 아니라 근본적으로 잘못된 것입니다. 심장 판막은 횡문근 섬유, 혈관 및 림프관, 그리고 신경 세포로 구성된 복잡한 기관입니다. 판막은 구조와 기능 모두에서 모든 심장 구조에 필수적입니다. 정상적인 판막 기능을 분석하려면 세포 구성뿐만 아니라 세포 간 상호작용, 그리고 기질과의 상호작용도 고려해야 합니다. 이러한 연구를 통해 얻은 지식은 조직 공학을 활용한 판막 보철물의 설계 및 개발을 선도하고 있습니다.