염증성 근병증의 발병 기전

피부근염, 다발성근염, 그리고 봉입체 근염에서 염증성 침윤물이 존재하는 것은 이러한 질환의 발병 기전에서 자가면역 기전의 중요성을 시사합니다. HLA 항원 연구에 따르면 피부근염과 다발성근염 환자는 HLA-B8과 연관 불균형을 보이는 HLA-DR3 항원을 더 자주 가지고 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 질환 중 어느 것에서도 자가면역 질환의 진단 기준을 충족할 만큼 특이적인 항원을 발견할 수 없었습니다.

피부근염에서는 근육 내 혈관의 심각한 혈관병증과 함께 B 림프구 침윤이 현저히 관찰되고, 근주위 혈관벽에는 면역글로불린과 보체 성분 C3의 침착이 존재합니다. 보체 C5b-9의 막공격복합체(MAC) 성분은 광학현미경 및 전자현미경을 이용하여 면역조직화학적으로 검출할 수 있습니다. 대식세포와 세포독성 T 림프구도 존재하지만, 그 정도는 상대적으로 낮습니다. 이러한 결과는 근육 내 모세혈관의 보체 의존적 손상이 면역글로불린이나 면역복합체에 의해 매개되며, 모세혈관 밀도 감소와 함께 허혈, 미세경색, 그리고 그에 따른 염증성 근육 손상으로 이어질 가능성이 있음을 시사합니다. 피부근염(다발근염은 아님)에서는 전사인자 및 활성 인자 1(STAT 1)의 발현을 연구할 때 사이토카인 활성의 국소적 차이가 관찰됩니다. 이 화합물의 농도는 위축된 근섬유 주위 근섬유에서 특히 높습니다. 감마 인터페론은 시험관 내에서 STAT 1을 활성화하는 것으로 알려져 있으므로, 허혈과 함께 피부근염에서 근섬유 주위의 병리학적 변화가 발생할 가능성이 있습니다.

다발성근염에서는 피부근염과 달리 체액성 면역 기전이 세포성 면역 기전보다 덜 중요하며, 면역 공격의 주요 표적은 근주막이 아닌 근내막입니다. 괴사되지 않은 근섬유는 CD8 ⁺ 세포독성 림프구에 의해 둘러싸여 침윤되는데, 이 림프구의 올리고클론성은 T 세포 수용체 타이핑을 통해 드러납니다. B 림프구, CD ⁺ 림프구, 그리고 대식세포는 근내막의 환부에서 덜 흔합니다. 이러한 데이터는 다발성근염에서 근섬유 손상이 세포독성 CD8 ⁺ 림프구에 의해 매개됨을 시사하며, 이 림프구는 근섬유 표면의 주요 조직적합성 복합체(MHC) I 분자와 관련된 항원성 펩타이드를 인식합니다. 세포독성 세포에 의한 근섬유 손상 기전 중 하나는 매개체인 퍼포린의 방출입니다. 피부근염 및 다발근염 환자의 근육 생검을 반정량적 PCR, 면역조직화학염색, 공초점 레이저 현미경을 이용하여 연구한 결과, CD8 ⁺ 림프구의 약 50%에서 퍼포린 방향 벡터가 림프구와 접촉하는 근섬유를 향하는 것으로 나타났습니다. 피부근염에서 염증성 T세포 세포질 내 퍼포린은 더욱 무질서한 방향으로 배열되었습니다. 따라서 근섬유 표면 항원과 T세포 수용체 사이의 상호작용이 퍼포린 분비를 유도할 수 있으며, 이는 다발근염에서 근섬유 손상을 유발합니다.

근섬유 손상의 또 다른 가능한 기전은 Fas의 활성화와 관련이 있으며, 이는 프로그램된 세포 사멸(세포자멸사)의 연쇄 반응을 시작합니다. 이 과정은 피부근염 환자 3명, 다발성근염 환자 5명, 낭포성 섬유증 환자 4명, 그리고 뒤센 근이영양증(DMD) 환자 3명을 대상으로 연구되었습니다. 대조군 근육에서는 Fas가 검출되지 않았지만, 네 가지 질환 모두에서 근섬유와 염증 세포에서 검출되었습니다. 다발성근염과 낭포성 섬유증 환자에서 Fas는 피부근염과 DMD 환자보다 근섬유에서 더 높은 비율로 검출되었습니다. 그러나 다발성근염과 봉입체 근염 환자에서는 세포를 세포자멸사로부터 보호하는 비타민 B12 또한 더 높은 비율로 검출되었습니다. 따라서 Fas 유도 세포자멸사에 대한 잠재적 민감성은 비타민 B12의 향상된 보호 효과에 의해 상쇄될 수 있습니다. 현재 다발성근염, 피부근염 또는 봉입체 근염에서 근섬유나 염증세포에 세포사멸 연쇄 반응이 일어난다는 증거는 없습니다.

근섬유 괴사는 다발성근염에서도 발생하지만, 비괴사성 근섬유 손상보다 심각도가 낮습니다. 괴사 부위에는 대식세포가 우세할 수 있지만, CD8+ 림프구는 훨씬 덜 흔합니다. 따라서 다발성근염에서도 체액성 면역 과정이 발생할 수 있으며, 세포독성 T 림프구보다는 항체와 보체에 의해 근섬유가 손상될 수 있습니다.

다발성근염에서 면역 반응을 유발하는 항원은 현재까지 알려지지 않았습니다. 바이러스가 유발 역할을 할 수 있다는 주장이 제기되었지만, 다발성근염 환자의 근육에서 특정 바이러스 항원을 분리하려는 모든 시도는 실패했습니다. 그러나 바이러스가 감염에 취약한 개인에서 근육 항원에 대한 자가면역 반응을 유발하는 데 여전히 관여할 수 있다는 주장이 제기되고 있습니다. 봉입체 근염의 봉입체는 처음에는 "믹소바이러스 유사 구조"로 확인되었지만, Mstrong의 봉입체나 필라멘트가 바이러스에서 유래했다는 추가적인 증거는 발견되지 않았습니다. 그러나 다발성근염과 마찬가지로 봉입체 근염에서도 바이러스가 근육 손상을 유발하는 숙주 반응을 유발하는 역할을 할 수 있습니다.

근병증의 염증성 및 다발성 근염과의 임상적 유사성을 고려할 때, 봉입체 근염의 자가면역 병인은 지배적인 가설로 여겨진다. 그러나 면역억제 치료에 대한 상대적인 저항성과 근섬유 내 베타-아밀로이드, 쌍을 이루는 꼬불꼬불한 필라멘트, 그리고 과인산화된 타우 단백질의 예상치 못한 존재는 봉입체 근염의 병인이 알츠하이머병과 유사할 수 있으며, 아밀로이드 대사 변화가 병인의 핵심 요인일 수 있음을 시사한다. 그러나 봉입체 근염이 노인에서 가장 흔한 근병증이지만, 알츠하이머병과 봉입체 근염이 함께 나타나는 경우는 드물다. 더욱이, 봉입체 근염에서는 세포독성 T 세포가 침윤한 비괴사성 섬유가 콩고친화성 아밀로이드 침착을 보이는 섬유보다 몇 배 더 흔하다. 더욱이, 봉입체 근염에서 나타나는 근육 변화는 완전히 특이적이지는 않습니다. 안인두 이영양증에서는 막성 소포와 실모양 봉입체가 보고된 바 있습니다. 따라서 알츠하이머병에서 신경 손상을 유발하는 특정 아밀로이드 대사 장애보다는 자가면역 반응이 근육 손상을 유발하는 더 가능성 있는 초기 요인으로 보입니다.

자가면역 병인은 MHC-1을 발현하고 CD8+ 림프구가 침윤된 비괴사성 섬유가 7명의 낭포성 섬유증 환자에서 확인되었다는 보고에 의해 뒷받침됩니다. DR3 대립유전자는 7명의 환자 모두에서 확인되었습니다. 또 다른 연구에서는 말초혈 림프구에 비해 근육에서 T 세포 수용체 Va 및 Vb 계열의 사용이 더 제한적임을 지적했는데, 이는 봉입체 근염에서 염증 부위에 T 림프구가 선택적으로 호밍되고 국소적으로 증식함을 시사합니다. 봉입체 근염 환자에서 파라단백혈증(22.8%)의 발생률 증가도 관찰되었습니다. 그러나 알츠하이머병의 특징인 아밀로이드 플라크의 많은 구성 요소가 봉입체 근염의 근섬유에 존재하며, 이는 확실히 설명이 필요합니다. 베타-아밀로이드 전구체 단백질 유전자를 정상 인간 근섬유 배양액에 직접 전달하면 콩고필리아(congophilia), 베타-아밀로이드 양성 필라멘트, 핵세관필라멘트 포함체(nuclear tubulofilamentous inclusion)가 나타날 수 있는데, 이는 아밀로이드 발현 증가가 병리학적 연쇄반응을 유발할 수 있음을 시사합니다. 또한, 낭포성 섬유증(CF)에 축적되는 대부분의 단백질(베타-아밀로이드와 타우 단백질 포함)이 인간 신경근 접합부에 존재하는 것으로 밝혀졌습니다.

봉입체 근염의 발생을 자가면역 과정 및 아밀로이드 대사 장애와 연관시키는 가설들은 상호 배타적이지 않습니다. 자가면역 반응이 병리학적 과정을 유발하고, 이후 아밀로이드 과발현에 의해 이 과정이 악화될 가능성이 있습니다. 대부분의 봉입체 근염 환자가 면역억제 치료에 저항성을 보인다고 해서 자가면역 가설이 배제되는 것은 아니며, 자가면역 반응이 아밀로이드 대사 장애를 포함한 병리학적 연쇄반응만을 유발하고, 이후 면역학적 과정과는 독립적으로 진행된다는 사실로 설명할 수 있습니다. 예를 들어, 봉입체 근염 환자의 공포성 근섬유의 75%는 신경 및 유도성 산화질소 합성효소와 니트로티로신으로 염색된 봉입체를 포함합니다. 이는 병인에 특정 역할을 할 수 있지만 면역억제 치료에 저항성을 보이는 자유 라디칼 생성 증가 가능성을 시사합니다. 산화 스트레스는 봉입체 근염에서 발견되는 미토콘드리아 DNA의 다중 결실 형성에 기여할 수 있습니다. 비록 이 병리학적 과정이 항원에 대한 반응에 의해 유발된다고 가정하더라도, 항원이 세포독성 T 세포를 활성화하는 원리가 알려지지 않았고 아밀로이드 침착 문제에 대한 명확한 설명이 부족하다는 점은 자가면역 과정이나 아밀로이드 과발현 가설만으로는 봉입체 근염의 발병 기전을 만족스럽게 설명할 수 없음을 시사합니다. 따라서 이러한 가설들은 이 질환에 대한 합리적인 치료법 선택의 근거가 될 수 없습니다.

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