알캅토뇨증은 선천성 효소 이상입니다.

매우 드문 대사 장애 중 하나인 알캅톤뇨증은 아미노산 티로신 대사의 선천적 이상을 말합니다.

이 증후군은 호모겐티산 산화효소 결핍증, 호모겐티신뇨증, 유전성 갈색증 또는 흑색 소변 질환이라고도 불립니다.[ 1 ]

역학

통계에 따르면 알캅톤뇨증은 인구 100만 명당 9건 이하로 발생합니다. 그리고 대부분의 유럽 국가에서는 출생아 10만~25만 명당 1건꼴로 발생합니다.

유럽 국가 중 예외는 슬로바키아(특히 비교적 작은 북서부 지역)로, 알캅톤뇨증 유병률은 신생아 19,000명당 1명입니다. 이는 슬로바키아에 거주하는 로마인 가족의 근친혼 비율이 유럽에서 가장 높은 10~14%에 달하기 때문일 가능성이 높습니다. [ 2 ]

원인 알캅토뇨증

방향족(동종고리) α-아미노산 티로신의 이화작용(대사 분해)의 선천적 장애인 알캅톤뇨증의 정확한 원인은 이미 밝혀져 있습니다. 이러한 유형의 대사 장애는 3번 염색체에 있는 수천 개의 유전자 중 하나, 더 정확히는 염색체 장완의 3q21-q23 위치에 있는 HGD 유전자의 동형접합체 또는 복합 이형접합체 돌연변이의 결과입니다. 이 유전자는 간 효소인 호모겐티세이트-1,2-디옥시게나제[ 3 ](호모겐티산 산화효소 또는 호모겐티세이트 산화효소라고도 함)의 뉴클레오티드 서열을 암호화합니다. 이 효소는 신체의 티로신 분해 단계 중 하나에 필요한 철 함유 금속 단백질입니다.[ 4 ], [ 5 ]

따라서 알캅톤뇨증은 호모겐티세이트-1,2-다이옥시게나제 효소의 결함이거나, 보다 정확히 말하면 유전적으로 결정된 결핍 또는 완전한 부재의 결과입니다. [ 6 ]

선천적 효소 결핍증인 알캅톤뇨증은 상염색체 열성 형질로 유전됩니다. 즉, 자녀에게 알캅톤뇨증이 나타나려면 부모 모두가 효소에 대한 변형된 유전자를 가지고 있어야 합니다. 부모 각자가 자녀에게 두 개의 유전자 사본 중 하나만 전달하기 때문입니다.

최신 데이터에 따르면 HGD 유전자 변형의 변이는 200가지가 넘으며, 미스센스 돌연변이, 전좌, 스플라이싱이 가장 많이 관찰됩니다.

위험 요소

이 선천적 효소병을 발병할 수 있는 유일한 위험 요인은 가족력에 이 질환이 존재하고 부모가 알캅톤뇨증을 나타내지 않거나(이 질환을 전염시킬 위험은 25%) 부모 중 한 명에게 이 질환이 있는 경우 HGD 유전자의 변형된 사본 두 개를 유전받은 경우입니다. [ 7 ]

병인

티로신은 단백질 합성, 피부색소인 멜라닌을 생성하는 색소단백질, 갑상선 호르몬, 카테콜아민 신경전달물질 생성에 중요한 역할을 합니다.

세포 내 티로신의 양을 조절하는 기전은 매우 복잡하며, 신체는 과도한 티로신을 분해하여 정상화합니다. 모든 방향족 아미노산과 마찬가지로 티로신 분해 과정은 다단계로 진행되며 여러 단계로 진행됩니다. 티로신 대사 분해의 각 단계는 특정 효소의 작용과 중간체 화합물의 형성을 통해 진행됩니다.

따라서 먼저 아미노산이 파라하이드록시페닐피루브산으로 분해되고, 이는 알캅톤(2,5-디하이드록시페닐아세트산 또는 호모겐티스산)으로 전환됩니다. 그 후 알캅톤은 말레아세트산으로 전환되어야 하지만, 이는 일어나지 않습니다. [ 8 ]

알캅톤뇨증의 발병 기전은 호모겐티산 형성 단계에서 티로신 분해의 생화학적 반응이 중단되는 것으로 구성됩니다. 즉, 호모겐티산을 분해할 효소인 호모겐티산 산화효소가 전혀 필요하지 않습니다.

호모겐티스산은 체내에서 사용되지 않으며 신장을 통해 배설될 때 축적될 수 있습니다. 또한, 산화되어 벤조퀴노아세테이트(벤조퀴논아세트산)로 변하는데, 이 물질은 조직 및 체액 분자와 결합하여 멜라닌과 유사한 색을 띠는 생체 고분자 화합물을 형성합니다.

이러한 중간 생성물이 조직에 축적되면 연골 조직의 콜라겐 구조가 파괴되어 탄력성이 감소하고 알캅톤뇨증의 많은 임상적 징후가 나타나고 합병증이 발생합니다.

조짐 알캅토뇨증

신생아 및 영아의 알캅톤뇨증은 소변의 색이 어두워지는 것을 특징으로 합니다. 기저귀, 속옷, 기저귀가 공기에 노출되면 소변이 짙은 갈색으로 변하는데, 이는 호모겐티스산이 축적되고 방출되어 벤조퀴노아세트산으로 산화되기 때문입니다. [ 9 ]

다른 증상이 없는 경우, 어린아이의 알캅톤뇨증은 소변을 본 후 몇 시간 후에 소변이 검게 변할 수 있기 때문에 적시에 발견되지 않는 경우가 많습니다. 일부 자료에 따르면, 이 효소 결핍증을 가지고 태어난 12개월 미만 영아의 5분의 1만이 임상적으로 진단되는 것으로 나타났습니다. 따라서 부모는 영아를 돌보는 데 세심한 주의를 기울이는 것이 매우 중요합니다.

또한 초기 징후에는 눈의 강막과 귀, 코의 연골에 색소침착(청회색)이 나타나는데, 이를 종종 흑색증이라고 합니다.[ 10 ]

시간이 지남에 따라 다른 증상이 나타납니다.

• 광대뼈, 겨드랑이, 생식기 피부의 심한 색소침착
• 신체의 땀이 나는 부위에 옷이 닿으면 얼룩이 진다.
• 전반적인 약점의 공격;
• 쉰 목소리.

위에서 언급했듯이 알캅톤뇨증과 오크로노시스는 티로신 분해대사라는 동일한 장애를 지칭하는 동의어라는 점을 명심해야 합니다.

단풍당뇨병과 알캅톤뇨증. 선천성 단풍당뇨병 또는 백혈구증 또한 대사 질환으로, 유전 양상이 유사하며, 심지어 동일 염색체에서 돌연변이가 발생하지만 분지쇄 α-케토산 탈수소효소 효소 복합체를 암호화하는 유전자에 영향을 미칩니다. 이로 인해 신체는 단백질의 특정 성분, 특히 류신, 이소류신, 발린 아미노산을 분해할 수 없습니다. 이 질환이 있는 경우 소변(및 귀지)에서 달콤한 냄새가 납니다. 또한, 이러한 유형의 유기산혈증의 임상 양상에는 저색소증, 혈압 변동, 발작, 구토 및 설사, 혈당 강하, 케톤산증, 환각 등이 포함됩니다. 소아의 사망률은 매우 높으며, 성인의 경우 치료하지 않으면 뇌부종으로 인해 혼수상태 및 사망에 이를 수 있습니다.

백색증과 알캅톤뇨증은 티로신에 의해서만 "유사"합니다. 안피부 백색증을 포함한 백색증은 멜라닌 색소 생성에 영향을 미치는 유전자 돌연변이로 인해 발생합니다. 11번 염색체(11q14.3)에 있는 TYR 유전자에서 선천적 변화가 관찰되는데, 이 유전자는 티로신 대사산물을 기반으로 피부 색소를 형성하는 데 필수적인 구리 함유 멜라노솜 효소인 티로시나제를 암호화합니다. 이 질환은 알캅톤뇨증보다 훨씬 흔합니다.

합병증 및 결과

티로신의 중간 대사산물인 호모겐티스산과 벤조퀴논아세트산의 작용으로 인해 발생하는 알캅톤뇨증의 결과와 합병증은 반응성 색소 중합체의 침전, 콜라겐 섬유의 파괴, 연골 상태의 악화(기계적 스트레스에 대한 저항력 감소)로 인해 나타납니다.

수년에 걸쳐 성인이 되면 대관절(고관절, 천골장골, 무릎)의 퇴행성 관절염과 골관절염이 발생합니다. 척추 사이 공간이 좁아지고(특히 요추와 흉추) 석회화와 골극이 형성됩니다. 연골하 골판의 조직 밀도가 감소하고 기저 뼈가 성장과 변형을 일으키며 병적인 리모델링을 겪을 수 있습니다. [ 11 ]

동일한 석회화로 인해 심장 판막(대동맥 및 승모판)과 관상동맥 손상이 관찰될 수 있으며 관상동맥 심장병의 징후와 신장 및 전립선에 결석이 형성될 수 있습니다. [ 12 ], [ 13 ]

진단 알캅토뇨증

일반적으로 선천적 대사 장애의 진단은 신체의 생물학적 체액에 대한 연구를 바탕으로 이루어집니다.

알캅톤뇨증은 어떤 검사와 반응을 기준으로 진단할 수 있습니까? 호모겐티스산을 검출하고 그 수치(정상 - 하루 20-30mg, 증가 - 3-8g)를 측정하기 위해 소변 검사가 필요합니다. 소변 검체는 액체 크로마토그래피를 이용한 기체 크로마토그래피 또는 질량 분석법으로 검사하며, 소변 내 염화철 존재 여부를 확인하는 선별 검사도 가능합니다. [ 14 ]

또한, 종이에 묻은 건조된 소변 얼룩에서 알캅톤을 색상 강도로 판별하는 방법으로 빠르게 진단할 수 있는 방법도 있습니다.

진단을 명확히 하기 위해, 기기 진단(방사선 촬영)에는 환자의 골관절염 및 기타 관절 병리의 방사선적 징후를 식별하는 작업이 포함됩니다.

진단은 유전 질환을 진단하는 분자 유전학적 방법, 예를 들어 유전자 검사 및 DNA 시퀀싱을 통해 확인됩니다. [ 15 ]

감별 진단

감별 진단으로는 신생아의 혈색소증과 급성 간부전, 멜라닌뇨증, 급성 간헐성 포르피린증, 혈구탐식성 림프조직구증, 원발성 미토콘드리아 병리, 류마티스 관절염, 강직성 척추염 등이 있습니다.

치료 알캅토뇨증

알캅톤뇨증의 주요 치료법은 고용량(하루 최소 1000mg)의 아스코르브산을 경구 투여하는 것입니다. 소아의 경우, 이는 소변으로 호모겐티스산의 배설을 증가시키고, 성인의 경우 그 유도체인 벤조퀴논아세트산의 소변 내 함량을 감소시키고 관절 및 콜라겐의 결합 조직 구조와의 결합을 지연시킵니다. [ 16 ]

서유럽 병원에서는 티로신 분해대사의 두 번째 단계, 즉 파라하이드록시페닐피루브산이 호모겐티스산으로 전환되는 과정을 억제하는 대사산물군에 속하는 약물인 니티시논(오르팔린)을 시험하고 있습니다. 그러나 이 약리학적 제제를 사용하면 티로신이 축적되어 각막 혼탁, 눈부심, 코피, 위 출혈, 간부전, 혈액 변화 등 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 미국에서는 니티시논이 제1형 티로신혈증 치료제로 FDA 승인을 받았습니다. [17 ], [ 18 ]

따라서 알캅톤뇨증으로 인한 관절 문제에는 근력을 강화하고 관절의 가동성을 개선하기 위한 운동 요법, 통증을 줄이기 위한 온천 요법, 펠로이드 요법 등의 물리 치료가 시행됩니다.

티로신은 음식에서 공급될 뿐만 아니라 체내에서 생성되기도 하지만, 알캅톤뇨증 환자는 저단백질 식단을 따르고 티로신이 풍부한 음식, 주로 소고기와 돼지고기, 유제품(특히 치즈), 콩류, 견과류, 씨앗류의 섭취를 제한하는 것이 좋습니다.

예방

유전자 돌연변이의 예방은 불가능하지만 선천적 질환의 위험이 높은 아이의 탄생을 예방하기 위해서는 가족력에 유전 질환이 있는 부부의 경우 계획 임신 전에 의학적 유전 상담이 필요합니다.[ 19 ]

예보

알캅톤뇨증으로 인한 사망은 매우 드물며, 심장과 신장에 관련된 심각한 합병증으로 사망할 수 있습니다. 따라서 알캅톤뇨증 환자의 전반적인 기대 수명은 양호합니다.

하지만 관절이나 척추에 극심한 통증이 생기고 운동성이 심각하게 제한되어 삶의 질이 떨어지며, 이는 종종 점진적으로 나타납니다.