Alcaptonuria - 선천적 효소 병리학

매우 드문 대사 장애 중 하나인 알캅톤뇨증은 아미노산 티로신 대사의 선천적 이상을 말합니다.

또한 이 증후군은 호모겐티세이트 산화효소 결핍증, 호모젠티신뇨증, 유전성 오크로노시스 또는 흑색뇨병이라고 부를 수 있습니다. [1]

역학

통계에 따르면 인구 100만 명당 알캅톤뇨증은 9건 이하입니다. 그리고 대부분의 유럽 국가에서 - 100-250,000명당 한 건의 출생.

유럽 국가 중에서 예외는 슬로바키아(특히 상대적으로 작은 북서부 지역)로, 알캅톤뇨증의 유병률은 신생아 19,000명 중 1명입니다. 아마도 이것은 그곳에 살고 있는 슬로바키아 로마인의 가족 중 근친 교배(사촌 간의 결혼) 수준이 유럽에서 가장 높다는 사실 때문입니다: 10-14%. [2]

원인 알캅톤뇨증

방향족(동종고리) α-아미노산 티로신의 이화작용(대사 분해)의 선천적 장애로서 알캅톤뇨증의 정확한 원인이 확립되었습니다. 이러한 유형의 대사 장애는 수천 개의 동형 접합 또는 복잡한 이형 접합 돌연변이의 결과입니다. 염색체 3에 있는 유전자, 보다 정확하게는 염색체의 긴 팔에 있는 locus 3 -q23에 있는 HqG21 유전자입니다. 이 유전자는 [3]체내 티로신 분해 단계 중 하나에 필요한 철 함유 금속단백질인 간 효소 호모젠티세이트-1,2-디옥시게나제 (호모젠티식산 산화효소 또는 호모젠티세이트 산화효소라고도 함) 의 염기서열을 암호화합니다 . [4], [5]

따라서 알캅톤뇨증은 효소 호모젠티세이트-1,2-디옥시게나제의 결함, 보다 정확하게는 유전적으로 결정된 결핍 또는 완전한 부재의 결과입니다. [6]

선천성 발효병증인 알캅톤뇨증은 상염색체 열성 형질로 유전됩니다. 사용 가능한 두 유전자.

최신 데이터에 따르면 HGD 유전자 변형에는 200개 이상의 변이가 있으며 미스센스 돌연변이, 전위 및 스플라이싱이 가장 자주 관찰됩니다.

위험 요소

이 선천성 발효병증의 발병에 대한 유일한 위험 요소는 가족력과 HGD 유전자의 두 개의 변형된 사본의 유전입니다. 부모가 알캅톤뇨증을 나타내지 않는 경우(기형의 전파 위험은 25%), 또는 다음 중 하나입니다. 부모는 이 장애가 있습니다. [7]

병인

티로신은 단백질 합성, 색소 단백질 생산 - 피부 색소 멜라닌, 갑상선 호르몬 및 카테콜아민 신경 전달 물질에서 가장 중요한 역할을 합니다.

세포에서 티로신의 양을 조절하는 메커니즘은 매우 복잡하며 신체는 분할을 통해 과잉 함량을 정상화합니다. 모든 방향족 아미노산과 마찬가지로 티로신의 이화 과정은 다단계이며 여러 단계로 진행됩니다. 또한, 티로신의 대사 분해의 각 단계는 특정 효소의 참여와 중간 화합물의 형성으로 발생합니다.

따라서 먼저 아미노산이 파라-하이드록시페닐피루베이트(para-hydroxyphenylpyruvate)로 절단되어 알카폰(2,5-dihydroxyphenylacetic acid) 또는 균질산(homogentisic acid)으로 변합니다. 또한, 알카폰은 말레아세트산으로 변환되어야 하는데, 이것은 일어나지 않는다. [8]

그리고 alkaptonuria의 발병 기전은 homogentisic acid 형성 단계에서 티로신 이화 작용의 생화학 적 반응을 멈추는 것으로 구성됩니다. 그것을 분해하는 데 필요한 효소 인 homogentisate oxidase가 없습니다.

Homogentisic acid는 신체에서 사용되지 않으며 신장을 통해 배설될 때 축적될 수 있습니다. 또한 산화되어 benzoquinoacetate(benzoquinoneacetic acid)가 되는데, 이는 조직 및 체액 분자와 결합하여 멜라닌과 같은 색을 띠는 생체고분자 화합물을 형성한다.

조직에 이러한 중간 생성물이 축적되면 연골 조직의 콜라겐 구조가 붕괴되어 탄력이 감소하여 알캅톤뇨증의 많은 임상 징후가 나타나고 합병증이 발생합니다. 

조짐 알캅톤뇨증

신생아와 유아의 알캅톤뇨증은 소변이 어두워지면서 나타납니다. 공기와 접촉하면 기저귀, 기저귀 및 속옷의 소변 색이 짙은 갈색으로 변합니다. 이것은 benzoquinoacetate로 산화되는 homogentisic acid의 축적과 방출 때문입니다. [9]

다른 증상이 없으면 배뇨 후 몇 시간 후에 소변이 어두워 질 수 있기 때문에 어린 나이에 알캅톤뇨증이 적시에 인식되지 않는 경우가 많습니다. 일부 보고서에 따르면 클리닉의 조건에서이 발효 병증으로 태어난 12 개월 미만의 어린이 중 1/5만이 발견됩니다. 따라서 부모가 아기를 돌보는 데주의를 기울이는 것이 매우 중요합니다.

또한, 초기 징후에는 눈 공막의 색소 침착(청회색)과 귓바퀴와 코의 연골이 포함되며 종종 오크로노시스라고 합니다. [10]

시간이 지남에 따라 다른 증상이 나타납니다.

• 광대뼈, 겨드랑이 및 생식기의 피부에 심한 색소 침착;
• 땀을 흘리는 신체 부위와 접촉하여 옷을 염색하는 것;
• 일반적인 약점의 공격;
• 쉰 목소리.

위에서 언급한 바와 같이 알캅톤뇨증과 오 크로노시스 는 티로신 이화작용의 동일한 위반에 대한 동의어라는 점 을 염두에 두어야 합니다 .

메이플 시럽병과 알캅톤뇨증. 선천성 메이플 시럽병 또는 백혈병도 대사 장애를 말하며, 동일한 유형의 유전을 가지며 돌연변이조차도 동일한 염색체에서 발생하지만 분지형 α-케토산 탈수소효소의 효소 복합체를 코딩하는 유전자와 관련이 있습니다. 이 때문에 신체는 특정 단백질 성분, 특히 아미노산 류신, 이소류신 및 발린을 분해할 수 없습니다. 이 상태에서 소변(및 귀지)에는 달콤한 냄새가 납니다. 또한 이러한 유형의 유기산혈증의 임상상에서는 저색소침착, 혈압 변동, 경련, 구토 및 설사, 혈당 수치 저하, 케톤산증, 환각 등이 관찰됩니다. 높은; 치료를 받지 않은 성인의 경우 뇌부종으로 인해 혼수 상태와 사망이 발생할 수 있습니다.

백색증과 알캅톤뇨증은 티로신만을 "결합"합니다. 백색증은 , oculocutaneous 백색증을 포함하여 멜라닌 색소의 생산에 영향을 미치는 유전 적 돌연변이에 의해 발생합니다. 선천적 변화는 11번 염색체의 TYR 유전자(11q14.3)에서 확인되며, 이는 티로신 대사 산물을 기반으로 하는 피부 색소 형성에 필요한 멜라노솜의 구리 함유 효소인 티로시나제를 암호화합니다. 이 질병은 알캅톤뇨증보다 훨씬 더 흔합니다.

합병증 및 결과

중간 티로신 대사 산물(균질 및 벤조퀴논아세트산)의 작용으로 인한 알캅톤뇨증의 결과 및 합병증은 반응성 착색 중합체의 침착, 콜라겐 원섬유의 파괴 및 연골 상태의 악화(저항 감소와 함께)로 인해 나타납니다. 기계적 응력).

몇 년 후, 성인기에 퇴행성 관절염과 큰 관절(고관절, 천장관절 및 무릎)의 골관절염이 발생합니다. 추간 공간의 협착(특히 요추 및 흉추) - 석회화 및 골극 형성; 연골하 골판의 조직 밀도가 감소하고, 밑에 있는 뼈는 성장 및 변형의 형성과 함께 병리학적 리모델링을 겪을 수 있습니다. [11]

동일한 석회화로 인해 심장 판막(대동맥 및 승모판) 및 관상 동맥 손상, 관상 동맥 심장 질환의 징후, 신장 및 전립선 결석 형성이 발생할 수 있습니다. [12], [13]

진단 알캅톤뇨증

일반적으로 선천성 대사 장애의 진단은 체액 연구를 기반으로 합니다.

어떤 검사와 어떤 반응에 기초하여 알캅톤뇨증을 진단할 수 있습니까? 소변 검사가 필요합니다 - 균질 산을 감지하고 그 수준을 결정합니다 (정상 - 하루 20-30mg, 증가 - 3-8g). 액체 크로마토그래피를 사용하여 가스 크로마토그래피 또는 질량 분석법으로 소변 샘플을 검사합니다. 소변에 염화 제2철의 존재에 대한 선별 검사가 가능합니다. [14]

빠른 진단 방법도 있습니다 - 종이의 마른 소변 반점에서 알캅톤을 결정합니다(색상 강도에 따라).

진단을 명확히 할 때 도구 진단 (X- 선)에는 환자의 골관절염 및 기타 관절 병리의 X- 선 징후 식별이 포함됩니다.

진단은 유전자 검사 및 DNA 시퀀싱과 같은 유전 질환의 진단 과 같은 분자 유전적 방법에 의해 확인됩니다  . [15]

감별 진단

감별 진단에는 신생아의 혈색소 침착증 및 급성 간부전, 멜라닌뇨, 급성 간헐적 포르피린증, 혈구탐식성 림프조직구증, 원발성 미토콘드리아 병리, 류마티스 관절염, 강직성 척추염이 포함됩니다.

치료 알캅톤뇨증

알캅톤뇨증의 주요 치료법은 다량의 아스코르브산(하루 최소 1000mg)을 섭취하는 것입니다. 어린이의 경우 이것은 소변에서 균질산의 배설을 증가시키고 성인의 경우 소변에서 유도체인 벤조퀴논아세트산의 수준을 감소시키고 관절 및 콜라겐의 결합 조직 구조에 대한 결합을 늦춥니다. [16]

서유럽 클리닉에서는 티로신 이화작용의 두 번째 단계인 파라-하이드록시페닐피루브산을 호모젠티식산으로 변환하는 것을 억제하는 대사 산물 그룹의 약물인 니티지논(오르팔린)이라는 약물이 테스트되고 있습니다. 그러나 이 약리학적 제제를 사용하면 티로신이 축적되어 각막혼탁과 눈부심, 코와 위출혈, 간부전, 혈액의 변화 등 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 그러나 미국에서는 니티지논(Nithizinone)이 티로신혈증  I형 치료제로 FDA 승인을 받았습니다 . [17], [18]

이와 같이 알캅톤뇨증으로 인한 관절 질환에는 물리치료(근력을 증가시키고 관절 가동성을 증가시키는 운동 요법, 통증을 제한하는 발네오 및 펠로이도 요법)가 시행됩니다.

티로신은 음식과 함께 공급될 뿐만 아니라 체내에서도 생성되지만 알캅톤뇨증 환자는 단백질이 적은 식사를 하고 티로신이 풍부한 음식, 주로 쇠고기와 돼지고기, 유제품(특히 치즈), 콩류, 견과류 등 씨앗.

예방

유전자 변이의 예방은 불가능하며, 선천성 장애의 위험이 높은 자녀의 출생을 예방하기 위해 가족력에 유전 질환이 있는 부부의 계획 임신 전에 필요한 의료 및 유전 상담이 있습니다. 자연. [19]

예보

알캅톤뇨증이 진행되는 동안 사망자는 거의 없으며 심장과 신장에 영향을 미치는 심각한 합병증으로 사망할 수 있습니다. 따라서 알캅톤뇨증이 있는 사람들의 총 기대 수명은 예후가 좋습니다.

그러나 관절이나 척추의 극심한 통증으로 인해 삶의 질이 저하되고 이동성에 상당한 제한이 있으며 종종 진행됩니다.