HIV 감염/에이즈의 발병 기전

각 유형의 바이러스는 특정 유형의 세포에 영향을 미칩니다. 바이러스가 세포를 침투하는 능력은 표적 세포에 특정 바이러스에 대한 수용체가 있는지, 그리고 바이러스 유전체가 세포 유전체에 통합되는 능력에 의해 결정됩니다. 세포는 여러 유형의 바이러스에 대한 수용체를 가질 수 있으며, 특정 바이러스에 대한 수용체는 여러 유형의 세포에 존재할 수 있다는 것이 알려져 있습니다.

HIV 수용체는 분화 항원인 CD4와 CD4의 존재 여부에 의존하지 않는 비특이적 성분입니다. CD4는 분자량 55,000의 당단백질로, 면역글로불린의 특정 부분과 구조가 유사합니다. gp 120 바이러스 단백질은 유사한 구조를 가지고 있으며, 이는 HIV의 세포 침투 능력을 결정합니다. CD4 수용체를 포함하는 세포의 손상 정도는 세포막에 있는 이러한 수용체의 밀도에 따라 달라집니다. 이러한 수용체의 밀도는 T-헬퍼 림프구 아형에서 가장 높으며, 이는 질병의 발병 기전을 결정합니다. HIV-1의 주요 수용체인 CD4 외에도 HIV의 세포 침투에 필요한 여러 보조 수용체, 특히 케모카인 수용체가 있습니다. 약 40종의 유사한 단백질이 인간에서 분리되었으며, 이들은 알파 케모카인과 베타 케모카인으로 나뉩니다. 1995년, 갈로(Gallo)의 연구실은 CD8 림프구에서 케모카인을, 대식세포에서 두 가지 단백질을 분리했습니다. 1996년, 버거는 CXCR4라는 HIV 보조 수용체를 발견했습니다. 1996년에는 HIV 1의 또 다른 보조 수용체인 CCR5가 발견되었습니다. HIV 감염자와 장기간 접촉했지만 감염되지 않은 사람들은 CCR5 수용체에 돌연변이가 있는 것으로 밝혀졌습니다.

인체에는 HIV 수용체가 있는 다수의 면역능력이 있는 체세포와 기타 세포가 포함되어 있습니다.

HIV 외피에는 1종 및 2종 인간 조직적합성 단백질이 포함되어 있어 바이러스가 체내에 침투해도 거부 반응이 일어나지 않습니다. 당단백질 gр120의 도움으로 바이러스는 표적 세포 표면에 고정되고, 당단백질 gр41은 바이러스 외피와 표적 세포막의 융합을 촉진합니다. 바이러스의 이중 가닥 RNA가 세포 내로 침투하면 역전사효소가 단일 가닥 프로바이러스 DNA를 합성합니다. 이후 이중 가닥 DNA가 형성되고, 이 DNA는 인테그레이스의 도움을 받아 세포 내 DNA로 도입됩니다. 바이러스 DNA는 RNA가 복제되는 기질이 되어 새로운 바이러스 입자를 형성합니다.

HIV 감염주기

HIV 감염은 비뇨생식기 점막을 통해 가장 흔하게 발생합니다. 바이러스는 자궁경부-질 상피에 위치한 CD4 발현 간질 수지상 세포, 그리고 구강 성교의 경우 인두 림프환의 림프절까지 침투합니다.

HIV에 의해 영향을 받는 세포 유형

Tchp 세포	조직과 기관
T-림프구, 대식세포	피
라게르한스 세포	가죽
모낭 진피 세포	림프절
폐포 대식세포	폐
상피세포	대장, 신장
자궁경부 세포	자궁 경부
과교세포	뇌

그러나 일차 HIV 감염의 임상 증상은 주로 바이러스가 대식세포에 침투하는 아형에 기인합니다. 대식세포에 대한 HIV 친화성은 대식세포의 케모카인 수용체 복합체에 존재하는 CCR5 분자와 gр120의 상호작용에 의해 결정됩니다. 따라서 이 바이러스 아형은 T 림프구의 CXCR4 수용체와 상호작용하는 X4와 대조적으로 R5라고 불립니다. HIV에 감염된 세포는 CD4+ T 세포와 융합하여 바이러스가 국소 림프절로 확산되고, 감염 후 2일 후에 바이러스가 검출되며, 이후 전신 순환을 통해 뇌, 비장, 림프절과 같은 먼 장기로 이동합니다.

장 점막은 감염이 들어올 수 있는 잠재적인 관문이기도 합니다. 이는 장 점막에 위치한 CD4 세포의 파괴로 인해 말초 혈액에 비해 위장관에서 T 세포가 불균형적으로 더 일찍 손실된다는 것을 보여주는 여러 연구에서 나타났습니다.

질 내 바이러스 투여 동물 모델에서 바이러스혈증은 감염 후 5일에서 30일 사이에 관찰되었으며, 혈청 전환 시 최고조에 달했습니다. 4 copies/ml에 민감한 RT-PCR을 이용한 최근 연구에 따르면, 69건 중 23건에서 바이러스량의 급격한 증가 기간 전에 9일에서 25일 동안 저용량(<100 copies/ml)의 바이러스가 순환하는 것으로 나타났습니다.

면역병리유전학적으로 HIV 감염은 주로 면역 체계의 T-link와 B-link 결핍으로 나타납니다. B-림프구의 다클론성 활성화는 한편으로는 고감마글로불린혈증을 유발하고, 다른 한편으로는 바이러스 중화 항체 생성 능력을 약화시킵니다. 순환 면역 복합체의 수가 증가하고 림프구에 대한 항체가 나타나며, 이는 CD4+ T-림프구의 수를 더욱 감소시킵니다. 자가면역 과정이 발생합니다.

혈청 면역글로불린의 총 농도는 증가하지만, 면역글로불린 아형의 농도 불균형이 드러납니다. 따라서 환자의 IgG1과 IgG3 함량은 증가하고 IgG2와 IgG4 농도는 유의미하게 감소합니다. IgG2 농도 감소는 환자의 포도상구균, 폐렴구균, 그리고 헤모필루스 인플루엔자에 대한 높은 감수성과 관련이 있는 것으로 보입니다.

따라서 HIV 감염으로 인한 면역 체계 손상은 전신적이며, 세포 면역의 T-link와 B-link가 심각하게 억제됨으로써 나타납니다. HIV 감염이 진행되는 동안 즉시형 및 지연형 과민반응, 체액성 면역, 비특이적 방어 인자, 림프구 및 단핵구/대식세포의 기능적 활성이 규칙적으로 변화합니다.

혈청 면역글로불린, 순환 면역 복합체, 세포 수용체 분해산물의 수준이 증가하고, 면역 능력이 있는 세포의 핵산과 주요 대사 주기의 효소 활성에 특징적인 변화가 발생합니다.

CD4+ 림프구 결핍 환자에서는 CD8+ 림프구, NK 세포, 그리고 호중구의 기능 부전이 질병의 역학적 양상을 악화시킵니다. 면역 상태의 장애는 감염성, 알레르기성, 자가면역성, 그리고 림프증식성 증후군으로 임상적으로 나타납니다. 이 모든 것이 HIV 감염의 전반적인 임상 양상을 결정합니다.

질병 초기 단계에서는 신체가 자유롭게 순환하는 바이러스를 억제하는 바이러스 중화 항체를 생성하지만, 세포 내 바이러스(프로바이러스)에는 작용하지 않습니다. 시간이 지남에 따라(보통 5~6년 후), 면역 체계의 보호 능력이 약화되고 바이러스가 혈액에 축적됩니다.

HIV의 세포병리 효과는 혈액 세포, 신경계, 심혈관계, 근골격계, 내분비계 및 기타 시스템에 손상을 입히고, 이로 인해 임상 증상이 나타나고 HIV 감염이 꾸준히 진행되는 것이 특징인 다발성 장기 부전이 발생합니다.

인간의 HIV 감염 감수성은 보편적이며, 개인의 유전자형 및 표현형 다형성에 의해 결정됩니다. 다형성은 HIV 감염 가능성을 제한하고 감염 임상 증상의 발병 속도를 가속화하거나 감소시키는 것으로 나타날 수 있습니다. 감염 역학 및 HIV 감염 진행에 있어 인종 간 차이가 확인되었습니다. 흑인 인종이 HIV에 가장 취약하고, 유럽인은 취약성이 낮으며, 몽골 인종은 취약성이 가장 낮습니다.

HIV 감염의 잠복기는 2주에서 6개월 이상이며, 이후 50~70%의 사례에서 주요 임상 증상이 일반적인 바이러스 증후군의 형태로 나타납니다. 즉, 발열(96%), 림프절 종대(74%), 얼굴, 몸통, 사지에 홍반성 반점구진 발진(70%), 근육통 또는 관절통(54%)이 나타납니다. 설사, 두통, 메스꺼움, 구토, 간 및 비장 비대와 같은 다른 증상은 드물게 나타납니다. 신경학적 증상은 약 12%의 환자에서 나타나며, 수막뇌염 또는 무균성 수막염이 발생하는 것이 특징입니다.

HIV 감염의 급성기는 며칠에서 2개월까지 지속되며, 독감 및 기타 흔한 감염 증상과 유사한 증상으로 인해 종종 인지되지 않습니다. 또한, 일부 환자에게는 무증상입니다. 미생물학적으로 이 시기는 혈액, 말초 조직 및 분비액 내 바이러스량이 점진적으로 증가하는 것이 특징이며, 연구에 따르면 10⁻⁻copy/ml를 초과합니다. 역학적으로, 일차 HIV 감염기는 체액(혈액, 정자 ^, 타액, 점액 분비물)의 높은 감염성과 감염자의 정보 부족으로 인해 위험하며, 감염자는 "고위험" 생활 방식을 유지합니다. 중합효소 연쇄반응(PCR)을 통한 HIV RNA 검사는 진단을 확진하는 데 도움이 됩니다. 이 시기에는 HIV 항체가 검출되지 않을 수 있습니다. 감염자의 90~95%는 감염 후 1개월 후에 나타나고, 나머지 5~9%는 6개월 후에 나타나며, 0.5~1%는 그보다 더 늦게 나타납니다.

HIV 감염의 다음 단계는 감염된 세포의 유전체에 통합되어 바이러스가 체내에 지속되는 것입니다. 이 단계에서는 주로 CD8+ 세포독성 림프구에 의해 바이러스 특이적 면역이 발달하며, 순환계 내 바이러스 RNA 함량이 평형점까지 100~1,000배 감소하고 환자의 급성 바이러스 증상이 최대 6개월까지 해소됩니다. 드물게는 급성 감염 후 지속적인 전신 림프절 종대(PGL) 단계가 시작되며, 예외적인 경우 질병이 즉시 AIDS 단계로 진행됩니다.

PGL은 성인의 경우 두 개 이상의 림프절이 1cm 이상, 소아의 경우 최대 0.5cm까지 비대해지는 것을 특징으로 하며, 이러한 비대가 최소 3개월 이상 지속됩니다(성인의 서혜부 림프절 제외). 경부, 후두부, 액와부 림프절이 가장 흔하게 비대됩니다.

임상적으로 HIV 감염은 두 가지 자연 경과로 구분됩니다. 전형적 진행형과 장기 비진행형입니다. 첫 번째 그룹에서는 질병의 자연 경과에 따라 T 세포가 점진적으로 감소하여 항바이러스 반응 발달이 저해됩니다.

두 번째 그룹은 비공식적으로 최소 8년 전에 감염되었지만 CD4 수치가 500/cm³ 이상이고 항레트로바이러스 치료를 받지 않는 HIV 감염자를 포함합니다. 이 환자군의 세포학적 특징 중 하나는 HIV 특이적 T-헬퍼의 증식 반응이 있다는 것입니다.

일차 감염 반응에 대한 최근 연구에 따르면, 혈청 전환 후 조기 치료를 하면 케모카인 수용체 CCR5를 발현하는 고도로 활성화된 CD38+ 및 증식하는 Ki-67+ CD4T 세포의 수가 10~20배 증가하는 것으로 나타났습니다. 이 세포들은 HIV 항원의 자극에 반응하여 인터페론 감마를 활발하게 분비합니다. 치료를 늦게 시작하면 HIV는 이러한 세포의 전구체 집단을 파괴하여 항바이러스 반응을 급격히 감소시키고 회복을 불가능하게 만듭니다.

여러 연구에서 HIV 바이러스에 지속적으로 노출되었음에도 불구하고 HIV 감염에 저항성을 보이는 집단이 존재한다는 사실이 밝혀졌습니다. 유전자 검사 결과, HIV 저항성과 관련이 있을 수 있는 유전자 9개가 발견되었습니다. 그중 4개는 T 세포 기능과 관련이 있었으며, 여기에는 CCR2 유전자, CCR5, MIP1A, IL-2가 포함되었습니다. 주요 HIV 수용체에 뉴클레오타이드 결실을 포함하는 CCR5d32 대립유전자에 대한 연구에서는 바이러스에 대한 감수성이 감소하여 진행 속도가 느려지고, 결과적으로 바이러스에 대한 T 세포 면역이 성공적으로 형성되는 것으로 나타났습니다.

이러한 단계를 거치면 총 지속 기간이 2~3년에서 10~15년까지 다양하며, HIV 감염의 만성 증상기가 시작됩니다. 이 단계는 바이러스, 세균, 진균 유래의 다양한 감염을 특징으로 하며, 여전히 상당히 호전되고 기존 치료제로 완화됩니다. 상기도의 재발성 질환으로는 중이염, 부비동염, 기관지염이 있으며, 표재성 피부 병변으로는 국소 점막피부형 재발성 단순포진, 재발성 대상포진, 점막 칸디다증, 피부진균증, 지루증이 있습니다.

이러한 변화는 더욱 심각해지고, 표준 치료법에 반응하지 않으며, 장기화됩니다. 환자는 체중 감소, 발열, 야간 발한, 설사를 경험합니다.

면역 억제가 심화됨에 따라, 정상적으로 기능하는 면역 체계를 가진 사람에게는 발생하지 않는 심각한 진행성 질환이 발생합니다. WHO는 이러한 질환을 AIDS 징후 감염 또는 기회 감염으로 정의합니다.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]