사구체신염의 원인은 무엇인가요?

사구체신염의 원인은 아직 밝혀지지 않았습니다. 일부 사구체신염의 발병 과정에서 감염의 역할이 규명되었습니다. 감염에는 세균성, 특히 베타용혈성 A형 연쇄상구균의 신염 유발 균주(급성 연쇄상구균 감염 후 사구체신염 유행은 오늘날에도 여전히 현실입니다), 바이러스성, 특히 B형 및 C형 간염 바이러스, HIV 감염, 약물(금, D-페니실라민), 종양 및 기타 외인성 및 내인성 요인이 있습니다.

사구체신염의 병인

감염성 및 기타 자극은 신장 사구체에 항체와 면역 복합체를 형성 및 침착시키는 면역 반응을 유발하고/하거나 세포 매개 면역 반응을 증강시킴으로써 사구체신염을 유발합니다. 초기 손상 후, 보체 활성화, 순환 백혈구 유입, 다양한 케모카인, 사이토카인 및 성장 인자의 합성, 단백질 분해 효소 분비, 응고 연쇄 반응의 활성화, 그리고 지질 매개 물질 생성이 일어납니다. 신장 내 상주 세포의 활성화는 파괴적인 변화와 세포외 기질 성분의 발생(섬유증)을 더욱 심화시킵니다. 사구체 및 간질 기질의 이러한 변화(재형성)는 전신성 및 적응성 사구체 내 고혈압 및 과여과, 단백뇨에 의한 신독성 효과, 세포자멸사 장애와 같은 혈역학적 요인에 의해 촉진됩니다. 염증 과정이 지속되면 사구체 경화증과 간질 섬유증이 증가합니다. 이는 신부전증이 진행되는 병태생리학적 근거입니다.

면역형광현미경을 사용하면 신장의 사구체에서 다음과 같은 현상이 관찰됩니다.

• 환자의 75-80%에서 사구체 기저막과 사구체 중간막에 IgG를 함유한 면역 복합체의 과립 침전이 발생합니다.
• 환자의 5%에서 모세관 벽을 따라 IgG가 지속적으로 선형적으로 축적됨
• 10~15%의 환자에게서는 면역 침전물이 검출되지 않습니다.

항체(항-GBM) 사구체신염. 이 항체는 사구체 기저막의 비콜라겐 부분(당단백질) 항원을 표적으로 하며, 일부는 신세뇨관 및 폐포 기저막 항원과도 반응합니다. 사구체 기저막의 가장 심각한 구조적 손상은 초승달 모양, 대량 단백뇨, 그리고 조기 신부전으로 나타납니다. 손상의 주요 매개체는 단핵구로, 사구체에 침투하여 보우만주머니(사구체낭) 내강에 초승달 모양을 형성하고, 사구체 기저막의 해부학적 결함을 통해 피브린을 따라 침투합니다.

사구체 기저막 항체의 면역형광 검사는 사구체 기저막을 따라 특징적인 선형 발광을 보이는 면역글로불린을 보여줍니다. 항-GBM 사구체신염 진단은 사구체 기저막을 따라 특징적인 IgG 항체(때로는 IgA 또는 IgM-AT)의 침착을 면역형광으로 검출하는 것에 기반합니다. 환자의 2/3에서 면역글로불린 침착과 함께 C3 및 고전적 보체 경로 구성 요소의 침착이 동반됩니다. 사구체 기저막에 대한 순환 항체는 간접 면역형광 검사 또는 더 민감한 방사면역측정법으로 검출합니다.

면역복합체 신염

면역 복합체(IC)는 항원과 항체의 상호작용으로 생성되는 거대분자 화합물로, 혈류(순환 면역 복합체)와 조직 모두에서 발생할 수 있습니다. 순환 면역 복합체는 주로 간의 고정 단핵구 식세포에 의해 혈류에서 제거됩니다.

신장 사구체에서는 생리적 조건 하에서 순환 면역 복합체가 사구체간질에 침착되고, 이곳에서 순환계에서 유입되는 사구체간질 식세포 또는 단핵구-대식세포에 의해 식균작용을 받습니다. 침착된 순환 면역 복합체의 양이 사구체간질의 청소 능력을 초과하면, 순환 면역 복합체는 사구체간질에 오랫동안 머물다가 응집되어 큰 불용성 면역 복합체를 형성하고, 이는 전체 보체 연쇄 반응의 손상을 유발하는 조건을 형성합니다.

면역 복합체의 침전은 사구체에 다른 방식으로도 형성될 수 있습니다. 즉, 사구체에 항원이 먼저 침전되고, 이어서 항체가 국소적으로 침전되어 항원과 국소적으로 결합하여 사구체간질과 내피하 공간에 면역 복합체 침전물을 형성합니다. 모세혈관 벽의 투과성이 증가함에 따라 항원과 항체 분자는 사구체 기저막을 통과하여 상피하 공간에서 서로 결합할 수 있습니다.

사구체 기저막의 음전하는 양전하를 띤 항원 분자(박테리아, 바이러스, 종양 항원, 의약용 합텐 등)가 모세혈관 벽에 "이식"되는 것을 촉진하고, 이어서 그 자리에서 면역 복합체가 형성됩니다.

신장 조직에 대한 면역형광 연구에서 면역 복합체는 사구체 중간막이나 사구체 기저막을 따라 면역글로불린의 특징적인 과립형 형광을 생성합니다.

사구체 손상에서 보체의 역할은 면역 복합체 또는 사구체 기저막에 대한 항체의 사구체 내 국소적 활성화와 관련이 있습니다. 활성화의 결과로 호중구와 단핵구에 대한 화학주성 활성을 갖는 인자들이 형성되어 호염기구와 비만 세포의 탈과립을 유발하고, 막 구조를 직접적으로 손상시키는 "막 공격 인자"도 생성됩니다. "막 공격 인자"의 형성은 막성 신병증에서 사구체 기저막 손상의 기전으로, 면역 복합체의 상피하 침착에 의한 보체의 국소적 활성화와 관련이 있습니다.

사이토카인과 성장인자는 침윤성 염증 세포(림프구, 단핵구, 호중구)와 사구체 및 간질 자체 세포 모두에서 생성됩니다. 사이토카인은 인접 세포에 대해 측분비(paracrine) 또는 자가분비(autocrine) 방식으로 작용하여 이를 합성하는 세포에 작용합니다. 신장 외 유래 성장인자 또한 사구체에 염증 반응을 일으킬 수 있습니다. 가용성 사이토카인과 수용체 길항제를 포함하여 사이토카인과 성장인자의 천연 억제제가 발견되었습니다. 염증 촉진(인터루킨-1, TNF-α), 증식 촉진(혈소판 유래 성장인자), 섬유화 촉진(TGF-β) 효과를 가진 사이토카인이 발견되었지만, 이러한 구분은 작용 스펙트럼이 상당히 겹치기 때문에 다소 인위적인 것입니다.

사이토카인은 신장 손상의 다른 매개체와 상호작용합니다. 생체 내 안지오텐신 II(All)는 평활근 세포와 사구체 세포에서 혈소판 유래 성장 인자와 TGF-β의 발현을 유도하여 세포 증식과 기질 생성을 유도합니다. 이러한 효과는 ACE 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 길항제 투여에 의해 유의하게 억제됩니다.

면역 손상에 대한 사구체 염증 반응의 전형적인 증상은 사구체간질의 증식 (과세포성)과 확장입니다. 과세포성은 여러 형태의 사구체 염증에서 공통적으로 나타나는 특징으로, 순환하는 단핵구와 호중구 백혈구의 사구체 침윤(손상의 원인)과 사구체 자체의 사구체간질, 상피세포, 내피세포의 증식 증가의 결과입니다. 많은 성장인자들이 사구체 및 세뇨관 세포의 개별 집단이 세포외기질 성분을 합성하도록 자극하여 세포외기질의 축적을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다.

사구체 기질의 축적은 장기적인 염증의 징후이며, 종종 사구체의 경화 및 소실, 그리고 간질 섬유화를 동반합니다. 이는 질환의 꾸준한 진행과 만성 신부전 으로의 진행을 보여주는 가장 두드러진 징후입니다.

신장 조직(사구체, 간질, 세뇨관)에 손상을 일으키는 병리적 면역 반응은 많은 경우 시간이 지남에 따라 중단되고, 손상은 사구체 구조가 완전히 회복되는 것부터 전반적인 사구체 경화증에 이르기까지 다양한 결과를 가져오는 복구(치유)로 끝납니다. 이는 진행성 신부전의 원인이 됩니다.

섬유화 조절에 대한 현재의 개념은 정상적인 구조와 기능 회복을 동반한 치유와 조직 섬유화 발생 간의 차이가 섬유아세포의 증식과 합성 기능을 조절하는 내분비, 측분비, 자가분비 인자 간의 국소적 균형 붕괴에 기인한다고 시사합니다. 이 과정에서 TGF-β, 혈소판 유래 성장 인자, 염기성 섬유아세포 성장 인자, 그리고 혈역학적 효과로 더 잘 알려진 안지오텐신 II와 같은 성장 인자가 특별한 역할을 합니다.

침착된 세포간질 및 간질 기질의 재흡수 및 이용은 분비된 단백분해 효소의 작용으로 발생합니다. 정상 사구체에는 세린 프로테아제(플라스미노겐 활성제, 엘라스타제) 및 기질 금속단백분해효소(간질 콜라겐 분해효소, 젤라티나제, 스트롬리신)와 같은 기질 파괴 효소가 존재합니다. 이러한 효소들은 각각 천연 억제제를 가지고 있으며, 그중 플라스미노겐 활성제 억제제 1형은 신장에서 중요한 조절 역할을 합니다. 섬유소 용해 효소의 분비 증가 또는 억제제 활성 감소는 이전에 침착된 세포외 기질 단백질의 재흡수를 촉진할 수 있습니다. 따라서 세포외 기질의 축적은 여러 구성 요소의 합성 증가와 분해 감소로 인해 발생합니다.

섬유화 조절 장애가 신장 질환 진행에 주도적인 역할을 한다는 생각은 혈역학적 요인과 사구체 비대의 중요성에 대한 가설을 상당 부분 설명합니다. AN은 혈관 긴장도에 영향을 미치는 요인으로 더 잘 알려져 있지만, 현재는 신사구체의 혈관 평활근 세포 및 관련 사구체간 세포의 증식, 혈소판 유래 성장인자(TGF-β)의 합성 유도, 그리고 잠복형 TGF-β의 활성화에 중요한 요인으로 밝혀졌습니다.

앙지오텐신 II가 잠재적으로 손상을 줄 수 있는 성장 인자로서의 역할을 한다는 사실은 사구체 혈역학의 변화나 사구체 모세혈관 압력의 증가가 없는 상황에서 ACE 억제제를 사용하면 질병 진행을 예방할 수 있다는 관찰 결과를 부분적으로 설명할 수 있습니다. 즉, 신장 질량 손실에 대한 적응 메커니즘이 생산을 자극하고 섬유화를 촉진하는 요인과 함께 작용할 수 있습니다.

단백뇨성 신염의 지속적인 특징은 사구체와 세뇨관 간질 염증이 모두 존재한다는 것입니다. 최근 몇 년 동안, 중증 및 장기간의 단백뇨는 여과된 단백질의 재흡수가 근위세뇨관 상피를 활성화시키기 때문에 간질에 내부 독소로 작용한다는 것이 밝혀졌습니다.

단백질 과부하에 반응하여 세뇨관 세포가 활성화되면 염증성 및 혈관활성 물질, 즉 염증성 사이토카인, MCP-1, 엔도텔린을 암호화하는 유전자가 자극됩니다. 대량으로 합성되는 이러한 물질들은 세뇨관 세포의 기저외측 부분을 통해 분비되며, 다른 염증 세포를 유인하여 염증성 간질 반응을 유발하는데, 이는 대부분의 사구체신염에서 종종 신경화증 발생에 앞서 발생합니다.

TGF-β는 가장 중요한 섬유화 사이토카인으로, 합성을 촉진하고 기질 분해를 억제하며 단핵구와 섬유아세포에 강력한 화학유인물질 역할을 합니다. 간질성 염증에서 TGF-β 생성의 주요 원인은 간질 세포와 세뇨관 세포인 것으로 보입니다. 혈소판 유래 성장 인자(AN) 또한 섬유화 효과를 나타내며, TGF-β와 마찬가지로 간질 섬유아세포를 근섬유아세포로 전환시킬 수 있습니다. AN 또한 세뇨관 세포에서 생성되며, 신세뇨관 세포에서 TGF-β 생성을 자극하고 섬유아세포에서 TGF-β 발현을 유도합니다. 마지막으로, 또 다른 섬유화 매개체인 내피세포-1(endothelial-1)은 다른 상주 세포 외에도 근위 및 원위 세뇨관 세포에서 발현됩니다. 내피세포-1은 신장 섬유아세포의 증식을 자극하고 콜라겐 합성을 증가시킬 수 있습니다.