백혈구 부착 결함

백혈구와 내피세포, 다른 백혈구 및 박테리아 사이의 접착은 감염 부위로의 이동, 세포 간 소통, 염증 반응 형성과 같은 주요 식세포 기능 수행에 필수적입니다. 주요 접착 분자에는 셀렉틴과 인테그린이 포함됩니다. 접착 분자 자체 또는 접착 분자의 신호 전달에 관여하는 단백질의 결함은 식세포의 항감염 반응에 심각한 결함을 초래합니다. 최근 몇 년 동안 여러 유사한 결함이 보고되었지만, 이 그룹에서 처음 보고되었고 임상적 증상이 가장 전형적인 것은 백혈구 접착 결함 I입니다.

백혈구 접착 결함의 병인

LAD I은 베타-2 인테그린 계열의 공통 사슬인 CD18 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 상염색체 열성 질환입니다. 이 유전자는 ITGB2로 명명되었으며 21번 염색체 장완에 위치합니다. 인테그린은 모든 백혈구 표면에 존재하는 막관통 단백질입니다. 인테그린은 백혈구(주로 호중구)가 내피세포에 단단히 부착하고, 이후 감염 부위로 내피세포를 통과하여 이동하는 데 필수적입니다. CD18 인테그린의 베타 사슬에 결함이 있으면 전체 수용체의 발현이 감소하여 호중구의 이동이 불충분해집니다.

백혈구 접착 결함의 증상

현재까지 600건 이상의 이 질환 사례가 보고되었습니다. 감염은 주로 피부와 점막에 영향을 미칩니다. 환자는 직장 주위 농양, 농피증, 중이염, 궤양성 구내염, 치은염, 치주염을 겪으며 이로 인해 치아를 잃게 됩니다. 환자는 또한 호흡기 감염, 무균성 수막염, 패혈증을 겪습니다. 이 질환의 첫 증상은 종종 탯줄 절단부(21일 이상)의 후기 손실과 제대염입니다. 표재성 감염은 종종 괴사로 이어지며, 이 질환의 특징적인 징후는 고름 형성이 없고 말초 혈액에서 현저한 호중구증가증이 나타나는 것입니다. 만성적이고 장기간 지속되는 치유되지 않는 궤양성 병변이 종종 형성됩니다. 주요 병원균은 황색포도상구균과 그람 음성균입니다. 일부 환자는 심각한 진균 감염을 겪습니다. 바이러스 감염 빈도는 증가하지 않습니다.

일부 과오 돌연변이를 가진 환자에서는 CD18 발현이 낮은(2.5~10%) 경우 임상 증상이 현저히 경미합니다. 이러한 환자들은 대개 늦게 진단되며 생명을 위협하는 감염을 겪지 않을 수 있습니다. 그러나 경증의 경우에도 백혈구 증가, 상처 치유 부진, 그리고 심각한 치주 질환이 관찰됩니다.

돌연변이 보유자는 CD18 발현율이 50%인데, 이는 임상적으로 뚜렷하지 않습니다.

백혈구 접착 결함의 진단

이 질환의 병인학적 징후는 백혈구 증가(15-160 x 10 ⁹ /L)와 50-90%의 호중구입니다. 기능 검사 결과, 호중구 이동 장애(피부 창), 과립구의 플라스틱, 유리, 나일론 등에 대한 부착, 그리고 보체 의존성 식세포작용의 유의미한 감소가 관찰됩니다. 다른 호중구 기능 검사는 일반적으로 정상입니다.

호중구의 유세포 분석 검사 결과, 호중구 및 기타 백혈구에서 CD18과 관련 분자인 CD11a, CD11b, CD11c의 발현이 없거나 현저히 감소한 것으로 나타났습니다. 그러나 CD18의 완전한 기능 장애에도 불구하고 정상 발현을 보이는 사례가 여러 건 보고되었습니다.

백혈구 접착 결함의 치료

HSCT는 최선의 치료법입니다. 또한, LAD 증후군(최소 1형) 환자는 접착 분자가 이식편 거부반응에 핵심적인 역할을 하기 때문에 어느 정도 이식에 이상적인 후보입니다. 따라서 이러한 분자의 결함은 이식편 거부반응을 복잡하게 만들고 생착을 보장합니다. LAD 1형의 본질을 이해함으로써 1990년대 초 LFA1에 대한 단일클론 항체(MAb)를 이용한 거부반응의 약리학적 예방법이 개발되었으며, 이 방법은 다양한 HSCT 적응증을 가진 환자에게 효과적인 것으로 입증되었습니다. 따라서 항-LFA1 MAb의 도입은 인위적인 접착 결함을 유도하여 환자의 LAD 증후군을 "모방"하여 거부반응 가능성을 감소시킵니다. 이 방법은 특히 혈구탐식성 림프조직구증과 같이 선험적으로 거부반응 가능성이 높은 환자군에서 효과적입니다. HSCT 외에도 LAD 환자를 치료하는 한 가지 접근법은 조기에 대규모 항균 요법을 필요로 하는 감염을 퇴치하는 것입니다. 선제적 항균 요법은 감염 발생률을 크게 줄이는 데 도움이 되지 않습니다.

두 환자에게는 유전자 치료가 실패했습니다.

예측

HSCT를 받지 않으면 중증 LAD I을 앓고 있는 어린이의 75%가 5세를 넘기지 못하고 사망합니다.

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