소아 유전성 신염(알포트 증후군)

유전성 신염(알포트 증후군)은 유전적으로 결정되는 유전성 비면역성 사구체병증으로, 혈뇨(때로는 단백뇨를 동반함), 만성 신부전증으로 인한 신기능의 점진적인 감소, 종종 감각신경성 난청 및 시각 장애가 동반되는 증상이 나타납니다.

이 질환은 1902년 LG Guthrie가 여러 세대에 걸쳐 혈뇨가 관찰되는 가족을 관찰하면서 처음 기술했습니다. 1915년 AF Hurst는 같은 가족 구성원에서 요독증이 발생하는 사례를 기술했습니다. 1927년 A. Alport는 혈뇨가 있는 여러 친척에서 청력 손실을 처음으로 확인했습니다. 1950년대에는 유사한 질환에서 안구 병변이 보고되었습니다. 1972년 Hinglais 등은 유전성 혈뇨 환자에서 신장 조직의 형태학적 연구를 통해 사구체 기저막의 불균일한 확장과 층화를 발견했습니다. 1985년 유전성 신염의 유전적 기전이 밝혀졌는데, 이는 IV형 콜라겐 유전자의 돌연변이입니다(Fiengold et al., 1985).

이 질병의 유전적 특성을 연구한 결과, 유전성 신염(청력 소실 유무에 관계없이)의 표현형적 발현 차이가 돌연변이 유전자의 발현 정도에 기인한다는 결론을 내릴 수 있었습니다. 따라서 현재 모든 임상적 변이는 하나의 질병의 증상으로 간주되며, "유전성 신염"이라는 용어는 "알포트 증후군"과 동의어로 사용됩니다.

역학 연구에 따르면 유전성 신염은 10만 명의 어린이 중 17명의 빈도로 발생합니다.

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알포트 증후군의 원인

이 질병의 유전적 기전은 IV형 콜라겐의 α-5 사슬 유전자의 돌연변이입니다. 이 유형은 신장 기저막, 달팽이관, 수정체낭, 망막, 그리고 눈의 각막에 공통적으로 나타나며, 이는 이 콜라겐 분획에 대한 단일클론 항체를 이용한 연구에서 입증되었습니다. 최근 유전성 신염의 산전 진단에 DNA 프로브를 사용할 가능성이 제기되었습니다.

돌연변이 유전자 보인자를 확인하기 위해 모든 가족 구성원을 DNA 프로브로 검사하는 것의 중요성이 강조되며, 이는 이 질환을 가진 가족에 대한 의학적 및 유전적 상담을 수행하는 데 매우 중요합니다. 그러나 최대 20%의 가족에게는 신장 질환을 앓고 있는 친척이 없는데, 이는 비정상 유전자의 자연적 돌연변이 빈도가 높음을 시사합니다. 유전성 신염 환자의 대부분은 가족 중 신장 질환, 청력 상실, 시력 장애가 있는 개인이 있습니다. 한 명 이상의 조상을 가진 사람들 간의 근친혼은 부모 모두로부터 동일한 유전자를 물려받을 확률이 높아지므로 중요합니다. 상염색체 우성, 상염색체 열성, 그리고 우성, X-연관 유전 경로가 확립되었습니다.

소아의 경우 유전성 신염은 알포트 증후군, 청력 손실이 없는 유전성 신염, 가족성 양성 혈뇨의 세 가지 유형으로 가장 흔히 구분됩니다.

알포트 증후군은 청각 장애를 동반한 유전성 신염입니다. 신장, 귀, 눈 구조의 사구체 기저막 콜라겐 구조 결함이 복합적으로 발생하여 발생합니다. 고전적 알포트 증후군 유전자는 X 염색체 장완의 21-22번 q 위치에 위치합니다. 대부분의 경우 X 염색체와 연관되어 우성으로 유전됩니다. 이러한 점에서 알포트 증후군은 남성에서 더 심각한데, 여성의 경우 돌연변이 유전자의 기능이 손상되지 않은 두 번째 염색체의 건강한 대립유전자에 의해 보상되기 때문입니다.

유전성 신염 발생의 유전적 기전은 IV형 콜라겐 알파 사슬 유전자의 돌연변이입니다. IV형 콜라겐 G의 알파 사슬은 여섯 가지가 알려져 있습니다. α5 및 α6 사슬 유전자(Col4A5 및 Col4A5)는 X 염색체 장완의 21-22q 영역에 위치합니다. α3 및 α4 사슬 유전자(Col4A3 및 Col4A4)는 2번 염색체에, α1 및 α2 사슬 유전자(Col4A1 및 Col4A2)는 13번 염색체에 위치합니다.

대부분의 경우(80~85%), 이 질환은 X염색체 연관 유전 양상을 보이며, 결실, 점 돌연변이 또는 스플라이싱 장애로 인한 Col4A5 유전자 손상과 관련이 있습니다. 현재 200개 이상의 Col4A5 유전자 돌연변이가 발견되었으며, 이는 IV형 콜라겐의 a5 사슬 합성 장애를 유발합니다. 이러한 유형의 유전으로 인해 이 질환은 남녀 모두에서 나타나지만, 남아의 경우 증상이 더 심합니다.

IV형 콜라겐의 a3 및 a4 사슬 합성을 담당하는 Col4A3 및 Col4A4 유전자 좌위의 돌연변이는 상염색체로 유전됩니다. 연구에 따르면 유전성 신염 환자의 16%에서 상염색체 우성 유전이, 6%에서 상염색체 열성 유전이 관찰됩니다. Col4A3 및 Col4A4 유전자 돌연변이 변이는 약 10가지가 알려져 있습니다.

돌연변이의 결과로 IV형 콜라겐의 조립 과정이 손상되어 구조가 변형됩니다. IV형 콜라겐은 사구체 기저막, 달팽이관, 수정체의 주요 구성 요소 중 하나이며, 유전성 신염 임상에서 그 병리를 확인할 수 있습니다.

사구체 기저막의 일부인 IV형 콜라겐은 주로 두 개의 α1 사슬(IV)과 하나의 α2 사슬(IV)로 구성되며, α3, α4, α5 사슬도 포함합니다. X연관 유전에서 Col4A5 유전자의 돌연변이는 IV형 콜라겐 구조에 α3, α4, α5, α6 사슬이 존재하지 않고, 사구체 기저막의 α1 사슬과 α2 사슬의 수가 증가하는 현상을 동반합니다. 이러한 현상의 기전은 아직 명확하지 않으며, mRNA의 전사 후 변화가 원인으로 추정됩니다.

사구체 기저막의 IV형 콜라겐 구조에 a3, a4, a5 사슬이 없기 때문에 알포트 증후군 초기에는 기저막이 얇아지고 약해지며, 임상적으로는 혈뇨(단백뇨를 동반한 혈뇨 또는 단백뇨만 있는 경우는 드물게 나타남), 청력 손실, 그리고 원추 수정체(lenticonus)가 더 흔하게 나타납니다. 질병이 더 진행되면 기저막이 두꺼워지고 투과성이 저하되며, 기저막에서 V형과 VI형 콜라겐이 증식하여 단백뇨 증가와 신기능 저하가 나타납니다.

유전성 신염의 기저 돌연변이의 특성은 그 표현형 발현을 크게 좌우합니다. X 염색체 결손과 IV형 콜라겐의 α5 및 α6 사슬 합성을 담당하는 Col4A5 및 Col4A6 유전자의 동시 돌연변이가 있는 경우, 알포트 증후군은 식도 및 생식기의 평활근종증과 동반됩니다. 연구 자료에 따르면, 결손과 관련된 Col4A5 유전자 돌연변이의 경우, 이 유전자의 점 돌연변이에 비해 병리학적 과정의 심각도가 더 높고, 신장 손상과 신장 외 증상의 조합 및 만성 신부전의 조기 발생이 관찰됩니다.

형태학적으로 전자현미경 검사에서 사구체 기저막(특히 치밀판)이 얇아지고 층화되어 있으며, 전자 밀도가 높은 과립이 존재합니다. 사구체 병변은 동일 환자에서 경미한 국소성 사구체간질 병변부터 사구체경화증까지 다양할 수 있습니다. 알포트 증후군에서 사구체염은 항상 면역음성이며, 이는 사구체신염과 구별됩니다. 특징적인 소견으로는 세뇨관 위축, 림프조직구 침윤, 그리고 지질 포집체를 가진 "거품 세포"인 지방포식세포의 존재가 있습니다. 질병이 진행됨에 따라 사구체 기저막이 두꺼워지고 심각하게 파괴되는 양상이 나타납니다.

면역 체계의 특정 변화가 드러납니다. 유전성 신염 환자는 혈중 Ig A 수치가 감소하고 IgM 농도가 증가하는 경향이 있으며, IgG 수치는 질병 초기에는 증가하다가 후기에는 감소할 수 있습니다. 아마도 IgM과 G 농도의 증가는 IgA 결핍에 대한 일종의 보상 반응일 것입니다.

T 림프구 시스템의 기능적 활동이 감소합니다. Ig A 합성을 담당하는 B 림프구의 선택적 감소가 나타나고, 호중구의 화학주성 및 세포 내 소화 과정의 파괴로 인해 면역의 식세포 연결이 파괴됩니다.

알포트 증후군 환자의 신장 생검을 시행할 때, 전자현미경 소견상 사구체 기저막의 미세구조적 변화가 관찰됩니다. 사구체 기저막이 얇아지고, 구조가 파괴되고, 갈라지며, 두께 변화와 불규칙한 윤곽이 관찰됩니다. 유전성 신염 초기 단계에서는 이러한 결함이 사구체 기저막의 얇아짐과 취약성을 결정합니다.

사구체막이 얇아지는 것은 더 좋은 징후이며 여아에서 더 흔합니다. 유전성 신염에서 더 일정한 전자현미경적 징후는 기저막의 분열이며, 기저막 파괴의 정도는 파괴 과정의 심각성과 상관관계가 있습니다.

어린이의 알포트 증후군 증상

알포트 증후군의 초기 증상은 고립성 요로 증후군으로, 생후 3세 미만의 소아에서 가장 흔하게 나타납니다. 대부분의 경우, 이 질환은 우연히 발견됩니다. 요로 증후군은 아동의 예방 검진, 보육 시설 입소 전, 또는 급성 호흡기 바이러스 감염증(ARVI) 중에 발견됩니다. 급성 호흡기 바이러스 감염증(ARVI) 중 소변 검사에서 병변이 발견되는 경우도 있습니다. 유전성 신염은 후천성 사구체신염과 달리 잠복기가 없습니다.

질병 초기 단계에서는 아이의 건강이 크게 악화되지 않지만, 요로 증후군의 지속성과 저항성이 특징적입니다. 주요 징후 중 하나는 다양한 정도의 혈뇨이며, 이는 100%의 사례에서 관찰됩니다. 호흡기 감염, 신체 활동 또는 예방 접종 후 혈뇨의 정도가 증가합니다. 대부분의 경우 단백뇨는 하루 1g을 넘지 않으며, 질병 초기에는 일정하지 않을 수 있지만, 질병이 진행됨에 따라 단백뇨가 증가합니다. 주기적으로 림프구가 우세한 백혈구뇨가 요침사에서 나타날 수 있으며, 이는 간질성 변화의 발생과 관련이 있습니다.

이후 부분적인 신장 기능 저하가 나타나고 환자의 전반적인 상태가 악화됩니다. 중독, 근력 약화, 동맥 저혈압, 청력 장애(특히 남아의 경우)가 흔히 발생하며, 때로는 시각 장애가 나타납니다. 중독은 창백함, 피로, 두통으로 나타납니다. 질병 초기에는 대부분 청력 검사를 통해서만 청력 손실을 확인할 수 있습니다. 알포트 증후군의 청력 손실은 아동기의 다양한 시기에 발생할 수 있지만, 대부분 6~10세에 진단됩니다. 소아의 청력 손실은 고주파수에서 시작하여 공기전도 및 골전도에서 상당한 수준에 도달하며, 음전도성 청력 손실에서 음인지성 청력 손실로 진행됩니다. 청력 손실은 이 질환의 초기 증상 중 하나일 수 있으며, 요로 증후군에 앞서 나타날 수 있습니다.

20%의 사례에서 알포트 증후군 환자는 시각 기관에 변화가 있습니다. 가장 자주 발견되는 이상은 수정체의 이상입니다. 구상공포증, 전방, 후방 또는 혼합 원추각막 및 다양한 백내장. 알포트 증후군이 있는 가족에서는 근시의 빈도가 높습니다. 많은 연구자들이 이러한 가족에서 황체에 밝은 희끄무레하거나 황색을 띠는 과립의 형태로 양측 황반 주위 변화를 지속적으로 기록합니다. 그들은 이 징후를 알포트 증후군에서 높은 진단적 가치가 있는 지속적인 증상으로 간주합니다. KS Chugh 등(1993)은 안과 연구에서 알포트 증후군 환자에서 66.7%의 경우 시력이 감소했고, 전방 원추각막은 37.8%, 망막 반점은 22.2%, 백내장은 20%, 원추각막은 6.7%에서 감소했습니다.

유전성 신염을 앓는 일부 소아, 특히 신부전이 발생한 소아의 경우, 신체 발달이 현저히 지연되는 현상이 관찰됩니다. 신부전이 진행됨에 따라 동맥 고혈압이 발생합니다. 소아의 경우, 청소년기와 고령층에서 더 자주 발견됩니다.

유전성 신염 환자는 5~7개 이상의 다양한 결합 조직 기형 발생 암점이 나타나는 것이 특징입니다. 환자의 결합 조직 암점 중 가장 흔한 것으로는 안구의 과안구개열, 높은 구개열, 교합 이상, 귓바퀴의 비정상적인 형태, 손의 새끼손가락 만곡, 그리고 발의 "샌들 갭" 등이 있습니다. 유전성 신염은 가족 내에서 기형 발생 암점이 균일하게 나타나는 것과, 질병이 전파된 계통의 환자와 그 가족 내에서 암점의 분포 빈도가 높은 것이 특징입니다.

질병 초기에는 부분 신장 기능의 단독 감소가 관찰됩니다. 아미노산 수송, 전해질, 농도 함수, 산 생성 등이 감소하며, 이후 변화들은 네프론의 근위부와 원위부 모두의 기능 상태에 영향을 미치고 복합적인 부분 장애를 특징으로 합니다. 사구체 여과율 감소는 나중에, 특히 청소년기에 더 자주 발생합니다. 유전성 신염이 진행됨에 따라 빈혈이 발생합니다.

따라서 유전성 신염은 단계적인 경과를 보입니다. 먼저, 요로 증후군의 미미한 변화로 나타나는 잠복기 또는 숨겨진 임상 증상이 나타나고, 이후 신기능 저하와 함께 점진적인 비대상성 경과가 나타나며, 중독, 무력증, 발달 지연, 빈혈과 같은 임상 증상이 나타납니다. 임상 증상은 일반적으로 염증 반응의 단계와 관계없이 나타납니다.

유전성 신염은 특정 연령대에서 나타날 수 있는데, 이는 특정 시점까지 억제된 상태에 있는 유전자의 작용에 따라 달라집니다.

분류

유전성 신염에는 세 가지 유형이 있습니다.

• 옵션 I - 임상적으로 혈뇨, 청력 상실, 눈 손상을 동반한 신염으로 나타납니다. 신염은 만성 신부전으로 진행되면서 진행됩니다. 유전 유형은 우성이며 X 염색체와 연관되어 있습니다. 형태학적으로는 기저막 구조의 손상, 얇아짐 및 분열이 관찰됩니다.
• 옵션 II - 임상적으로 청력 소실 없이 혈뇨를 동반한 신염으로 나타납니다. 신염은 만성 신부전으로 진행되면서 진행됩니다. 유전 유형은 우성이며 X 염색체와 연관되어 있습니다. 형태학적으로는 사구체 모세혈관 기저막(특히 층판)의 얇아짐이 관찰됩니다.
• 옵션 III - 양성 가족성 혈뇨. 경과는 양호하며 만성 신부전으로 진행되지 않습니다. 유전 유형은 상염색체 우성 또는 상염색체 열성입니다. 상염색체 열성 유전의 경우 여성에서 질병의 경과가 더 심각합니다.

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알포트 증후군 진단

다음과 같은 기준이 제안되었습니다.

1. 각 가족 내에 신병증 환자가 최소 2명 있는 경우
2. 피험자의 경우 신병증의 주요 증상으로 혈뇨가 나타났습니다.
3. 가족 구성원 중 적어도 한 명에게 청력 손실이 있는 경우
4. 친척 중 한 명 이상에게 만성 신부전증이 발병한 경우.

다양한 유전 및 선천성 질환의 진단에서는 포괄적인 검사 접근법, 특히 자녀의 가계도 작성 시 얻은 자료에 대한 주의가 매우 중요합니다. 알포트 증후군 진단은 환자에서 네 가지 전형적인 징후 중 세 가지가 발견되는 경우 유효한 것으로 간주됩니다. 가족력에 혈뇨 및 만성 신부전이 있는 경우, 감각신경성 난청이 있는 경우, 환자의 시각 병리가 있는 경우, 생검 전자현미경 검사에서 두께 변화 및 불균일한 윤곽을 동반한 사구체 기저막의 분열 징후가 발견되는 경우입니다.

환자 검사에는 임상 및 유전적 연구 방법, 질병 병력에 대한 표적 연구, 진단적으로 중요한 기준을 고려한 환자의 일반적인 검사가 포함되어야 합니다. 보상기에는 유전적 부담, 저혈압, 배아발생 이상(dysembryogenesis)의 여러 가지 징후, 요로 증후군의 변화와 같은 증후군에 초점을 맞추어야만 병리를 발견할 수 있습니다. 비대상기에는 심한 중독, 무력증, 신체 발달 지연, 빈혈과 같은 신장 외 증상이 나타날 수 있으며, 이는 신기능의 점진적인 감소와 함께 나타나고 심화됩니다. 대부분의 환자에서 신기능 감소와 함께 다음과 같은 증상이 관찰됩니다. 산생성 및 아미노생성 감소; 환자의 50%는 신장 분비 기능의 유의미한 감소를 보입니다; 소변의 광학 밀도 변동 범위 제한; 여과 리듬 장애, 그리고 사구체 여과 감소. 만성 신부전증의 단계는 환자의 혈청 내 요소 수치가 3~6개월 이상 높은 상태(0.35g/L 이상)이고, 사구체 여과율이 정상의 25%로 감소한 경우 진단합니다.

유전성 신염의 감별 진단은 주로 혈뇨성 후천성 사구체신염의 경우와 관련하여 시행해야 합니다. 후천성 사구체신염은 대부분 급성으로 발병하며, 감염 후 2~3주가 지나야 나타납니다. 발병 초기부터 고혈압(유전성 신염의 경우 저혈압)을 포함한 신외 징후가 나타나고, 발병 시 사구체 여과율 감소가 관찰되며, 부분 세뇨관 기능 손상은 없지만, 유전성 신염의 경우 이러한 증상이 나타납니다. 후천성 사구체신염은 더욱 심한 혈뇨와 단백뇨, 그리고 적혈구 침윤 속도(ESR) 증가를 동반합니다. 유전성 신염의 특징인 사구체 기저막의 전형적인 변화는 진단에 도움이 됩니다.

만성 신부전, 임상적으로 이질적인 신장 질환이 있는 가족에서 대사이상성 신병증과의 감별 진단이 시행되며, 신우신염부터 요로결석까지 다양한 신병증 스펙트럼이 나타날 수 있습니다. 소아는 종종 복통을 호소하며, 배뇨 시 소변 침전물(옥살산염)이 주기적으로 검출됩니다.

유전성 신염이 의심되는 경우, 환자를 전문 신장내과로 의뢰하여 진단을 명확히 해야 합니다.

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알포트 증후군 치료

이 요법에는 격렬한 신체 활동과 신선한 공기 노출 제한이 포함됩니다. 신장 기능을 고려하여 충분한 양의 완전 단백질, 지방, 탄수화물을 섭취하는 완전한 식단을 유지합니다. 만성 감염 부위를 발견하고 치료하는 것이 매우 중요합니다. 사용되는 약물은 ATP, 코카르복실라제, 피리독신(최대 50mg/일), 염화카르니틴입니다. 1년에 2~3회 투여합니다. 혈뇨의 경우, 쐐기풀, 아로니아 주스, 서양톱풀과 같은 한약이 처방됩니다.

국내외 문헌에 프레드니솔론 치료와 세포증식억제제 사용에 대한 보고가 있으나, 그 효과를 판단하기는 어렵습니다.

만성 신부전증의 경우, 혈액투석과 신장 이식이 사용됩니다.

유전성 신염에 대한 (효과적인 병인학적) 특정 치료법은 없습니다. 모든 치료는 신기능 저하를 예방하고 늦추는 것을 목표로 합니다.

신장 기능 상태를 고려하여 균형 잡힌 고칼로리 식단을 섭취해야 합니다. 신장 기능에 이상이 없는 경우, 아이의 식단에는 단백질, 지방, 탄수화물이 충분히 포함되어야 합니다. 신장 기능 장애 증상이 있는 경우, 단백질, 탄수화물, 칼슘, 인의 섭취를 제한하여 만성 신부전으로의 진행을 지연시켜야 합니다.

신체 활동은 제한되어야 하며, 어린이에게는 스포츠를 피하는 것이 좋습니다.

감염성 환자와의 접촉을 피하고 급성 호흡기 질환 발생 위험을 줄여야 합니다. 만성 감염병 발생 지역의 위생 관리가 필수적입니다. 유전성 신염 소아에게는 예방 접종을 실시하지 않으며, 역학적 징후가 있는 경우에만 접종이 가능합니다.

유전성 신염에 대한 호르몬 및 면역억제 치료는 효과가 없습니다. 사이클로스포린 A 및 ACE 억제제를 수년간 장기간 사용하면 단백뇨 감소 및 질병 진행 둔화와 같은 긍정적인 효과가 나타나는 것으로 나타났습니다.

환자 치료에는 신진대사를 개선하는 약물이 사용됩니다.

• 피리독신 - 4주 동안 3회 복용으로 2-3mg/kg/일
• 코카르복실라제 - 50mg을 이틀에 한 번씩 근육 주사, 총 10-15회 주사합니다.
• ATP - 1ml씩 이틀에 한 번씩 근육 주사, 10-15회 주사;
• 비타민 A - 1000 IU/년/일, 2주간 1회 복용
• 비타민 E - 2주 동안 1회 복용량으로 1mg/kg/일.

이러한 유형의 치료는 환자의 전반적인 상태를 개선하고 세뇨관 기능 장애를 줄이는 데 도움이 되며 1년에 3회 코스로 수행됩니다.

레바미솔은 면역 조절제로 사용할 수 있습니다. 1주일에 2~3회, 2mg/kg/일을 복용하고 3~4일 간격으로 복용을 중단합니다.

연구 자료에 따르면 고압 산소 공급은 적혈구 증가와 신장 기능 장애의 심각도에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.

유전성 신염을 치료하는 가장 효과적인 방법은 시기적절한 신장 이식입니다. 이 경우 이식 후 질병이 재발하지 않습니다. 하지만 소수의 경우(약 5%), 사구체 기저막 항원과 관련된 이식된 신장에 신염이 발생할 수 있습니다.

유망한 분야는 산전 진단과 유전자 조작 치료입니다. 동물 실험 결과, IV형 콜라겐 알파 사슬 합성을 담당하는 정상 유전자를 신장 조직으로 이식하는 데 높은 효율이 나타났으며, 이후 정상 콜라겐 구조의 합성이 관찰되었습니다.

예측

유전성 신염의 예후는 항상 심각합니다.

유전성 신염의 경과에 대한 예후적으로 불리한 기준은 다음과 같습니다.

• 남성
• 가족 구성원의 만성 신부전증 조기 발병
• 단백뇨(1g/일 이상)
• 현미경으로 관찰한 사구체 기저막의 두꺼워짐
• 청신경염
• Col4A5 유전자의 삭제.

양성 가족성 혈뇨증의 예후는 더 좋습니다.

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