가족 성 지중해 열병 (주기적 질병): 증상, 진단, 치료

가족성 지중해열(FMF, 주기적 질환)은 발열과 복막염이 반복적으로 발생하는 유전 질환으로, 흉막염, 피부 병변, 관절염, 그리고 드물게 심낭염이 동반될 수 있습니다. 신장 아밀로이드증이 발생할 수 있으며, 이는 신부전으로 이어질 수 있습니다. 이 질환은 지중해 지역 출신자에게 가장 흔합니다. 진단은 대부분 임상적으로 이루어지지만, 유전자 검사도 가능합니다. 치료에는 급성 발작을 예방하기 위한 콜히친 투여와 대부분의 환자에서 나타나는 신장 아밀로이드증이 포함됩니다. 치료 후 예후는 양호합니다.

가족성 지중해열(FMF)은 지중해계 사람들, 주로 세파르드 유대인, 북아프리카 아랍인, 아르메니아인, 터키인, 그리스인, 이탈리아인에게서 발생하는 질병입니다. 그러나 아슈케나지 유대인, 쿠바인, 벨기에인 등 다른 집단에서도 발병 사례가 보고되었으므로, 혈통만으로 진단을 배제하는 것은 주의해야 합니다. 환자의 약 50%는 이 질병의 가족력을 가지고 있으며, 대개 형제자매도 포함됩니다.

설명된 질병 중 가장 흔한 가족성 근위축증(FMF)은 지중해 연안에 거주하는 민족(세파르디 유대인, 터키인, 아르메니아인, 북아프리카인, 아랍인)에게 주로 영향을 미치지만, 아슈케나지 유대인, 그리스인, 러시아인, 불가리아인, 이탈리아인에게서도 주기적 질환 사례가 보고되었습니다. 발생 빈도는 국적에 따라 1:1000에서 1:100000입니다. 남성에서 여성보다 더 흔하게 발생합니다(1.8:1).

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원인 재발성 질병

가족성 지중해열은 16번 염색체 단완에 위치한 MEFV 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며, 상염색체 열성으로 유전됩니다. MEFV 유전자는 일반적으로 순환 호중구에서 발현되는 단백질(피린 또는 마레노스트린)을 암호화합니다. 이 유전자의 추정 기능은 호중구의 활성화와 화학주성을 억제하여 염증 반응을 감소시키는 것으로 보입니다. 이 유전자의 돌연변이는 결함이 있는 피린 분자의 합성을 초래합니다. 일반적으로 온전한 피린에 의해 조절되는 경미하고 알려지지 않은 염증 반응 유발 요인들이 피린에 결함이 있기 때문에 억제되지 않는 것으로 여겨집니다. 임상적 후유증으로는 복강 및 기타 부위의 호중구 우세 염증의 자발적 발작이 있습니다.

가족성 지중해열의 병인

이 질병을 유발하는 결함인 유전자는 16번 염색체의 짧은 팔(Ibr13.3)에 위치하며 MEFV로 지정되어 있으며, 주로 과립구에서 발현되고 피린(또는 마레노스트린)이라는 단백질을 암호화합니다. 이 유전자는 781개 아미노산 잔기의 서열을 조절하는 10개의 엑손으로 구성됩니다. 26개의 돌연변이가 기술되었으며, 주로 엑손 10과 엑손 2에서 발생합니다. 가장 흔한 돌연변이는 M694V(메티오닌에서 발린으로의 치환)로, 주기적 질환이 있는 환자의 80%에서 발생하며, 심각한 질병 경과와 높은 아밀로이드증 위험과 관련이 있습니다. 피린은 전사 인자 계열에 속하며, 골수 세포의 세포질에서 결정됩니다. 다양한 연구에 따르면 피린은 염증 과정의 발달에 부정적인 조절 역할을 하는 것으로 추정됩니다.

조짐 재발성 질병

가족성 지중해열은 보통 5세에서 15세 사이에 시작되지만, 유아기에도 훨씬 늦거나 일찍 시작될 수 있습니다. 발작은 불규칙적으로 재발하며 같은 환자 내에서도 증상의 차이가 있습니다. 발작은 보통 24~72시간 지속되지만, 일주일 이상 지속되는 경우도 있습니다. 발작 빈도는 일주일에 두 번에서 일 년에 한 번(가장 흔하게는 2~6주에 한 번)까지 다양합니다. 발작의 심각성과 빈도는 임신 중과 아밀로이드증이 진행됨에 따라 감소하는 경향이 있습니다. 자연 관해는 수년간 지속될 수 있습니다.

주요 증상은 체온이 40°C까지 상승하는 것이며, 대개 복막염 증상이 동반됩니다. 복통(보통 복부의 한쪽 사분면에서 시작하여 복부 전체로 퍼지는)은 환자의 약 95%에서 나타나며, 증상의 정도는 발작마다 다를 수 있습니다. 연동 운동 감소, 복부 팽만, 복근 긴장, 그리고 복막 자극 증상은 발작이 최고조에 달했을 때 흔히 나타나며, 신체 검사상 내부 장기의 천공과 구별하기 어렵습니다.

다른 증상으로는 급성 흉막염(30%), 주로 무릎, 팔꿈치, 엉덩이 부위를 침범하는 관절염(25%), 하지에 단독(erysipelas)과 유사한 발진, 고환막 염증으로 인한 음낭 부종 및 압통 등이 있습니다. 심낭염은 매우 드뭅니다. 그러나 가족성 지중해열의 흉막, 활막, 피부 증상은 인구 집단마다 빈도가 다르며, 미국에서는 다른 지역보다 덜 흔합니다.

가족성 지중해열의 가장 심각한 합병증은 신장의 아밀로이드 침착으로 인한 만성 신부전입니다. 아밀로이드 침착은 위장관, 간, 비장, 심장, 고환, 갑상선에서도 발견될 수 있습니다.

진단 재발성 질병

지중해열 진단은 대부분 임상적이지만, 유전자 진단법이 현재 개발되어 비정형적인 임상 증상을 보이는 소아를 검사하는 데 특히 유용합니다. 비특이적 징후로는 호중구성 백혈구 증가증, 적혈구 침윤 속도(ESR), C-반응성 단백질(CRP) 및 피브리노겐 수치 증가 등이 있습니다. 단백뇨가 0.5g/일 이상일 경우 신장 아밀로이드증이 발생했음을 시사합니다. 급성 간헐성 포르피린증, 복부 발작을 동반한 유전성 혈관부종, 재발성 췌장염, 기타 유전성 재발성 발열과 감별 진단을 시행합니다.

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치료 재발성 질병

급성 발작 시 증상이 심할 수 있지만, 대부분의 환자에서 빠르게 호전되며 다음 발작까지 건강한 상태를 유지합니다. 예방적 콜히친의 광범위한 사용으로 아밀로이드증 및 그에 따른 신부전 발생률이 크게 감소했습니다.

콜히친의 예방적 용량은 0.6mg을 하루 두 번 경구로 투여합니다(일부 환자는 콜히친을 4회 투여해야 하고, 일부 환자는 한 번만 투여할 수 있습니다). 이 용량은 약 85%의 환자에게 완전 관해 또는 현저한 개선을 제공합니다. 선행 전구 증상이 있는 드문 발병 환자의 경우, 콜히친은 초기 증상이 나타날 때만 처방할 수 있으며, 용량은 4시간 동안 매시간 0.6mg을 경구로 투여하고, 그 다음 4시간 동안 2시간마다, 그 다음 48시간 동안 12시간마다 투여합니다. 일반적으로 발병이 가장 심할 때 콜히친을 투여하는 것은 정맥으로 투여하더라도 효과가 없습니다. 좋은 예방 효과를 얻으려면 어린이는 종종 성인 용량이 필요합니다. 콜히친은 주기적 지중해열이 있는 여성의 불임 및 유산 위험을 증가시키지 않으며, 임신 중에 어머니가 복용했을 때 태아의 선천적 기형 빈도를 증가시키지 않습니다.

콜히친에 대한 반응 실패는 종종 권장 요법이나 용량을 준수하지 않기 때문이지만, 콜히친 치료에 대한 반응 저하와 순환 단핵구 내 낮은 콜히친 농도 사이에도 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 기존 콜히친 예방 요법에 반응하지 않는 환자의 경우, 매주 콜히친을 정맥 주사하면 발작 빈도와 중증도를 줄일 수 있습니다. 아직 연구되지 않은 콜히친의 대안으로는 인터페론 알파 3~1천만 단위 피하 투여, 프라조신 3mg 하루 3회 경구 투여, 그리고 탈리도마이드가 있습니다.

때로는 통증을 완화하기 위해 오피오이드가 필요할 수 있지만, 중독을 피하기 위해 신중하게 처방해야 합니다.

가족성 지중해열(주기성 질환) 진단 기준

주요 진단 기준	추가 진단 기준
1 주기적으로 발생하는 확산성 복막염 및/또는 흉막염(2~3일)과 함께 심한 통증 증후군이 동반됨 2. 통증을 동반한 발열 3 아밀로이드증 4 콜히친의 치료 효과	5. 관절염의 재발성 발작 6. 단독성 홍반 7. 유아기 또는 사춘기에 질병이 발병하는 경우 3. 국적 9. 부담스러운 가족 역사 10. 복부 또는 혼합형 수술의 부당한 반복적 개입 11. 임신 중 완화 및 분만 후 발작 재개

예보

이 병리의 합병증 중 하나는 신장 손상이 우세한 아밀로이드증(AA형)입니다. 아밀로이드증 발생 가능성은 친척 내 이차성 아밀로이드증 유무, 남성, M694V 돌연변이, SAA1-6 동형접합체 등의 요인에 따라 증가합니다.