골관절염에 대한 임상 연구 수준

전임상 연구는 약물의 잠재적인 작용 기전과 치료 범위(유효-독성 용량)를 조사합니다.

임상 전 연구 결과에 따라 연골 구조를 변형하는 잠재적 약물의 임상 시험 기간이 단축될 수 있습니다.

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골관절염에 대한 1상 임상 시험

약물의 약동학 및 안전성을 연구하며, 경우에 따라 약물 용량도 연구합니다. 연구 목적에 따라, 연구 대상은 일반적으로 건강한 지원자 또는 동반 질환이 없는 골관절염 환자입니다. 1상 임상시험에서 시험 약물의 안전성을 연구하기 위해서는 하나 이상의 용량을 투여하는 이중맹검 위약대조 연구가 최적입니다. 치료 효과 평가는 부차적인 과제가 될 수 있습니다.

골관절염에 대한 2상 임상 시험

2상 임상시험의 목적은 연구 대상 약물의 이상적인 치료 범위와 용량을 결정하는 것입니다. 연구 기간과 환자 수는 약물의 작용 기전, 작용 지속 시간, 연구 프로토콜에 사용될 효능 기준, 연구 대상 매개변수의 변동성, 그리고 환자 집단에 따라 달라집니다. 본 연구 및 후속 연구에서는 골관절염 환자에서 약물의 최소 유효 용량과 최대 내약 용량, 그리고 이러한 용량의 효과 프로파일을 결정하는 것이 필수적입니다.

2상 대증 약물 임상시험은 위약 대조, 무작위 배정, 이중맹검 방식으로 진행되어야 합니다. 효능은 시험 후 며칠 내에 입증될 수 있습니다. 약물의 느린 작용 발현이나 효과 지속 시간을 입증하기 위해 더 긴 임상시험(수 주 이상)이 필요할 수 있습니다. 약물의 안전성을 연구하기 위해서는 더 긴 임상시험이 필요할 수 있습니다. 대증 약물의 장기 임상시험에는 진통제 투여가 필요할 수 있습니다. 이를 위해 적절한 휴약 기간(washout period) 후에 속효성 진통제를 투여해야 합니다.

골관절염에 대한 3상 임상 시험

3상 임상시험의 목적은 연구 약물의 최적 용량 및 투여 요법의 효능과 안전성을 설득력 있게 입증하는 것입니다. 연구 기간 동안 한쪽 관절(일반적으로 양측 골관절염의 경우 가장 영향을 많이 받는 무릎)만 평가합니다. 이 임상시험 단계에서는 임상 실무에 권장될 약물 용량 및 투여 요법을 최종적으로 결정하고, 독성 연구를 계속하며, 시험 약물을 대조약 및/또는 위약과 비교해야 합니다. 연구의 규모와 기간은 필요한 기간 후 환자의 주군과 대조군 간의 약물 효능 매개변수에서 임상적 및 통계적으로 유의미한 차이를 확인할 수 있도록 계획해야 합니다. 필요한 환자 수와 약물 안전성 연구 기간은 산업 지침의 만성 질환에 대한 권장 사항을 기반으로 계산됩니다.

속효성 증상 치료제의 효능에 대한 3상 임상시험 기간은 4주를 초과해서는 안 됩니다(때로는 상당히 짧을 수 있습니다). 연구의 객관성을 확보하기 위해 적절한 휴약 기간이 필요합니다. 속효성 증상 치료제의 안전성에 대한 심층 연구를 위해, 단기 이중맹검 연구 후 장기 이중맹검 또는 공개 임상시험을 진행할 수 있습니다. 속효성 증상 치료제의 효능을 입증하기 위해서는 더 긴 기간과 추가적인 통증 완화가 필요합니다.

연골 구조를 변형하는 약물의 효능을 입증하는 데 필요한 연구 규모는 정해져 있지 않습니다. 이러한 시험의 기간은 1년 이상이어야 합니다. 주요 효능 기준은 골관절염으로 인해 영향을 받는 관절의 구조적 변화여야 합니다. 연구 대상자 규모는 제2상 임상시험 결과를 바탕으로 계산해야 합니다.

골관절염에 대한 4상 임상 시험

4상 임상시험은 관련 당국이 약물의 임상적 사용을 승인한 후 진행됩니다. 4상 연구는 임상 관찰 결과를 더욱 심층적으로 연구하기 위해 수행되며, 이를 통해 적응증 목록이 확대됩니다. 또한, 이 연구는 드문 부작용과 해당 약물의 장기 치료 효과를 검토합니다. 일부 4상 연구는 공개 라벨로 진행될 수 있습니다.

연구에 환자 포함

시험 약물의 증상 효과를 연구하기 위해서는 초기 증상 심각도 수준이 중요하며, 이를 통해 증상의 역학을 평가할 수 있습니다. 따라서 증상 약물의 효과 연구에 환자를 포함시키기 위한 필수 기준은 다음과 같습니다.

• VAS에 따른 통증 증후군의 심각도는 2.5cm 이상 또는 5점 리커트 척도에 따르면 1점 이상입니다.
• Kellgren과 Lawrence에 따르면 무릎 관절의 경우 2기(또는 그 이상)인 골관절염에 대한 특정 방사선적 기준이 존재하는 경우(즉, 특정 OF의 존재) 또는 수정된 Croft 척도에 따르면 고관절의 경우 2기(또는 그 이상)인 경우와 같이 골관절염에 대한 특정 방사선적 기준이 존재하는 경우입니다.

연골 구조를 변형하는 약물의 효과에 대한 연구를 포함하기 위한 기준 중 필수 사항은 다음과 같습니다.

• Kellgren과 Lawrence에 따르면 방사선 사진에서 0기 또는 1기 골관절염의 특징적인 변화(즉, 특정 골극의 부재)가 발생하는 것을 예방하는 능력을 연구합니다. Kellgren과 Lawrence에 따르면 2기 또는 3기의 병리학적 과정을 늦추거나 진행을 예방하는 능력을 연구합니다. 이 경우 관절 공간의 협착 정도를 통해 질병의 진행을 평가할 수 있습니다.
• 연구 대상 관절에 통증이 포함된 시점이나 병력에 통증이 존재할 필요는 없습니다. 통증 증후군의 역학은 효과에 대한 2차(추가) 기준으로 연구될 수 있습니다.

연골 구조를 변형하는 약물 연구에서는 골관절염의 급속한 진행 위험이 높은 환자 하위 집단을 선정하는 것이 중요합니다. 이러한 하위 집단을 식별하기 위해, 영향을 받는 관절의 방사선 사진 변화 진행을 예측할 수 있는 몇 가지 생물학적 지표를 사용할 수 있습니다.

또한, 포함 기준에는 연구 대상 환자의 연령과 성별, 사용할 진단 기준, 골관절염에 의해 영향을 받는 관절(예: 무릎이나 엉덩이)을 연구할 것인지 등이 포함되어야 합니다.

제외 기준도 명확하게 정의되어야 하며 다음 사항을 포함해야 합니다.

• 골관절염 증상의 심각성
• 방사선적 변화의 정도
• 동반 질환
• 소화성 궤양 병력(약물의 위장관 점막에 대한 독성이 의심되는 경우)
• 동시 치료;
• 임신/피임;
• 관절 내 데포 코르티코스테로이드 또는 히알루론산 주사
• 조수 세척;
• 2차성 골관절염의 존재.

데포 코르티코스테로이드 또는 히알루론산의 마지막 관절 내 주사 이후의 시간 간격은 중요한 제외 기준입니다. 관절 내 주사가 골관절염 증상에 미치는 영향을 최소화하는 것이 중요합니다. 권장되는 간격은 최소 3개월입니다. 히알루론산을 사용하는 경우, 증상 지속 기간에 대한 신뢰할 수 있는 데이터가 없으므로 연구자는 이 간격을 늘릴 수 있습니다. 장기(1년 이상) 연구를 수행하는 경우, 연구 시작 전에 관절 내 주사를 맞은 환자를 계층화하는 것이 필요합니다.

추가 제외 기준은 다음과 같습니다.

• 연구 시작 전 6개월 이내에 영향을 받은 관절에 심각한 외상을 입은 경우
• 연구 시작 전 1년 이내에 관절경 검사를 받은 경우
• 척추나 하지 관절이 손상되고 심한 통증 증후군이 동반되는 경우, 검사 대상 관절의 평가가 복잡해질 수 있습니다.
• 환자가 이동을 위해 보조 기구를 사용하는 경우(지팡이나 목발 제외)
• 동반되는 류마티스 질환(예: 섬유근육통)
• 환자의 심각한 전신 상태.

가임기 여성은 임신 여부를 검사해야 하며, 임신이 확인되면 연구에서 제외해야 합니다. 환자의 임상적 특징은 다음과 같습니다.

• 골관절염의 국소화
• 임상 증상이 있는 증상이 있는 관절의 수
• 골관절염(헤베르덴 결절, 부샤르 결절, 침식성 골관절염)에 의해 영향을 받는 손 관절의 존재
• 골관절염 증상의 지속 기간
• 골관절염 진단을 받은 순간부터의 기간
• 이전 치료(약물, 복용량, 치료 기간)
• 검사 중인 관절의 수술적 치료 이력(관절경 검사 포함)과 날짜를 반드시 표시해야 함
• 보조기구(지팡이, 목발, 무릎 보호대) 사용
• 관절 내 주사 기록(약물, 복용량, 주사 빈도, 치료 기간, 치료 횟수)과 마지막 주사 날짜를 표시합니다.

또한 환자의 임상적 특징은 다음과 같습니다.

• 흡연(하루에 몇 개비의 담배를 피우는지, 얼마나 오랫동안 흡연했는지; 현재 흡연하지 않는다면 몇 년간 흡연했는지, 그리고 언제부터 흡연을 끊었는지)
• 호르몬 상태(폐경 후 기간)
• 동반되는 만성 질환
• 동시치료(예: 에스트로겐, 항염제).

연구 프로토콜은 한 관절군(예: 무릎 또는 고관절)의 평가로 제한됩니다. 양측 병변의 경우, 병변 증상이 가장 심한 관절을 평가합니다. 반대측 관절의 변화는 이차 기준으로 고려될 수 있습니다. 연골 구조를 변형하는 잠재적 약물의 효과를 연구할 때, 연구 시작 시점에 손상이 없거나 최소한의 변화만 있었던 반대측 관절의 변화는 임상적 및 통계적으로 유의미할 수 있습니다. 연구 프로토콜을 수립하고 결과를 분석할 때 이 사실을 반드시 고려해야 합니다.

연구 대상 관절의 신체 검사 시 염증(예: 관절 삼출액), 관절 운동 범위 감소, 변형, 그리고 관절 구축 여부에 주의를 기울여야 합니다. 큰 관절의 심한 외반/내반 변형은 제외 기준입니다.

연구 대상 관절의 기능 장애 정도를 평가할 경우, 연구를 시작하기 전에 WOMAC 또는 AFI Lekena 시스템을 사용해야 합니다.

연구 시작과 끝에는 일반적인 신체 검사를 실시해야 합니다.

환자를 연구에 포함시키기 위한 중요한 조건은 헬싱키 선언(최종 개정)에 따라 작성되고 연구 기관의 관련 부서에서 승인된 연구 참여에 대한 정보 제공 동의서에 서명하는 것입니다.

임상시험 실시 절차

골관절염 치료제의 효능 연구는 대조군, 무작위 배정, 이중맹검, 평행군 연구여야 합니다. 연구 시작 시, 선별 검사 및 기저선(무작위 배정) 방문을 통해 병력을 수집하고, 혈액 검사 및 기타 분석을 실시하며, 환자가 연구 참여 기준에 부합하는지 등을 확인합니다. 이후, 미리 개발된 계획에 따라 환자를 무작위 배정합니다.

매 방문 시, 환부 관절을 검사하는 것 외에도 혈압, 맥박을 측정하고, 환자의 체중을 측정하고, 치료 부작용에 대해 질문해야 합니다. 수집된 정보의 객관성을 위해, 환자는 전체 검사 기간 동안 동일한 의사에게, 가급적이면 같은 요일과 시간에 검사를 받아야 합니다.

연구 계획서를 작성할 때는 효과의 주요 기준(가능하면 하나)을 정하는 것이 중요합니다. 이러한 기준의 선택은 연구 목적과 시험 약물의 종류에 따라 달라집니다. 연구 설계를 강화하기 위해 계획서에 하나 이상의 보조 기준을 추가해야 합니다.

세척 기간 요구 사항

모든 진통제와 항염증제(국소용제 포함)는 시험 증상 약물 치료를 시작하기 전에 일정 기간 동안 복용을 중단해야 합니다. 이 기간은 임상 효과가 사라지는 데 걸리는 시간(예: 약물의 반감기 5배)에 따라 결정됩니다. 휴약기 동안 환자는 파라세타몰을 최대 4mg/일(미국) 및 최대 3mg/일(유럽 국가)까지 복용할 수 있습니다. 후자는 시험 약물 복용을 시작할 때 효과가 사라진다는 점을 고려하여 중단합니다. 휴약기 동안 골관절염 증상 악화는 임상시험 계획서에 기록해야 합니다.

연골 구조를 변형하는 약물에 대한 연구를 수행할 때는 휴약 기간이 필요하지 않습니다. 하지만 시험 물질의 증상적 효과를 연구해야 하는 경우에는 프로토콜에 휴약 기간이 포함됩니다.

연구 약물의 목적

대조군 약물에는 위약이나 진통제 또는 NSAID와 같은 활성제가 포함될 수 있습니다. 활성제의 장점은 현재 널리 사용되는 약물에 비해 연구 대상 약물의 우월성을 입증할 수 있다는 것입니다. 대조군으로 참조 약물을 사용하는 경우 더 많은 환자가 필요합니다. 관절 내 주사는 종종 위약 효과를 나타내므로, 관절 내 투여 약물의 효능 연구는 위약 대조 연구를 수행해야 합니다.

국소 제제는 비교 제제(약물 또는 위약)와 동일한 용기에 담아 환자에게 투여해야 합니다. 위약은 외관, 냄새, 그리고 피부에 미치는 국소 효과 측면에서 연구 대상 제제와 완전히 유사해야 합니다. 제제 사용에 대한 명확한 지침은 의사가 환자에게 직접 서면으로 제공하고, 동의서에도 포함해야 합니다. 제제 사용의 정확성은 환자가 반환한 연고, 젤 또는 기타 제제가 담긴 튜브의 무게를 측정하거나 병에 담긴 액체의 양을 측정하여 확인합니다.

경구 및 비경구용(관절 내 투여 포함) 제제의 종류와 포장은 비교약 또는 위약과 동일해야 합니다. 경구용 제제는 정확한 제조일자와 시간을 표시한 접착 라벨이 부착된 블리스터 포장으로 제공하는 것이 가장 좋습니다. 환자의 약물 복용량은 사용하지 않은 정제(알약, 캡슐)의 개수를 세어 모니터링합니다.

병용 약물(예: 연골 개선 약물 연구에서 진통제 또는 NSAID)은 바이알 형태로 투여될 수 있습니다. 사용된 정제는 매 방문 시 계산됩니다. 병용 진통제 또는 항염증제는 통증 평가에 영향을 미칠 수 있으므로 방문 전날 저녁이나 당일에는 복용하지 마십시오.

비경구적으로 투여된 시험 약물이 비교 약물과 동일한지 확인할 수 없는 경우, 환자와 연구자에게 어떤 약물이 투여되었는지 알리지 않고 제3자(예: 다른 의사 또는 간호사)가 실제 투여를 수행해야 합니다.

관절 내 주사를 하기 전에 관절강에서 삼출액을 제거하고, 그 양을 프로토콜에 기록합니다.

모든 골관절염 임상 시험에는 약물경제성 분석이 포함되어야 합니다.

골관절염의 병용 약물 치료

환자가 증상 완화 약물을 추가로 사용하지 않고 장기 연구에 참여하기를 기대하는 것은 비논리적입니다. 따라서 진통제 사용은 허용하되 제한적으로 허용해야 합니다. 약물 목록, 최대 용량 및 투여 시간은 제한적입니다(진통제는 방문 전날과 방문 당일에는 복용하지 않아야 함). 연구 계획서에는 진통제 및 NSAID 사용과 관절 내 주사에 대한 내용을 반드시 포함해야 합니다. 연구 계획서에 데포 코르티코스테로이드의 관절 내 투여가 포함되지 않은 경우, 그 사용은 금지됩니다.

병용 요법은 DMO AD의 효능을 적절히 평가하는 데 방해가 될 수 있습니다. 그러나 장기 연구에서 모든 병용 약물을 배제하는 것은 현실적이거나 윤리적이지 않습니다. 관절 구조에 영향을 미칠 수 있는 약물만 배제해야 합니다. 병용 요법은 매 방문 시 표준화되고 모니터링되며 프로토콜에 기록되어야 합니다. 이미 언급했듯이 파라세타몰이 선호됩니다. 방문 당일이나 방문 전날 저녁에는 병용 약물을 복용해서는 안 됩니다.

병용되는 비약물 치료(물리치료, 작업치료, 운동치료) 또한 표준화되어야 하며, 연구 결과에 영향을 미치지 않도록 프로토콜을 준수해야 합니다. 프로토콜에는 체중 변화(감소/증가), 보조기구(지팡이, 목발 등) 사용, 시술 예약 또는 변경 등에 대한 정보를 기록하는 섹션이 포함되어야 합니다.

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실험실 테스트

대부분의 다기관 연구에서는 일상적인 실험실 검사( 혈구검사, 요분석, 혈액화학)를 중앙 실험실에서 실시해야 합니다.

정기적인 활막액 분석에는 세포와 결정 검사가 포함되어야 합니다.

부작용은 매 방문 시와 방문 사이에 프로토콜에 기록됩니다. 발생일, 중증도, 연구 약물과의 관련성(관련 여부), 처방된 치료 및 기간, 부작용 해소 여부가 명시됩니다.

프로토콜 위반

환자가 프로토콜을 반복적으로 위반하는 경우, 해당 환자는 연구에서 제외될 수 있습니다. 프로토콜 위반으로 인한 연구 참여 종료 사유를 명시해야 합니다. 여기에는 본 연구에 허용되지 않는 약물 복용, 통증 완화를 위한 보조 장치 사용 등이 포함될 수 있습니다.

골관절염 치료 효과에 대한 기준

골관절염 임상 연구에서는 다른 저자들이 자신의 연구에서 사용한 공표된 기준을 사용해야 하며, 이를 통해 다양한 약물에 대한 연구 결과를 비교할 수 있습니다. 주요 기준 목록에는 다음과 같은 지표가 포함됩니다.

• 통증;
• 신체 기능
• 환자 상태에 대한 전반적인 평가
• 엑스레이 또는 기타 영상 방법(1년 연구).

프로토콜에 포함되는 것이 권장되는 추가 성과 기준에는 다음 지표가 포함됩니다.

• 삶의 질(필수) 및
• 의사의 전반적인 평가.

골관절염 연구를 위한 선택 기준에는 다음 지표가 포함됩니다.

• 염증;
• 생물학적 마커
• 단단함;
• 일정량의 작업 수행이 필요함(일정한 거리를 이동하는 데 걸리는 시간, 일정 수의 계단을 오르는 데 필요한 시간, 손목의 힘 등)
• 악화 횟수
• 진통제 복용
• 동작 범위
• 발목 사이의 거리;
• 대퇴골의 내측 과두 사이의 거리
• 관절 둘레 등

증상 약물의 효과에 대한 주요 기준은 통증입니다. 통증 연구는 정기적으로 수행되어야 하며, 기간은 연구 대상 관절과 연구 목적에 따라 달라집니다(최소 1개월).

환부 관절 통증의 정도는 5점 리커트 척도(0점 - 통증 없음, 1점 - 경미한 통증, 2점 - 중등도 통증, 3점 - 심한 통증, 4점 - 매우 심한 통증) 또는 10cm VAS(시각적 평가 척도)를 사용하여 평가해야 합니다. 또한, 통증을 유발하는 요인(예: 무거운 물건 들기, 운동, 계단 오르내리기) 및/또는 통증이 발생하는 시점(예: 야간, 휴식 중)을 명시해야 합니다. WOMAC, HAQ, AIMS와 같은 일부 건강 평가 시스템을 사용하여 통증을 더욱 자세히 파악할 수 있습니다.

골관절염 환자의 영향을 받는 무릎 및/또는 고관절 기능을 평가하기 위해 WOMAC 또는 AFI Lequesne을 사용하는 것이 권장되며, 이보다 덜 권장되는 방법으로 HAQ와 AIMS를 사용합니다.

환자의 전반적인 상태는 환자 본인과 의사가 리커트 척도나 VAS를 사용하여 평가해야 합니다.

연구 기간 동안 골관절염 환자의 삶의 질을 평가하는 것은 필수적이지만, 이는 주요 기준과는 관련이 없습니다. 삶의 질 평가 시스템(예: SF-36, EuroQol)의 최종 선택은 연구자가 결정합니다.

위의 선정 기준의 정보성은 아직 최종적으로 결정되지 않았으므로 연구 프로토콜에 포함할 필요는 없습니다.

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골관절염 진단 방법

연골 개선 약물 연구에서 효능의 주요 기준은 환부 관절의 형태학적 평가이며, 이는 간접 영상(방사선 촬영, 초음파, MRI) 및 직접 영상(관절경 검사) 방법을 사용하여 수행됩니다. 이러한 약물을 투여받는 환자에 대한 임상 관찰은 3개월 이내의 간격으로 수행됩니다.

엑스레이

검사한 손의 한 관절( 무릎, 엉덩이 ) 또는 영향을 받은 관절의 방사선 사진을 평가합니다. 연골 형태뿐만 아니라 뼈의 역학도 평가해야 한다는 사실에도 불구하고, 골관절염이나 고관절염의 진행을 연구하기 위한 주요 방사선 기준은 관절 간격의 높이를 밀리미터 단위로 측정하는 것입니다. 이 지표는 지점 시스템이나 각도에 의한 평가 방법보다 더 민감하기 때문입니다. 골극증 및 기저 뼈의 다른 변화는 출판된 도해를 사용하여 밀리미터 또는 각도로 측정하는 보조 기준으로 연구해야 합니다. 골관절염의 발병을 예방하는 요인을 연구할 때 주요 기준은 골극증입니다. 이 징후는 무릎 관절의 통증과 관련이 있고, 골극증에 대한 ACR 분류 기준에 포함되며, Kellgren과 Lawrence에 따른 골극증의 방사선 분류 기준이기 때문입니다. 손 골관절염에 대한 진단 기준은 특별 지도집에 발표된 기준을 기반으로 해야 합니다.

매 방문 시 연구 대상 관절에 대한 방사선 검사를 실시하는 것은 골관절염 진행을 적절히 평가하는 데 중요한 조건입니다. 관절 간격 높이 측정의 변동성은 환자의 자세(직립 또는 체중 부하, 수평), 방사선 검사 자체 및 기타 요인에 따라 달라지므로, 방사선 검사는 발표된 권장 사항을 기반으로 개발된 표준화된 프로토콜의 조건을 엄격히 준수하여 시행해야 합니다.

MRI

MRI는 모든 관절 구조를 동시에 시각화하여 관절을 하나의 장기로 평가할 수 있도록 합니다. 또한, MRI는 골관절염의 다양한 형태학적 매개변수를 정량적으로 평가할 수 있도록 합니다. 특히 질병 초기 단계에서 관절 연골의 부피, 두께, 수분 함량을 정량적으로 평가하는 비침습적 방법이 개발되어 향후 치료 연구에 널리 활용될 것으로 예상됩니다.

초음파 및 신티그래피

컴퓨터 단층촬영, 초음파, 신티그래피 의 정보 내용은 충분히 연구되지 않았으므로, 나열된 방법은 장기 연구에 사용하는 것이 권장되지 않습니다.

관절경 검사

관절경 검사는 관절 연골과 반월판, 활막, 인대, 연골극 등 관절 내 구조물을 직접 시각화할 수 있습니다. 이러한 정보를 정량화하려는 시도는 두 가지 유형의 반정량적 점수 체계 개발로 이어졌습니다. 하나는 각 연골 병변에 대한 정보(주로 손상 깊이와 면적)를 점수로 부호화하여 합산하는 것이고, 다른 하나는 의사가 다양한 부위의 연골 변성을 전반적으로 평가하여 VAS에 기록하는 것입니다.

골관절염에 대한 병리학적 치료의 효과를 평가하는 기준으로서 분자 마커의 정보성은 아직 입증되지 않았습니다. 그러나 생물학적 마커는 특정 병리학적 기전에 대한 약물의 효과를 평가하고, 1상 임상시험에서 약력학을 연구하는 데 사용될 수 있습니다.

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