골관절염의 임상 연구 수준

전임상 연구 과정에서 약물의 잠재적 인 작용 메커니즘과 치료 위도 (유효 독성 용량)가 연구됩니다.

전임상 연구의 결과는 연골의 구조를 변형시키는 잠재적 약물의 임상 시험 기간을 단축시킬 수 있습니다.

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골관절염 임상 시험 1 단계

약물의 약물 동력학 및 안전성을 연구하고 때로는 약물의 용량도 연구하십시오. 배정 된 과제에 따라 연구 주제는 건강한 지원자 또는 병리학 적 병리학 적 증상없이 골관절염 환자입니다 . 1 단계에서 시험 약물의 안전성을 연구하는데 최적 인 것은 1 회 이상의 약물 투여로 인한 이중 맹검, 위약 대조 연구입니다. 치료의 효과에 대한 평가는 부차적 인 과제로 작용할 수 있습니다.

골관절염 임상 시험 2 단계

2 단계의 목적은 연구 약물에 대한 이상적인 치료 위도 및 용량 요법을 결정하는 것입니다. 연구 기간과 환자 수는 약물의 작용 기전, 약물 투여 기간, 연구 프로토콜에 사용 된 유효성 기준, 연구 된 변수의 다양성 및 환자 집단에 달려있다. 이 후속 연구에서는 골관절염 환자에서 약물의 최소 유효량 및 최대 허용 용량뿐만 아니라이 용량의 영향 프로필을 결정할 필요가 있습니다.

징후 약물 단계 II 의 연구는 위약 대조 무작위 및 이중 맹검이어야합니다. 약물의 효과는 테스트 후 며칠 이내에 입증 될 수 있습니다. 느린 약물 개시 또는 효과의 지속 기간을 입증하기 위해서는 더 긴 연구 (몇 주 이내에)가 필요할 수 있습니다. 약물의 안전성을 연구하기 위해 더 긴 연구가 필요할 수 있습니다. 증상이있는 약물의 장기간 임상 시험을 수행 할 때 진통제를 처방 할 필요가 있습니다. 이 목적을 위해, 단시간 성 진통제는 적절한 세척 기간 후에 처방되어야합니다.

골관절염 임상 시험의 3 단계

3 상 임상 시험의 목적은 연구 의약품 및 용량 요법의 최적 용량의 효능 및 안전성을 설득력있게 입증하는 것입니다. 연구 과정에서 단 하나의 관절이 평가됩니다 (가장 큰 영향을받는 양측 골관절염이있는 무릎 관절). 이 임상 시험 단계에서는 임상 실습에 사용하기 위해 권장되는 용량과 용량을 최종적으로 결정하고, 독성을 계속 연구하고, 시험 약을 대조군 및 / 또는 위약과 비교하는 것이 필요합니다. 연구의 양과 기간은 필요한 시간이 지나면 환자의 주군과 대조군간에 약물의 유효성 매개 변수의 임상 적 및 통계적으로 유의 한 차이가 결정되는 방식으로 계획되어야한다. 필요한 환자 수와 약물 안전성 연구 기간은 만성 질환 관련 지침에 따라 계산됩니다.

고속 증상 약물 의 유효성에 대한 3 상 임상 시험 기간은 4 주 (때로는 현저히 적음) 이상이어야합니다. 연구를 객관화하기 위해서는 적절한 "유실 기간"이 필요합니다. 고속 증후 성 약물의 안전성에 대한 더 깊은 연구를 위해, 짧은 이중 맹검 연구는 더 긴 이중 맹검 또는 공개 시험으로 이어질 수 있습니다. 천천히 행동하는 증상을 나타내는 약물의 효과를 입증하려면 추가 마취뿐만 아니라 더 오랜 기간이 필요합니다.

연골의 구조를 변형시키는 약물 의 효과를 입증하는 데 필요한 연구의 양은 정의되지 않았습니다. 그러한 검사의 기간은 1 년 이상이어야한다. 주요 또는 일차 유효성 평가 기준은 골관절염에 의해 영향을받는 관절의 구조적 변화 여야합니다. 연구 된 인구의 수는 2 단계의 결과에 따라 계산되어야한다.

골관절염의 임상 시험의 IV 단계

IV 단계의 임상 시험은 관련 당국이 약물의 임상 적 사용을 승인 한 후에 수행됩니다. 임상 관찰의 데이터를보다 잘 이해하기 위해 2 상 임상 시험을 실시하여 적응증 목록이 확대되고 있습니다. 또한이 연구는 희귀 한 부작용뿐만 아니라 테스트중인 약물에 대한 장기적인 치료의 효과에 대해서도 연구하고있다. 일부 4 단계 연구가 공개 될 수 있습니다.

연구에 환자 포함

시험 약제의 증상 효과를 연구하기 위해 증상의 중증도의 초기 수준이 중요하며 이는 동역학을 평가할 수 있습니다. 따라서 증상이있는 약물의 효과를 연구하는 데 환자 를 포함 시키는 필수 기준 은 다음과 같습니다.

• 적어도 2.5cm의 VAS에 따른 통증 증후군의 중증도 또는 5 점 Likert 척도 - 1 점 이상;
• 특정 방사선 골관절염 기준의 존재하에 예컨대, Kellgren 로렌스 TFO 무릎 관절에 따른 단계 II (또는 그 이상) (즉, 특정 RP 존재) 크로프트 엉덩이 관절 변형 규모 또는 단계 II (또는 그 이상).

연골의 구조를 변형시키는 약물의 효과를 연구에 포함시키는 기준 중 다음은 필수 사항입니다.

• Kellgren과 Lawrence (즉, 특정 골 괴양이없는 경우)에 따른 X 선 패턴에 대한 0 단계 또는 1 단계의 골관절염의 특징적인 변화를 예방하는 능력을 연구합니다. 관절 간격을 좁히는 정도에 따라 질병의 진행을 평가할 수있는 Kellgren and Lawrence에 따라 II 또는 III 단계의 병리학 적 과정을 늦추거나 진행을 예방하는 능력을 연구합니다.
• 포함 시점이나 부인에 관절의 통증이 있는지 검사 할 필요는 없습니다. 통증 증후군의 역 동성을 효과의 2 차적 (보완적인) 기준으로 연구 할 수 있습니다.

연골의 구조를 변형시키는 약물 연구에서 골관절염의 급속한 진행 위험이 높은 환자의 하위 집단을 선택하는 것이 중요합니다. 이러한 하위 집단을 결정하기 위해 영향을받는 관절의 방사선 사진에서 변화의 진행을 예측할 수있는 생물학적 마커를 사용할 수 있습니다.

또한, 연령, 환자의 성별 연구를 지정해야합니다 포함을위한 기준 중, 진단 기준, 연구 할 것을 관절염에 의해 영향을받는 관절 (예를 들어, 무릎 또는 엉덩이)이 사용됩니다있다.

제외 기준 도 명확하게 기술되어야한다. 그들은 다음을 포함해야합니다 :

• 골관절염의 증상의 중증도;
• 방사선 학적 변화의 정도;
• 수반되는 질병;
• (약물의 독성이 소화관의 점막과 관련하여 예상되는 경우) anamnesis에 소화성 궤양의 존재;
• 수반되는 치료;
• 임신 / 피임;
• 디포 코르티코 스테로이드 또는 히알루 론산의 관내 주사;
• 조력 세척;
• 이차성 골관절염의 존재.

Depot corticosteroid drug이나 hyaluronic acid를 마지막으로 intra-articular 주사 한 후 경과 한 시간 간격은 중요한 제외 기준입니다. 골관절염의 증상에 대한 관절 내 주사의 영향을 최적으로 최소화해야합니다. 권장 간격은 최소 3 개월입니다. 히알루 론산을 사용할 때 연구자는 증상의 지속 기간에 대한 신뢰할 수있는 데이터가 없기 때문에이 간격을 늘릴 수 있습니다. 장기간 (1 년 이상) 연구를 수행 할 때는 시험 전에 관절 내 주사를받는 환자의 계층화가 필요합니다.

추가 제외 기준은 다음과 같습니다.

• 연구 시작 6 개월 전에 영향을받은 관절의 심각한 손상;
• 연구 시작 전 1 년 동안 관절 경 검사;
• 심한 통증 증후군을 동반 한 척추 또는하지의 관절 손상으로 검사되는 관절을 평가하기 어려울 수 있습니다.
• 운동을위한 보조 장치의 사용 (지팡이, 신조를 제외하고);
• 수반되는 류마티스 질환 (예, 섬유 근육통);
• 환자의 심각한 전반적인 상태.

가임기 여성은 임신 여부를 검사하고, 발견되면 연구에서 제외해야합니다. 환자의 임상 적 특징은 다음을 포함해야합니다 :

• 골관절염의 국소화;
• 임상 증상이있는 증상이있는 관절의 수;
• 골관절염 (Geberden, Bushara, 침식성 골관절염의 연결점)에 의해 영향을받는 브러시 관절의 존재;
• 골관절염의 증상 지속 기간;
• 골관절염 진단 날짜로부터의 기간;
• 이전 처치 (약물, 용량, 치료 기간);
• 날짜의 의무 표시가있는 진단 검사 (관절 경 검사 포함)에서 검사 된 관절의 외과 적 치료;
• 보조 장치 (보행 스틱, 목발, 무릎 패드)의 사용;
• (주사제의 투여 량, 주사의 다양성, 치료 기간, 코스의 수)에 대한 관절 내 주사, 마지막 주사의 날짜를 나타낸다.

또한 환자의 임상 특성은 다음을 지정할 수 있습니다.

• 흡연 (하루에 얼마나 많은 담배를 피우고 얼마나 오래 연기했는지, 몇 년 동안 담배를 피우며 얼마나 오래 담배를 피웠습니까).
• 호르몬 상태 (폐경기의 기간);
• 관련된 만성 질병;
• 수반되는 치료 (예, 에스트로겐, 항염증제).

연구 프로토콜은 한 그룹의 관절 (예 : 무릎 또는 엉덩이)의 평가로 제한됩니다. 양측 병변이 있으면 가장 심각한 증상으로 병변이 진단됩니다. 반대편 관절의 변화는 2 차적인 기준으로 간주 될 수 있습니다. 연골의 구조를 변형시키는 잠재적 약물의 효과를 연구 할 때 연구 초기에 손상이 없거나 최소한의 변화가있는 반대편 관절의 변화는 임상 적으로나 통계 학적으로 의미가 있습니다. 연구 프로토콜을 작성하고 얻은 결과를 분석 할 때이 사실을 고려해야합니다.

연구 된 관절의 신체 검사에서 염증 (예 : 관절 삼출)의 존재, 관절의 움직임, 기형 및 굴곡의 감소에주의를 기울여야합니다. 큰 관절의 심한 외반 / 내 반부 변형의 존재는 배제를위한 기준입니다.

검사 대상 관절의 기능 장애 정도를 평가할 때는 연구를 시작하기 전에 WOMAC 또는 LEUKEN 시스템을 사용해야합니다.

일반적인 신체 검사는 연구의 시작과 끝에서 수행되어야합니다.

연구에 환자를 포함시키는 중요한 조건은 헬싱키 선언에 따라 최종 개정판에 따라 작성되고 연구 기관의 관련 구조에 의해 승인 된 연구 참여에 대한 정보에 입각 한 동의서에 서명하는 것입니다.

임상 시험 실시 절차

골관절염에 사용되는 약물의 효과에 대한 연구는 병행 집단이 포함 된 무작위 이중 맹검에 의해 통제되어야합니다. 연구 초기에 선별 검사와 기본 (무작위로) 방문이 사용되며, 부검이 수집되고 혈액 검사 및 기타 검사가 수행되며 환자가 포함 기준 등을 충족하는지 여부가 점검됩니다. 사전 설계된 계획에 따라 환자를 무작위로 추출합니다.

각 방문 중, 관절을 검사하는 것 외에도 혈압을 측정하고, 맥박을 측정하고, 환자의 체중을 결정하고, 또한 치료의 부작용에 대해 질문 할 필요가 있습니다. 받은 정보를 객관화하려면 환자는 동일한 의사에 의해 검사를 받아야하며, 검사가 진행되는 동안 요일과 시간대에 동시에 검사해야합니다.

연구 프로토콜을 컴파일 할 때 효과의 기본 (바람직하게는 하나) 기준을 추출해야합니다. 이러한 / 이들 기준의 선택은 연구 목표 및 시험 약물의 종류에 달려 있습니다. 연구 설계를 강화하기 위해 프로토콜에 하나 이상의 보조 기준을 추가해야합니다.

"유실 기간"의 요구 사항

검사 된 증상 약물 치료 시작 전 특정 기간 동안 모든 진통제와 항염증제 (국소 약물 포함 ) 는 폐기해야합니다. 이 기간은 임상 효과를 중지시키는 데 필요한 시간 (예 : 약물의 반감기)에 따라 결정됩니다. 세척 기간 동안 환자는 파라세타몰을 최대 4mg / 일 (미국), 최대 3mg / 일 (유럽 국가) 섭취 할 수 있습니다. 후자는 또한 시험 약물 복용 초기에 그 효과가 종료되었음을 고려하여 취소되었습니다. 세척 기간에 증상이있는 골관절염의 악화는 프로토콜에 기록되어야합니다.

연골의 구조를 변형시키는 약물에 대한 연구를 수행 할 때 , 세척 기간은 필요하지 않습니다. 시험 약의 증상 효과를 연구 할 필요가 있다면, 세척 기간이 프로토콜에 포함된다.

연구 약의 목적

대조군 제제는 위약 또는 활성제, 예를 들어 진통제 또는 NSAID를 포함 할 수있다. 두 번째의 장점은 현재 널리 사용되는 약물보다 약제의 효능이 우위에 있음을 입증 할 수 있다는 것입니다. 대조군 제제를 사용하는 경우, 많은 수의 환자가 대조군으로 필요하다. 관절 내 주사를 치료할 때 종종 위약 효과가 있으므로 관절 내 투여 된 약물의 효과에 대한 연구는 위약으로 조절해야합니다.

국소 약물은 참고 약물 (약물 또는 위약)과 동일한 용기에 환자에게 제공해야합니다. 위약은 피부에 외형, 냄새 및 국소 효과가있는 시험 약을 완전히 모방해야합니다. 약물 사용에 대한 명확한 지시는 환자 의사에게 직접 서면으로, 또한 정보에 입각 한 동의하에 제공해야합니다. 약물의 정확성은 환자의 반환 튜브를 연고, 젤 또는 다른 형태로 계량하거나 바이알의 액체 부피를 측정하여 확인합니다.

경구 및 비경 구용 (관절 내 포함)을위한 제제의 종류와 포장은 비교 제제 또는 위약과 동일해야합니다. 경구 용 제형은 접착 한 정확한 날짜와 시간을 나타내는 레이블이 붙은 물집으로 주어지는 것이 바람직합니다. 환자에 의한 약물 섭취 모니터링은 사용되지 않는 정제 (당의정, 캡슐)를 세어 측정합니다.

병용 요법 (예 : 연골 구조를 변형시키는 약물 연구에서 진통제 또는 NSAID)에 대한 준비는 바이알에 제공 될 수 있습니다. 매 방문마다 계산 된 태블릿이 계산됩니다. 방문 전날 저녁과 방문 당일 저녁 통증 증후군의 평가에 영향을 줄 수 있으므로 병용 마취 또는 항염증제를 복용해서는 안됩니다.

당신은 비경 구 투여 시험 약물의 ID를 제공 할 수없는 경우, 비교 에이전트는 직접 환자와 약물이 투여 정확히 연구자을 알리지 않고, 그것 (예 : 다른 의사 나 간호사) 제 3 자 수행해야 관리.

관절 내 주사를하기 전에 관절강에서 삼출액을 추출하고 그 양을 프로토콜에 기록합니다.

골관절염에 대한 모든 임상 연구를 수행하는 데있어 약물 경제 학적 분석을 수행해야합니다.

골관절염의 동시 약물 치료

증상 이 있는 약물 을 추가로 사용하지 않고 환자가 장기간의 연구에 참여할 것으로 기대하는 것은 비현실적 입니다. 따라서 진통제 복용은 허용되어야하지만 제한적이어야합니다. 마약 목록, 최대 복용량, 입원 시간 (방문 전날과 방문일에 마취약 복용 금지)을 제한하십시오. 프로토콜에는 반드시 진통제와 NSAIDs의 사용, 관절 내 주사의 시행을 기록하는 절이 포함되어야합니다. 디포 코르티코 스테로이드의 관절 내 주사가 연구 프로토콜의 일부가 아니라면, 그 사용은 금지되어 있습니다.

수반되는 요법은 DMO AD의 효과에 대한 적절한 평가를 방해 할 수 있습니다. 그러나 장기간의 연구를 수행함에있어 모든 병용 약물을 배제하는 것은 비현실적이며 비 윤리적입니다. 배제는 관절의 구조에 영향을 줄 수있는 것들만입니다. 수반되는 치료는 표준화되고, 관찰되고, 방문 할 때마다 의정서에 기록되어야한다. 이미 언급했듯이, 파라세타몰이 선호됩니다. 방문 당일 및 방문하기 전의 저녁에는 약물 병용 요법이 허용되지 않습니다.

병용 비 약물 치료 (물리 치료, 작업 요법, 운동 요법)도 표준화하고 연구의 결과에 영향을주지 않도록 프로토콜과 일치해야합니다. 프로토콜은 체중의 변화 (증가 / 감소) 보조 장치 (지팡이, 목발 등)의 사용에 대한 정보를 기록하는 섹션과 할당 또는 변경하는 방법 등을 선택할 필요가있다

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실험실 테스트

대부분의 다기관 연구 일상적인 실험실 테스트 (대한 완전한 혈액 검사, 소변 검사, 혈액 화학) 중앙 연구소에서 수행해야합니다.

활액의 일상적인 분석은 세포와 결정의 연구를 포함해야합니다.

부작용은 매 방문 때와 방문간에 프로토콜에 기록됩니다. 발생 날짜, 심각도, 연구 약물과의 관계 (관련 / 비 관련), 의도 된 치료 및 지속 기간, 부작용의 해소를 나타냅니다.

프로토콜 위반

환자가 프로토콜을 반복적으로 위반하면 그를 연구에서 제외시킬 수 있습니다. 의정서 위반과 관련하여 연구 참여가 종료 된 이유를 명시해야한다. 여기에는이 연구를 위해 승인되지 않은 약을 복용하거나, 통증을 완화하기 위해 보조 장치를 사용하는 등이 포함됩니다.

골관절염 치료의 효과에 대한 기준

골관절염에 대한 임상 시험에서 다른 연구자가 사용했던 공표 기준을 사용하여 다양한 약제 연구 결과를 비교할 수 있어야합니다. 주요 기준 목록에는 지표가 포함됩니다.

• 고통;
• 물리적 기능;
• 환자의 상태에 대한 일반적인 평가;
• X- 선 또는 다른 영상 기술 (1 년 연구).

프로토콜에 포함시키기를 권장하는 추가 성능 기준은 다음과 같습니다.

• 삶의 질 (의무) 및
• 의사의 일반적인 평가.

골관절염 연구 선택 기준은 다음과 같습니다.

• 염증;
• 생물학적 마커;
• 강성;
• 특정 작업 수행 (특정 거리의 통과 시간, 특정 단계 수의 극복, 목공예 등);
• 악화의 횟수;
• 진통제 복용;
• 운동량;
• 발목 사이의 거리;
• 대퇴골의 내측 과두 사이의 거리;
• 관절 둘레 등

증상이있는 약물의 효과에 대한 주요 기준은 고통입니다. 그녀의 연구는 규칙적인 간격으로 수행되어야하며, 그 기간은 연구되는 공동과 연구 과제 (적어도 1 개월)에 달려있다.

중증도의 평가 통증 또는 10cm의 VAS 영향을받는 관절은 5 점 리 커트 척도 (- 고통 - 1 약한 통증, 2 - 중간 통증 - 3 - 심한 통증, 4- 매우 심한 통증 0)을 사용하여야한다. 또한 원인 (예 : 역도, 신체 운동, 계단 오르기) 및 / 또는 통증이있을 때 (예 : 밤, 휴식시) 원인을 분명히하는 것이 필요합니다. 추가적인 통증 특성을 위해 일부 건강 평가 시스템 (WOMAC, HAQ, AIMS)을 사용할 수 있습니다.

골관절염 환자에게 영향을받는 무릎 및 / 또는 고관절 의 기능 을 평가하려면 WOMAC 또는 API Leken을 사용하는 것이 좋습니다 (보다 적게는 HAQ 및 AIMS).

의사 자신과 의사가 환자의 전반적인 상태를 평가 하려면 Likert 척도 또는 VASH를 사용해야합니다.

연구 중 골관절염 환자 의 삶의 질을 결정하는 것은 필수적이지만 필수적인 기준에는 적용되지 않습니다. 연구원에게 삶의 질을 평가하기위한 시스템의 최종 선택 (예 : SF-36, EuroQol).

위에서 언급 한 선택 기준 의 정보 내용은 명확하게 정의되지 않았으므로 연구 프로토콜에 포함시키는 것은 필수 사항이 아닙니다.

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골관절염 진단 방법

Hryasha 구조를 수정 약물 연구에서 효능의 평가를위한 주요 기준은 간접 (방사선, 초음파, MRI)과 직접 (관절) 이미징 기술을 통해 수행된다 영향 관절 형태이다. 이 약을 투여받는 환자의 임상 관찰은 3 개월 또는 그 이하의 간격으로 시행됩니다.

방사선 촬영

시험 브러시 의 한 관절 ( 무릎, 엉덩이 ) 또는 영향을받는 관절의 방사선 사진을 평가합니다 . 이 표시등은 포인트 시스템이나 능력에 평가의 방법보다 더 민감로 평가 또한 뼈, 동적뿐만 아니라 연골의 형태 만해야한다는 사실에도 불구하고, 연구 gonarthrosis 또는 coxarthrosis의 진행에 대한 기본 방사선 기준은 관절 간격의 높이 mm에 있어야합니다 . Osteophytosis, 뼈를 기본 다른 변화는 밀리미터, 힘의 보조 기준 또는 측정, 또는 출판지도 책을 사용하여 연구한다. 골관절염의 개발을 방지하는 요인의 연구에서 주요 기준은이 기능이 무릎 관절 통증과 연관되어 있기 때문에, gonarthrosis 로렌스에 의한 분류 기준 방사선 Kellgren과 gonarthrosis의 ACR 분류 기준을 입력, osteophytosis입니다. 브러쉬의 골관절염에 대한 기준은 특수 아틀라스에서 발행 된 것에 기반해야합니다.

골반염 의 진행에 대한 적절한 평가를 위해서는 각 방문에서 연구중인 관절 의 X 선 검사를 수행하는 것이 중요한 조건입니다. X 선은 변화가 공동 공간의 높이가 환자의 위치 (수직 또는 체중 부하, 수평), 절차 및 기타 요인 방사선에 따라 측정 이후 게시 된 가이드 라인을 기반으로 개발 된 표준화 된 프로토콜의 조건을 엄격히 준수하여 수행한다.

MRT

MRI를 사용하면 모든 관절 구조를 동시에 시각화 할 수 있으므로 관절을 장기로 평가할 수 있습니다. 또한 MRI는 골관절염의 형태 학적 매개 변수의 수를 정량화 할 수 있습니다. 관절 연골의 부피, 두께, 수분 함량을 정량화하기위한 비 침습적 방법 개발은 특히 질병의 초기 단계에서 향후 치료 연구에 널리 사용될 것으로 보인다.

초음파 및 신티 그래피

전산화 단층 촬영, 초음파 및 신티그라피의 정보력은 충분히 연구되지 않았기 때문에 이러한 방법은 장기간의 연구에 권장되지 않습니다.

관절 경 검사

관절 경 검사 는 반월 연골, 활막, 인대, 연골 동물을 포함한 관절 연골 및 기타 관절 내 구조를 직접 시각화 할 수 있습니다. 이 정보를 계량화하려는 시도는 두 가지 유형의 준 정량 시스템을 개발하게되었습니다. 다음 두 번째는 VAS에 고정되어 다양한 부서에서 글로벌 의사 평가 hryasha 변성을 사용, 함께 추가 포인트 - 그 중 하나는 (부상의 깊이와 영역을 중심으로) 각 연골 손상에 대한 정보를 인코딩합니다.

골관절염의 병인 요법의 효과에 대한 기준으로서의 분자 마커의 유익한 가치는 입증되지 않았다. 그러나 생물학적 마커는 임상 시험의 1 단계에서 약물 역학을 연구 할뿐만 아니라 특정 병인 기작에 대한 약물의 영향을 평가하는 데 사용될 수 있습니다.

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