램버트-이튼 근육 긴장 증후군: 원인, 증상, 진단, 치료

램버트-이튼 근무력증 증후군은 근력 약화와 운동 시 피로감을 특징으로 하며, 근위부 하지와 몸통에서 가장 두드러지고, 때때로 근육통을 동반합니다. 램버트-이튼 근무력증 증후군에서 상지와 외안근의 침범은 중증 근무력증보다 덜 흔합니다.

램버트-이튼 근무력증 환자는 앉거나 누운 자세에서 일어서는 데 특히 어려움을 겪을 수 있습니다. 그러나 짧은 최대 수의적 근육 긴장은 일시적으로 근육 기능을 향상시킵니다. 램버트-이튼 근무력증에서 호흡근의 심각한 약화는 드물지만, 이 합병증은 때때로 증후군의 주요 증상으로 나타나므로 이를 인지하는 것이 생명을 구할 수 있습니다. 대부분의 램버트-이튼 근무력증 환자는 자율신경 기능 장애를 겪으며, 이는 타액 분비 감소, 발한, 동공 명반응 소실, 기립성 저혈압, 발기부전으로 나타납니다. 대부분의 환자는 심부건 반사가 약화되거나 소실되지만, 짧은 최대 근육 긴장 후 정상으로 회복될 수 있으며, 이때 반사를 유발할 때 해당 건을 건에 부딪히게 됩니다.

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램버트-이튼 근무력증 증후군의 원인은 무엇입니까?

램버트-이튼 근무력증 증후군은 여성보다 남성에서 더 흔하게 발생합니다. 특히 40세 이상 남성 환자의 약 3분의 2에서 램버트-이튼 근무력증 증후군은 악성 신생물과 함께 발생합니다. 이들 중 약 80%는 소세포 폐암으로 진단되며, 소세포 폐암의 증상은 램버트-이튼 근무력증 증후군 진단 당시 분명하게 나타날 수 있지만, 때로는 수년이 지나서야 눈에 띄게 나타납니다. 악성 신생물과 무관하게 램버트-이튼 근무력증 증후군이 발생하는 경우는 드물지만, 그보다 드물게 발생합니다.

램버트-이튼 근무력증 증후군의 병인

실험 자료에 따르면 램버트-이튼 근무력증 증후군에서 신경근 전달 장애와 근력 약화는 운동 섬유 말단에서 아세틸콜린 분비 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 병리학적 과정은 자가면역 기전, 즉 전위 의존성 칼슘 채널에 대한 항체 또는 막 형태, 칼슘 채널의 수, 또는 이러한 채널을 통과하는 칼슘 전류를 변화시키는 관련 단백질에 의해 유발되는 것으로 추정됩니다.

램버트-이튼 근무력증의 병인에서 면역 기전의 역할은 임상 관찰을 통해 처음 제시되었습니다. 이는 램버트-이튼 근무력증과 자가면역 질환(악성 신생물이 없는 환자)이 자주 동반되거나, 부신생물성 증후군(악성 신생물이 있는 환자)의 병인에서 면역 기전의 중요성으로 나타났습니다. 면역 기전의 중요성에 대한 최초의 직접적인 증거는 IgG를 사용하여 램버트-이튼 근무력증의 생리적 결핍 특징을 수동적으로 전달함으로써 얻어졌습니다. 램버트-이튼 근무력증 환자의 IgG를 마우스에 주입한 후, 신경 종말에서 아세틸콜린 방출이 감소하는 것이 관찰되었는데, 이는 램버트-이튼 근무력증 환자의 늑간근 생검 연구에서 밝혀진 것과 유사했습니다. 수동 전달의 병태생리학적 효과는 전기 자극과 칼륨 유도 탈분극에 의해 아세틸콜린 방출이 유도되었을 때도 관찰되었습니다. 시냅스 후 변화가 관찰되지 않았기 때문에 이 효과는 시냅스 전 운동 말단의 기능 장애에 기인한 것으로 생각되었습니다.

IgG를 이용한 LEMS의 수동 전이 후, 세포외 칼슘 농도의 변화는 운동 섬유 말단에서 아세틸콜린 방출을 정상 수준으로 증가시킬 수 있습니다. 이는 IgG가 시냅스전막의 특정 전압 개폐성 칼슘 채널을 통한 칼슘 흐름을 방해함을 시사합니다. 이러한 채널은 활성 영역 입자의 일부이므로, 동결-파쇄 전자 현미경 검사에서 LEMS 환자와 IgG를 수동 전이한 생쥐의 신경 섬유 말단에서 활성 영역 입자의 형태 변화가 관찰된 것은 놀라운 일이 아닙니다. 이는 전압 개폐성 칼슘 채널이 LEMS에서 면역 공격의 표적이라는 증거를 제시할 수 있습니다. 추가 연구에서는 LEMS IgG가 항원 조절을 통해 활성 영역 입자의 수를 감소시킨다는 것이 확인되었습니다. 램버트-이튼 근무력증 증후군 특이 IgG는 또한 하나 이상의 전압 개폐성 칼슘 채널 아형의 기능에 영향을 미쳐 교감신경 또는 부교감신경 매개체 방출을 방해할 수 있습니다.

시험관 내(in vitro)에서 램버트-이튼 근무력증 특이 항체는 소세포 폐암 세포에서 칼슘 채널 기능을 손상시키는 것으로 나타났으며, 이는 칼슘 채널 항체의 존재와 소세포 폐암으로 유발된 램버트-이튼 근무력증 사이의 연관성을 확인시켜 줍니다. 포유류의 시냅스전 말단에서 아세틸콜린 방출에 영향을 미치는 전압 의존성 칼슘 채널은 주로 P형과 Q형입니다. 따라서 램버트-이튼 근무력증 IgG는 소세포 폐암 세포에서 다양한 유형의 칼슘 채널과 반응할 수 있지만, 램버트-이튼 근무력증에서 시냅스전 운동 말단의 칼슘 방출 장애는 P형 채널과의 상호작용으로 설명될 가능성이 가장 높습니다.

인간 소뇌 추출물과 동위원소 1125(오메가-코노톡신 MVIIC)로 표지된 P형 및 Q형 채널의 리간드를 이용한 면역침전법을 사용하여, 램버트-이튼 근무력증 환자로부터 채취한 혈청 샘플 72개 중 66개에서 전압 개폐성 칼슘 채널에 대한 항체가 검출되었지만, N형 채널에 대한 항체는 72개 중 24개(33%)에서만 검출되었습니다. 따라서, 램버트-이튼 근무력증 환자의 상당수에서 P형 및 Q형의 전압 개폐성 칼슘 채널에 대한 항체가 검출되었으며, 이는 신경근 전달 장애를 매개하는 것으로 보입니다. 그러나 표지된 추출물을 이용한 면역침전법으로 얻은 결과는 램버트-이튼 근무력증에서 자가면역 반응의 표적이 칼슘 채널 자체가 아니라 밀접하게 연결된 단백질이라는 방식으로 해석될 수도 있습니다. 이러한 가정을 기각하려면 항체가 칼슘 채널의 특정 단백질 성분과 반응하는 능력을 입증해야 하는데, 실제로 이를 검증했습니다. 람베르트-이튼 근무력증 환자 30명 중 13명에서 P형 및 Q형 칼슘 채널의 알파2 서브유닛의 하나 또는 두 가지 합성 펩타이드에 대한 항체가 검출되었습니다. 30개의 혈청 샘플을 대상으로 한 연구에서 9개는 한 에피토프와, 6개는 다른 에피토프와, 2개는 두 에피토프와 모두 반응했습니다. 따라서 전압 의존성 P형 및 Q형 칼슘 채널이 면역 공격의 주요 표적이라는 증거가 축적되고 있습니다. 그러나 LEMS의 병태생리학적 변화와 관련된 항체와 에피토프를 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

다른 자가면역 질환과 마찬가지로, 램버트-이튼 근무력증 증후군의 항체는 여러 단백질을 표적으로 할 수 있습니다. 따라서 램버트-이튼 근무력증 환자에서 시냅토타그민 항체도 확인되었으며, 이 항체를 면역화하면 쥐에서 램버트-이튼 근무력증 모델을 유도할 수 있습니다. 그러나 시냅토타그민 항체는 램버트-이튼 근무력증 환자 중 소수에서만 확인되었습니다. 시냅토타그민 항체가 적어도 이 소수의 환자에서 램버트-이튼 근무력증의 발병 기전에 어떤 역할을 하는지, 아니면 병인학적 의미가 없는 전압 의존성 칼슘 채널과 밀접하게 관련된 단백질에 대한 항체 생성과 "항원 중복"의 징후인지 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

램버트-이튼 근무력증 증후군의 증상

램버트-이튼 근무력증 증후군의 특발성 변이는 모든 연령대에서 발생할 수 있으며, 여성에게 더 흔하게 발생하고 갑상선 질환, 소아 당뇨병, 근무력증 등 다른 자가면역 질환과 동반될 수 있습니다. 램버트-이튼 근무력증 증후군은 일반적으로 근력 약화의 분포로 근무력증과 쉽게 구별됩니다. 램버트-이튼 근무력증 증후군의 증상은 운동 다발신경병증, 심지어 운동 뉴런 질환 과 유사할 수 있습니다. 진단을 확정하고 다른 신경근육 질환을 배제하기 위해서는 추가적인 연구가 필요한 경우가 많습니다.

램버트-이튼 근무력증 증후군 진단

근전도(EMG)는 램버트-이튼 근무력증 증후군 진단에 특히 유용합니다. 근전도에 최대 부하를 가한 후 근력이 단기적으로 증가하면 최대 수의적 노력 시 M-반응이 증가합니다. 단일 초최대 자극으로 신경을 자극하는 동안 M-반응의 진폭은 일반적으로 감소하는데, 이는 아세틸콜린 방출 감소에 해당하며, 이는 많은 신경근 시냅스에서 활동전위를 생성하기에 충분하지 않습니다. 그러나 최대 수의적 근육 긴장 후 M-반응의 진폭은 10~20초 동안 증가하는데, 이는 아세틸콜린 방출 증가를 나타냅니다. 10Hz를 초과하는 주파수로 5~10초 동안 자극하면 M-반응의 진폭이 일시적으로 증가합니다. 2~3Hz 주파수 자극은 M-반응의 진폭 감소와 함께 감소를 유발할 수 있지만, 부하 후에는 회복과 함께 M-반응의 진폭이 10~300% 증가합니다. 바늘 근전도는 저진폭의 단기 운동 단위 전위와 다양하게 증가된 다상 전위를 기록합니다. 개별 섬유 근전도에서 평균 전위간 간격은 임상적으로 정상인 근육에서도 증가할 수 있으며, 이는 신경근 전달 장애를 반영합니다. 최대 부하 및 자극 후 근전도 변화는 램버트-이튼 근무력증 증후군을 운동 다발신경병증, 운동 뉴런 질환, 그리고 근무력증과 감별하는 데 도움이 됩니다.

램버트-이튼 근무력증 증후군에서 근육 생검 검사는 대개 정상이지만, 제2형 섬유 위축과 같은 비특이적 변화가 간혹 발견됩니다. 이용 가능한 자료는 신경근 전달 장애, 특히 시냅스전 수준에서의 장애가 중요한 역할을 한다는 것을 시사하지만, 일반적인 전자현미경 검사로는 일반적으로 변화를 발견할 수 없습니다. 오직 첨단 동결-파쇄 전자현미경 기법만이 특이적 변화를 발견할 수 있지만, 이 기법은 임상 검사실에서 일상적으로 사용되지 않습니다.

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램버트-이튼 근무력증 증후군의 치료

악성 신생물을 배경으로 발생하는 램버트-이튼 근무력증 증후군의 경우, 치료는 주로 종양 퇴치에 집중해야 합니다. 성공적인 종양 치료는 증상 및 심근경색의 퇴행으로 이어질 수 있습니다. 악성 신생물과 관련되지 않은 램버트-이튼 근무력증 증후군의 경우, 치료는 면역 과정과 칼슘 섭취 증가에 집중해야 합니다. 칼슘 섭취 증가는 시냅스 전 말단에서 세포로부터 칼륨 방출을 차단함으로써 달성할 수 있습니다. 3,4-다이아미노피리딘을 사용하여 이러한 생리적 효과를 얻을 수 있습니다. 이 화합물은 램버트-이튼 근무력증 증후군의 운동 및 식물적 증상의 심각도를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 3,4-다이아미노피리딘의 유효 용량은 15~45mg/일입니다. 1일 60mg을 초과하는 용량으로 복용하면 간질 발작 발생 위험이 있습니다. 저용량 복용 시 감각 이상, 기관지 분비 증가, 설사, 심계항진 등의 부작용이 발생할 수 있습니다. 이 약물은 현재 광범위한 임상에서 사용되지 않습니다.

램버트-이튼 근무력증 증후군의 증상 개선은 구아니딘으로도 달성할 수 있지만, 이 약물은 독성이 매우 강합니다. 동시에, 저용량의 구아니딘(1000mg/일 미만)과 피리도스티그민을 병용 투여하는 것이 안전하며 램버트-이튼 근무력증 증후군에 장기적인 증상 완화 효과를 제공할 수 있다는 보고가 있습니다.

장기적으로 램버트-이튼 근무력증 치료는 세포 내 칼슘 유입 제한의 근본 원인, 즉 면역 과정과 시냅스 전 말단의 전압 의존성 칼슘 채널에 대한 항체 생성을 제거하는 것을 목표로 해야 합니다. 램버트-이튼 근무력증에서 코르티코스테로이드, 혈장교환술, 그리고 정맥 내 면역글로불린 투여가 효과적인 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 약물에 대한 경험은 제한적이며, 특정 환자에게 합리적인 치료법 선택을 안내할 만한 과학적 데이터는 없습니다. 9명의 환자를 대상으로 한 무작위, 이중맹검, 위약대조, 교차 8주 임상시험에서 정맥 내 면역글로불린 투여(2일 동안 2g/kg)는 2~4주 이내에 호전되었으나, 8주가 끝날 무렵에는 치료 효과가 점차 감소했습니다. 흥미롭게도, 단기적인 호전은 칼슘 채널에 대한 항체 역가 감소를 배경으로 나타났습니다. 그러나 감소는 매우 짧은 기간 동안 관찰되었기 때문에 아마도 면역글로불린에 의한 칼슘 채널 항체의 직접 또는 간접 중화 때문일 수 있으며, 이것이 임상적 개선의 원인일 수 있습니다. 그러나 항-이디오타입 항체의 지연된 작용이나 다른 기전을 배제할 수 없습니다. 한 보고에 따르면, 명백한 종양학적 과정 없이 발생한 램버트-이튼 근무력증 증후군 환자에게 매달 정맥 면역글로불린(5일 동안 2g/kg)을 투여한 결과 지속적인 개선이 나타났습니다. 이미 언급했듯이, 정맥 면역글로불린의 부작용은 비교적 적습니다. 면역글로불린과 혈장교환술의 사용은 주로 높은 비용과 비교적 짧은 효과 지속 시간으로 인해 제한적이며, 정기적인 반복 시술이 필요합니다. 그러나 정맥 면역글로불린에 경구 투여되는 코르티코스테로이드를 추가하면 작용을 증강시켜 빈번한 반복 투여 없이도 임상적 효과를 유지할 수 있을 가능성이 있습니다.