어린이의 신경 모세포종 : 원인, 진단, 치료

소아 종양학에서 가장 흔한 두개외 신생물 중 하나는 어린이의 신경모세포종으로, 이는 신경 능선 신경모세포, 즉 교감신경계의 배(미성숙) 신경 세포에서 유래하는 악성 배아 종양을 의미합니다. 

역학

국제 신경모세포종 위험 그룹(INRG)의 통계에 따르면 신경모세포종은 전 세계 어린이 암의 약 8%를 차지하며 백혈병 및 뇌종양 다음으로 유병률이 3위입니다.

다른 사람들에 따르면 신경모세포종은 유아의 모든 암 중 약 28%를 차지합니다. 1/3 이상의 경우에서 신경모세포종은 1세 미만의 어린이에게서 진단됩니다. 진단 시 평균 연령은 19-22개월입니다. 진단된 사례의 90% 이상이 2세에서 5세 사이의 어린이에서 발생합니다(소년이 우세함). 최대 발병률은 2~3세에 발생하며 5세 이상 어린이의 경우는 10% 미만입니다. 

원인 신경 모세포종

신경모세포종의 원인을 연구하면서 연구자들은 어린이의 이 종양이 배아 발생 또는 출생 후 초기 발달 동안 산발적인 유전적 돌연변이로 인해 발생한다고 결론지었습니다. 그러나 기형 유발 환경 요인의 영향이 확인되지 않았기 때문에 이러한 유전자 변화의 원인은 알려져 있지 않습니다. 

이러한 종양은 종격동, 목, 복부, 부신, 신장, 척추, 골반을 포함한 모든 곳에서 발생할 수 있습니다.

드문 경우지만 영아의 신경모세포종은 유전적 돌연변이로 인한 것일 수 있습니다. 특히, 세포간 통신을 제공하고 신경계 기능에 중요한 역할을 하는 ALK 티로신 키나제 효소인 염색체 2의 CD246 막 단백질 유전자의 돌연변이; 신경 세포의 성숙에 관여하는 PHOX2B 단백질 유전자(염색체 4에 있음). 

신경모세포종은 또한   소아의 제1  형 신경섬유종증, Beckwith-Wiedemann 증후군  및 고인슐린혈증성 저혈당증(췌장 네시디오모세포증)과 관련될 수 있습니다. 

위험 요소

현재까지 유전은 어린이의 신경모세포종의 발병 위험 요인으로 인식되고 있습니다. 가족력에서 이 종양이 존재하는 것은 물론 태아 발달 중 유전자 돌연변이와 관련된 선천적 기형도 있습니다. 이것은 다른 기관에서 여러 신 생물이 발생하는 경우에 특히 그렇습니다.

이 종양의 위험을 증가시키는 외인성 요인은 연구자에 의해 확인되지 않았습니다.

병인

신경모세포종의 발달 메커니즘은 신경 능선 세포의 분화 및 성숙 장애로 인한 것입니다. 이는 인간 배아의 외배엽 배엽층에서 신경관의 가장자리를 따라 형성되는 양측 세포주입니다. 이러한 세포는 이동(이동)하고 다양한 세포 유형으로 분화합니다: 감각 및 자율 신경, 신경내분비 및 부신 수질 세포, 두개안면 연골 및 뼈 세포, 색소 세포. 

신경모세포종에서 이동된 신경모세포는 성숙하지 않지만 계속 성장하고 분열하여 종양을 형성합니다. 그리고 그 형성의 병인은 다음 유전자 돌연변이와 관련이 있습니다.

• 배아의 신경 능선 세포에서 RBTN1 단백질을 암호화하는 염색체 서열의 일부 또는 염색체 11의 LMO1 유전자 세그먼트의 복제;
• 인간 신경 줄기 세포의 증식을 제어하는 DUF1220 단백질을 인코딩하는 염색체 1q21.1의 NBPF10 유전자의 카피 수 변화와 함께. 이러한 장애는 이 염색체의 복제 또는 결실(DNA 일부의 부재)로 이어집니다.
• 종양 억제 유전자 ATRX의 변화(염색체 Xq21.1에 있음);
• 염색체 2에 N-Myc 전사 인자 유전자의 추가 사본(증폭)이 있는 경우, 이 유전자는 다른 유전자의 활성을 조절하고 선조 세포의 증식을 조절하는 전사 인자(DNA 결합 단백질) 중 하나를 암호화합니다. 태아의 조직 및 기관 형성을 위한 단백질 형성. 이 유전자의 증폭은 그것을 종양 유전자로 바꾸어 세포주기를 위반하고 세포 증식 및 종양 형성을 증가시킵니다.

조짐 신경 모세포종

신경모세포종의 첫 징후는 비특이적이며 식욕 상실(및 체중 감소), 수유 중 피로, 발열 및 관절 통증으로 나타날 수 있습니다.

임상 증상은 원발성 종양의 위치와 전이 여부(60-73%의 경우 발생)에 따라 다릅니다.

매우 자주, 원발성 신경모세포종은 신경 세포와 유사한 기원을 갖는 부신 수질에 국한됩니다. 1 세가되면 어린이의 부신 신경 모세포종이 35-40 %의 경우에 진단됩니다. 그 증상은 복통, 발열, 체중 감소, 뼈 통증, 빈혈 또는 동반되는 페퍼 증후군: 중증 간비대 및 호흡 곤란 증후군을 동반한 미만성 간 손상입니다.

소아의 후복막 신경모세포종 또는 후복막 신경모세포종은 성장함에 따라 방광이나 장에 압력을 가하기 시작하여 배뇨 또는 배변에 문제, 다리 부종(소년의 음낭 부종)을 유발할 수 있습니다.

소아의 종격 신경모세포종(종격 신경모세포종)은 종종 상대 정맥을 압박하여 얼굴, 목, 팔, 가슴 상부의 부종을 유발할 수 있습니다(피부는 피하 결절과 함께 푸르스름한 적색이 됨). 기침과 쌕쌕거림, 호흡 곤란(호흡 곤란의 형태) 또는 연하 장애(삼킴곤란)가 있습니다. 목, 쇄골 위, 겨드랑이의 림프절이 증가합니다.

종양 세포  가 골수로 퍼지면  출혈 경향이 있는 빈혈, 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증이 발생합니다.

그리고 눈 주위에 전이가 생기면 다크서클이나 타박상이 눈 주위에 나타납니다. 이러한 종양은 또한 두통과 현기증, 안구돌출(안구 돌출), 신경 말단의 압박으로 인해 눈꺼풀 처짐(눈꺼풀 처짐) 및 동공 크기 감소(축동축소)를 유발할 수 있습니다.

소아의 복부 신경모세포종 또는 복부 신경모세포종은 복부에 촉지되는 물개 형성, 팽만감, 식욕 부진, 변비 및 혈압 상승을 유발합니다. 척수 또는 신경 뿌리를 압박하는 종양은 사지의 마비와 쇠약, 서거나, 기어 다니거나, 걷지 못하게 할 수 있습니다. 뼈가 영향을 받으면 뼈 통증이 발생할 수 있습니다.

복강에 림프절이 손상된 3-4 단계의 종양이 있으면 종양 세포가 신장 실질에 들어갈 수 있으며 어린이에서 신장의 광범위한 신경 모세포종이 발생하여 기능을 침해합니다. 

무대

• 1기 신경모세포종은 신체의 한 부위에 국한되고 고립된 원발성 종양입니다. 양쪽 림프절은 영향을 받지 않습니다.
• 신경모세포종 2기. 2A기에서 원발성 종양은 한 영역으로 제한되지만 크기가 큽니다. 양측 림프절은 영향을 받지 않았습니다. 2B기에서는 종양이 위치한 신체 측면의 림프절이 전이에 대해 양성입니다.
• 신경모세포종 3단계: 원발성 종양이 척수 영역이나 신체의 정중선을 가로지르며 림프절의 일측성 또는 양측성 전이가 발견됩니다.
• 4기 신경모세포종: 종양이 먼 림프절, 골수, 뼈, 간 또는 기타 장기로 퍼졌습니다. 그리고 4S 단계는 피부, 간 또는 골수로 퍼진 국소 원발성 종양이 있는 1세 미만의 어린이에서 결정됩니다.

국제 신경모세포종 위험 병기 시스템(INRGSS) 

INRGSS는 영상 검사에서 종양을 제거하기가 더 어려울 수 있음을 의미할 수 있는 영상 정의 위험 인자(IDRF)를 사용합니다. 

INRGSS는 신경모세포종을 4단계로 나눕니다.

• L1: 종양이 시작된 곳에서 퍼지지 않았고 중요한 구조로 자라지 않았습니다. 목, 가슴, 배 등 신체의 한 부분에 국한됩니다.
• L2: 종양이 시작된 곳에서 멀리 퍼짐(전이)되지 않았지만(예: 복부의 왼쪽에서 가슴의 왼쪽으로 성장할 수 있음) 적어도 하나의 IDRF가 있습니다.
• M: 종양이 신체의 먼 부분으로 전이되었습니다(MS 단계의 종양 제외).
• MS: 암이 피부, 간 및/또는 골수에만 퍼진 18개월 미만 어린이의 전이성 질환. 

합병증 및 결과

신경모세포종은 다음과 같은 합병증과 결과가 특징입니다.

• 림프절, 골수, 간, 피부 및 뼈로 퍼짐(전이);
• 척수 압박(통증을 유발하고 마비를 유발할 수 있음);
• 빠른 비자발적 안구 운동, 조정 장애, 근육 경련, 설사로 나타나는 부신생물 증후군 ( 종양  에서 분비되는 특정 화학 물질 및 세포에서 발현되는 GD2 디시알로강글리오시드 항원의 작용으로 인한)의 발병;
• 1차 요법 완료 후 재발(임상 실습에서 알 수 있듯이 고위험 신경모세포종은 사례의 50%에서 재발함).

진단 신경 모세포종

소아에서 의심되는 신경모세포종의 진단에는 신체 검사, 실험실 검사 및 영상화가 필요합니다.

혈액 및 소변 검사에서 카테콜아민(노르에피네프린 및 도파민)과 호모바닉산 또는 바닐릴만델산(이러한 호르몬의 대사 과정에서 생성됨)을 검사합니다. 신경특이성 에놀라제에 대한 혈액 검사, 혈청의 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA), 골수 검사(흡인 천자로 샘플링). 돌연변이를 확인하기 위해 DNA 검사가 수행되고 종양 조직의 세포 형태학적 연구를 위해 생검이 수행됩니다.

생검 샘플을 채취한 후 실험실로 보내어 병리학자(암 세포를 탐지하도록 특별히 훈련받은 의사)가 현미경으로 검사합니다. 종양이 신경모세포종인지 확인하기 위해 종종 샘플에 대해 특수 실험실 테스트를 수행합니다.

신경모세포종인 경우 실험실 검사는 종양이 얼마나 빨리 자라거나 퍼질 수 있는지, 어떤 치료법이 가장 효과적인지 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다. 

기기 진단은 18F-플루오로데옥시글루코스 또는 MIBG-스캐닝 - 메타요오도벤질구아니딘을 사용한 신티그래피를 도입하여 초음파, X선, MRI 또는 CT, PET를 사용하여 신생물을 시각화합니다.  [1]

감별 진단

감별 진단에는 양성 신경절신경종, 신경절신경모세포종이 포함됩니다. 횡문근육종, 신모세포종.

치료 신경 모세포종

신경모세포종에서 치료는 환자의 위험군(종양 과정의 단계), 신생물의 위치, 종양 세포의 게놈 특성, 소아의 나이에 따라 다릅니다. 그리고 모니터링, 수술, 화학 요법, 방사선 요법, 면역 요법,  조혈모세포 이식 이 포함될 수 있습니다 .

암 에 대한 화학 요법과 마찬가지로 어린이의 신경 모세포종에 대한 신 보조 또는 보조 (수술 전 또는 수술 후) 화학 요법  은 코스로 수행됩니다. 약물은 며칠 동안 연속적으로 투여되고 신체를 회복하기 위해 휴식을 취합니다. 주기는 일반적으로 3~4주마다 반복됩니다.

사용되는 약물(및 이들의 조합): Cyclophosphamide, Cisplatin 또는 Carboplatin, Doxorubicin(Adriamycin), Vincristine, Etoposide.

화학 요법 약물의 일반적인 부작용  으로  는 탈모, 식욕 부진, 피로 증가, 메스꺼움 및 구토, 구강 궤양, 설사 또는 변비가 있습니다. 화학 요법은 골수에 부정적인 영향을 미치고 혈액 세포 수의 감소를 유발할 수 있습니다. 

표적 면역 요법(GD2 종양 항원을 목표로 함)에서는 단일클론 항체(항-GD2 MAb) 그룹의 약물인 Dinutuximab(Unituxin) 및 Naxitamab이 사용됩니다. 이들은 과립구-대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF 사이토카인) 및 인터루킨-2와 함께 연속 주입에 의해 정맥내 투여됩니다.

이러한 약물의 부작용은 통증(종종 매우 심함), 혈압 강하, 심계항진, 숨가쁨(기도가 부을 수 있음), 발열, 메스꺼움, 구토 및 설사, 세포 및 무기질 변화의 형태로 나타납니다. 혈액의 구성.

고용량 화학 요법 및 줄기 세포 이식 후 암 재발 위험을 줄이기 위해 고위험 신경모세포종이 있는 어린이는 전신 망막인 13-시스-레티노산(이소트레티노인)으로 치료합니다. [2]

신경모세포종의 외과적 치료 - 종양 제거, 예를 들어 개방성 부신절제술 또는 부신 신경모세포종의 복강경 절제술; 림프  절제술(영향을 받은 림프절 제거) 등 [3]

고위험 신경모세포종의 경우 방사선 요법 을 시행 할 수 있습니다  . [4]

예방

소아에서 신경모세포종의 원인을 고려할 때 이를 예방할 수 있는 유일한 방법은 임신을 계획할 때 유전 상담을 받는 것일 수 있습니다. 그러나이 종양은 1-2 %의 경우에만 유전 된 돌연변이와 관련이 있음을 명심해야합니다.

예보

영아기의 신경모세포종은 자발적으로 퇴행하는 능력이 있습니다.

예후 마커 

• N-MYC 유전자의 발현 증가와 N-Myc 종양유전자의 증폭으로 모든 연령대 및 모든 단계(4S기 제외)의 어린이의 신경모세포종뿐만 아니라 고위험 종양은 기대 수명에 영향을 미치는 바람직하지 않은 예후를 가집니다..
• 염색체 1 또는 11(1p 또는 11q 결실로 알려짐)의 특정 부분이 없는 종양 세포의 존재는 덜 유리한 예후를 제공합니다. 17번 염색체의 추가 부분(17q의 증가)을 갖는 것도 더 나쁜 예후와 관련이 있습니다.
• DNA가 더 많은 신경모세포종 세포는 특히 2세 미만의 어린이에서 더 나은 예후를 보입니다.
• 더 많은 뉴로트로핀 수용체, 특히 신경 성장 인자 수용체 TrkA가 있는 신경모세포종은 예후가 더 좋습니다. 

위험에 처한 소아암 그룹(COG)의 생존 

• 저위험군: 저위험군 아동은 5년 생존율이 95% 이상입니다.
• 중간 위험 그룹: 중간 위험 그룹의 어린이는 5년 생존율이 90~95%입니다.
• 고위험군: 고위험군 소아의 5년 생존율은 약 50%입니다.

소아 암 사망의 약 15%는 신경모세포종과 관련이 있습니다. 이 고위험 악성 종양으로 장기 생존 가능성은 40%를 초과하지 않습니다. 전체 5년 생존율은 67-74%, 1세에서 4세 사이의 연령대에서는 43%, 생후 첫 해에 진단된 신경모세포종의 경우 80% 이상입니다.