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갑상선 호르몬의 합성, 분비 및 대사

 
, 의학 편집인
최근 리뷰 : 06.07.2025
 
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T4 와 T3 의 전구체는 아미노산 L-티로신 입니다. 티로신의 페놀 고리에 요오드가 첨가되면 모노요오드티로신 또는 디요오드티로신이 형성됩니다. 에테르 결합을 통해 티로신에 두 번째 페놀 고리가 첨가되면 티로닌이 형성됩니다. 티로닌의 두 페놀 고리 또는 두 페놀 고리 모두에 아미노산 잔기를 기준으로 메타 위치에 하나 또는 두 개의 요오드 원자가 결합될 수 있습니다. T4는 3,5,3',5'-테트라요오드티로닌이고, T3는 3,5,3'-트리요오드티로닌입니다. 즉, "바깥쪽"(아미노산 그룹이 없는) 고리에 요오드 원자가 하나 적습니다. "안쪽" 고리에서 요오드 원자가 제거되면 T4 는 3,3',5'-트리요오드티로닌 또는 역방향T3 (pT3 ) 으로 전환됩니다. 다이요오드티로닌은 세 가지 형태(3',5'-T2 , 3,5-T2 또는 3,3'-T2 ) 로 존재할 수 있습니다. 아미노기가T4 또는 T3 에서 분리되면 각각 테트라요오드 및 트리요오드티로아세트산이 형성됩니다. 알라닌 부분을 기준으로 양쪽 티로닌 고리가 회전하는 방식에 의해 결정되는 갑상선 호르몬 분자의 공간 구조는 매우 유연하며, 이는 혈장 및 세포 수용체의 결합 단백질과 이들 호르몬의 상호작용에 중요한 역할을 합니다.

요오드의 주요 천연 공급원은 해산물입니다. 사람의 요오드 일일 최소 섭취량(요오드화물 기준)은 약 80mcg이지만, 예방 목적으로 요오드염을 사용하는 일부 지역에서는 요오드 섭취량이 하루 500mcg에 달할 수 있습니다. 요오드 함량은 위장관에서 나오는 양뿐만 아니라 갑상선에서 "누출"(일반적으로 하루 약 100mcg)되는 양과 요오드티로닌의 말초 탈요오드화에 의해서도 결정됩니다.

갑상선은 혈장에서 요오드를 농축하는 능력을 가지고 있습니다. 위 점막이나 침샘과 같은 다른 조직들도 유사한 능력을 가지고 있습니다. 요오드가 여포 상피로 이동하는 과정은 에너지 의존적이고 포화되며, 막 나트륨-칼륨-아데노신 트리포스파타아제(ATPase)에 의한 나트륨의 역수송과 함께 진행됩니다. 요오드 운반 시스템은 엄격하게 특이적이지 않으며, 갑상선에서 요오드 축적 과정을 경쟁적으로 억제하는 여러 다른 음이온(과염소산염, 과테크네튬산염, 티오시안산염)을 세포 내로 전달합니다.

이미 언급했듯이, 요오드 외에도 갑상선 호르몬의 구성 성분 중 하나는 티로닌인데, 이는 단백질 분자인 티로글로불린의 깊은 곳에서 형성됩니다. 티로닌의 합성은 갑상선세포에서 이루어집니다. 티로글로불린은 갑상선에서 함유된 총 단백질의 75%를 차지하며, 갑상선에서 합성되는 단백질의 50%를 차지합니다.

세포 내로 유입된 요오드는 산화되어 티로글로불린 분자의 티로신 잔기에 공유 결합됩니다. 티로실 잔기의 산화와 요오드화는 모두 세포 내에 존재하는 과산화효소에 의해 촉매됩니다. 단백질을 요오드화하는 요오드의 활성 형태는 정확히 알려져 있지 않지만, 이러한 요오드화(즉, 요오드 유기화 과정)가 일어나기 전에 과산화수소가 생성되어야 합니다. 아마도 NADH-시토크롬 B 또는 NADP-H-시토크롬 C 환원효소에 의해 생성될 것입니다. 티로글로불린 분자의 티로실 및 모노요오드티로실 잔기는 모두 요오드화를 거칩니다. 이 과정은 인접 아미노산의 특성과 티로글로불린의 3차 구조에 영향을 받습니다. 과산화효소는 헴에 의해 형성된 보결분자단을 가진 막 결합 효소 복합체입니다. 헤마틴기는 효소가 활성을 나타내는 데 절대적으로 필요합니다.

아미노산의 요오드화는 축합, 즉 티로닌 구조 형성에 앞서 일어납니다. 후자의 반응은 산소의 존재를 필요로 하며, 피루브산과 같은 요오드티로신의 활성 대사산물이 중간체로 생성되어 티로글로불린의 요오드티로실 잔기에 결합함으로써 발생할 수 있습니다. 축합의 정확한 기전과 관계없이, 이 반응 역시 갑상선 과산화효소에 의해 촉매됩니다.

성숙 티로글로불린의 분자량은 660,000달톤(침강계수 - 19)입니다. 티로글로불린은 요오드티로실 잔기의 축합을 촉진하는 독특한 3차 구조를 가지고 있는 것으로 보입니다. 실제로 이 단백질의 티로신 함량은 다른 단백질과 거의 차이가 없으며, 티로실 잔기의 요오드화는 어느 단백질에서나 일어날 수 있습니다. 그러나 축합 반응은 아마도 티로글로불린에서만 충분히 높은 효율로 수행됩니다.

천연 티로글로불린의 요오드 아미노산 함량은 요오드의 가용성에 따라 달라집니다. 일반적으로 티로글로불린은 단백질 분자당 6개의 모노요오드티로신(MIT), 4개의 -디요오드티로신(DIT), 2개의 -T4, 0.2개의 -T3 잔기 형태로 0.5 %의 요오드를 함유합니다. 역 T3 디요오드티로닌은 매우 소량 존재합니다. 그러나 요오드 결핍 상태에서는 이러한 비율이 교란되어 MIT/DIT 및 T3/T4 비율이 증가합니다. 이는 갑상선 호르몬 생성이 요오드 결핍에 적극적으로 적응하는 것으로 여겨지는데, T3 T4 보다 대사 활성이 더 크기 때문입니다.

갑상선의 여포 세포에서 티로글로불린 합성의 전체 과정은 기저막에서 정단막으로, 그리고 콜로이드 공간으로 한 방향으로 향합니다. 유리 갑상선 호르몬의 형성과 혈액으로의 유입은 역과정의 존재를 전제로 합니다. 후자는 여러 단계로 구성됩니다. 처음에, 콜로이드에 포함된 티로글로불린은 정단막 미세융모의 돌기에 의해 포획되어 음세포작용 소포를 형성합니다. 이들은 여포 세포의 세포질로 이동하는데, 여기서 이들은 콜로이드 방울이라고 불립니다. 이들은 다시 미세소체와 융합하여 식세포작용소체를 형성하고, 이들의 일부로서 기저 세포막으로 이동합니다. 이 과정에서 티로글로불린 단백질 분해가 일어나고, 이때 T4와 T3가 형성됩니다 . 후자 여포 세포에서 혈액으로 확산됩니다. 세포 자체에서 T 4 의 부분적인 탈요오드화는 T3 의 형성과 함께 일어납니다. 일부 요오드티로신, 요오드 및 소량의 티로글로불린도 혈액으로 유입됩니다. 후자의 상황은 혈액 내 티로글로불린 항체의 존재를 특징으로 하는 갑상선 자가면역 질환의 발병 기전을 이해하는 데 매우 중요합니다. 이러한 자가항체의 형성이 갑상선 조직 손상 및 티로글로불린의 혈액 유입과 관련이 있다는 이전 생각과는 달리, 티로글로불린은 정상적으로 그곳에 유입된다는 것이 이제 증명되었습니다.

티로글로불린의 세포 내 단백질 분해 과정에서 요오드티로닌뿐만 아니라 단백질에 다량 함유된 요오드티로신도 여포세포의 세포질로 침투합니다. 그러나 T4 T3 와는 달리 미세소체 분획에 존재하는 효소에 의해 빠르게 탈요오드화되어 요오드화물을 형성합니다. 요오드화물의 대부분은 갑상선에서 재활용되지만 일부는 여전히 세포 밖으로 나가 혈액으로 배출됩니다. 요오드티로신의 탈요오드화는 혈장에서 갑상선으로 이 음이온을 운반하는 것보다 갑상선 호르몬의 새로운 합성을 위해 2~3배 더 많은 요오드를 제공하므로 요오드티로닌 합성 유지에 중요한 역할을 합니다.

갑상선은 하루에 약 80-100μg의 T4를 생산합니다. 이 화합물의 혈액 내 반감기는 6-7일입니다. 분비된 T4의 약 10%는 신체에서 매일 분해됩니다 . T3 마찬가지로 분해 속도는 혈청 및 조직 단백질과의 결합에 따라 달라집니다. 정상적인 조건에서 혈액에 존재하는 T4의 99.95% 이상과 T3의 99.5% 이상이 혈장 단백질에 결합 됩니다. 후자는 자유 갑상선 호르몬 수준의 완충제 역할을 하는 동시에 이를 저장하는 장소 역할을 합니다. 다양한 결합 단백질 중 T4 T3 의 분포는 혈장의 pH와 이온 구성의 영향을 받습니다. 혈장에서 T4의 약 80%는 티록신 결합 글로불린 (TBG)과, 15%는 티록신 결합 프리알부민(TBPA)과, 나머지는 혈청 알부민과 복합체를 이룹니다. TSH는 T3의 90%와 결합하고 , TSPA는 이 호르몬의 5%와 결합합니다. 일반적으로 단백질과 결합하지 않고 세포막을 통해 확산될 수 있는 극소량의 갑상선 호르몬만이 대사적으로 활성을 갖는 것으로 알려져 있습니다. 절대 수치로 볼 때, 혈청 유리 T4의 양은 약 2ng%, T3 0.2ng%입니다. 그러나 최근 TSPA와 관련된 갑상선 호르몬의 대사 활성에 대한 많은 데이터가 수집되었습니다. TSPA는 혈액에서 세포로 호르몬 신호를 전달하는 데 필수적인 매개체일 가능성이 있습니다.

TSH는 분자량이 63,000달톤이며 간에서 합성되는 당단백질입니다. T4에 대한 친화도는 T3보다 약 10배 높습니다 .TSH 의 탄수화물 성분은 시알산이며 호르몬 복합체 형성에 중요한 역할을 합니다. 간에서 TSH 생성은 에스트로겐에 의해 자극되고 안드로겐과 고용량의 글루코코르티코이드에 의해 억제됩니다. 또한, 이 단백질 생성에 선천적 기형이 있어 혈청 내 갑상선 호르몬의 총 농도에 영향을 미칠 수 있습니다.

TSPA의 분자량은 55,000달톤입니다. 이 단백질의 완전한 1차 구조는 이제 확립되었습니다. 그 공간적 구성은 분자의 중심을 통과하는 채널의 존재를 결정하는데, 이 채널에는 두 개의 동일한 결합 부위가 있습니다. 그 중 하나 T4의 복합체화는 두 번째 결합 부위의 호르몬에 대한 친화도를 급격히 감소시킵니다. TSH와 마찬가지로 TSPA는 T3 보다 T4에 대한 친화도가 훨씬 높습니다 . 흥미롭게도 TSPA의 다른 부위는 비타민 A와 특이적으로 상호 작용하는 작은 단백질(21,000)을 결합할 수 있습니다. 이 단백질의 부착은 TSPA 복합체를 T4와 안정화시킵니다 . 심각한 비갑상선 질환과 기아는 혈청에서 TSPA 수치의 빠르고 상당한 감소를 동반한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.

혈청 알부민은 나열된 단백질 중 갑상선 호르몬에 대한 친화도가 가장 낮습니다. 알부민은 일반적으로 혈청 내 갑상선 호르몬 총량의 5% 이하에만 결합하기 때문에, 알부민 농도 변화는 갑상선 호르몬 농도에 매우 약한 영향을 미칩니다.

이미 언급했듯이, 호르몬과 혈청 단백질의 결합은 T3 T4 의 생물학적 효과를 예방할 뿐만 아니라 분해 속도를 상당히 늦춥니다. T4의 최대 80%는 단일 탈요오드화에 의해 대사 됩니다. 5' 위치에서 요오드 원자가 분리되는 경우 생물학적 활성이 훨씬 큰 T3가 형성됩니다. 요오드가 5' 위치에서 분리되면 생물학적 활성이 극히 미미한 pT3가 형성됩니다. 한 위치 또는 다른 위치에서 T4의 단일 탈요오드화는 무작위과정 이 아니며 여러 요인에 의해 조절됩니다. 그러나 일반적으로 두 위치에서의 탈요오드화는 일반적으로 동일한 속도로 발생합니다. 소량의 T4는 탈아미노화 및 탈카르복실화를 거쳐 테트라요오드티로아세트산이 형성 되고 황산 및 글루쿠론산(간에서)과 포합되어 담즙과 포합체가 배출됩니다.

갑상선 외부에서 T 4 의 모노데요오드화는 신체의 T 3 의 주요 공급원입니다. 이 과정은 하루에 생성되는 20-30μg의 T 3 중 거의 80%를 제공합니다. 따라서 갑상선에서 T 3 를 분비하는 것은 일일 필요량의 20%를 넘지 않습니다. T4 에서 갑상선 외부로의 T 3 생성은 T4 -5'-데요오드화효소 에 의해 촉매됩니다. 이 효소는 세포 미세소체에 위치하며 보조 인자로 환원된 설프하이드릴기를 필요로 합니다. T 4 에서 T 3로의 주요 전환은 간과 신장 조직에서 일어나는 것으로 여겨집니다. T 3는 T4 보다 혈청 단백질에 덜 결합되어 있으므로 더 빨리 분해됩니다. 혈액 내 반감기는 약 30시간입니다. 주로 3,3'-T 2 및 3,5-T 2 로 전환됩니다. 소량의 트리요오드티로아세트산과 트리요오드티로프로피온산, 그리고 황산과 글루쿠론산과의 결합체도 생성됩니다. 이 모든 화합물은 사실상 생물학적 활성이 없습니다. 다양한 디요오드티로닌은 모노요오드티로닌으로 전환되고, 최종적으로 소변에서 발견되는 유리 티로닌으로 전환됩니다.

건강한 사람의 혈청 중 다양한 요오드티로닌의 농도는 다음과 같습니다. μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, 테트라요오드티로아세트산 - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, 트리요오드티로아세트산 - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2.5.

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