알파1-항트립신 결핍증

알파-1 항트립신 결핍증은 주로 폐에서 분비되는 항단백분해효소인 알파-1 항트립신의 선천적 결핍으로, 성인에서 단백질 분해효소 조직 파괴 증가 및 폐기종을 유발합니다. 간에 비정상적인 알파-1 항트립신이 축적되면 소아와 성인 모두에서 간 질환을 유발할 수 있습니다. 혈청 항트립신 수치가 11mmol/L(80mg/dL) 미만이면 진단이 확정됩니다. 알파-1 항트립신 결핍증의 치료에는 금연, 기관지 확장제 복용, 감염 조기 치료, 그리고 경우에 따라 알파-1 항트립신 대체 요법이 포함됩니다. 심각한 간 질환은 이식이 필요할 수 있습니다.

[ 1 ], [ 2 ]

알파1-항트립신 결핍의 역학

심각한 알파-1 항트립신 결핍증과 폐기종이 있는 사람의 95% 이상이 Z 대립유전자(PI*ZZ)에 대해 동형접합자이며 알파-1 항트립신 수치가 약 30~40mg/dL(5~6μmol/L)입니다. 일반 인구에서의 유병률은 1,500~5,000명 중 1명입니다. 북유럽 백인이 가장 영향을 받으며, Z 대립유전자는 아시아인과 흑인에서는 드뭅니다. 폐기종은 PI*ZZ 환자에게 흔하지만, 동형접합자 비흡연자 중 다수는 폐기종이 발생하지 않습니다. 폐기종이 발생하는 사람들은 대개 COPD 가족력이 있습니다. PI*ZZ 흡연자는 PI*ZZ 비흡연자보다 기대 수명이 짧고, 둘 다 비흡연자와 PI*MM 흡연자보다 기대 수명이 짧습니다. 비흡연 PI*MM 이형접합자는 정상인보다 시간이 지남에 따라 FEV가 더 빠르게 감소할 위험이 더 높을 수 있습니다.

다른 드문 표현형으로는 PI*SZ와, 발현되지 않는 대립유전자를 가진 두 가지 유형, 즉 PI*Z-null과 Pl*null-null이 있습니다. 발현되지 않는 표현형은 혈청 알파1-항트립신 수치를 측정할 수 없게 만듭니다. 희귀 돌연변이에서는 저기능 알파1-항트립신의 정상 혈청 수치가 검출될 수 있습니다.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

알파1 항트립신 결핍증의 원인은 무엇입니까?

알파1-항트립신은 호중구 엘라스타제 억제제(항단백질분해효소)로, 주요 기능은 프로테아제 매개 조직 파괴로부터 폐를 보호하는 것입니다. 대부분의 알파1-항트립신은 간세포와 단핵구에서 합성되어 혈류를 통해 폐로 수동적으로 분포됩니다. 일부는 폐포 대식세포와 상피세포에서 이차적으로 생성됩니다. 단백질 구조(및 기능)와 순환 알파1-항트립신의 양은 부모 대립유전자의 공우성 발현에 의해 결정됩니다. 90개 이상의 서로 다른 대립유전자가 확인되었고, 프로테아제 억제제(PI*) 표현형에 의해 특성화되었습니다.

특정 대립유전자 변이의 유전은 알파1-항트립신 분자의 구조 변화를 유발하여 중합화 및 간세포 내 잔류를 초래합니다. 비정상적인 알파1-항트립신 분자가 간에 축적되면 신생아 담즙 정체성 황달 환자의 10~20%에서 발생하며, 나머지 환자에서는 비정상 단백질이 파괴되는 것으로 추정되지만, 정확한 보호 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 신생아 간 병변의 약 20%는 소아기에 간경변으로 진행됩니다. 소아기에 간 질환이 없었던 환자의 약 10%는 성인기에 간경변으로 진행됩니다. 간 질환은 간암 위험을 증가시킵니다.

폐에서 알파1-항트립신 결핍은 호중구의 엘라스타아제 활성을 증가시켜 폐 조직 파괴를 유발하고 폐기종을 유발합니다(특히 흡연자의 경우, 담배 연기가 프로테아제 활성을 증가시키기 때문에 더욱 그렇습니다). 알파1-항트립신 결핍은 전체 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자의 1~2%를 차지하는 것으로 알려져 있습니다.

알파1-안티트립신 변이와 관련이 있을 수 있는 다른 질환으로는 피하지방염, 생명을 위협하는 출혈(알파1-안티트립신의 억제 효과를 호중구 엘라스타아제에서 응고 인자로 바꾸는 돌연변이로 인해 발생), 동맥류, 궤양성 대장염, 사구체신염 등이 있습니다.

알파-1 항트립신 결핍증의 증상

간 질환이 있는 영아는 생후 첫 주에 담즙 정체성 황달과 간비대를 경험하며, 황달은 보통 생후 2~4개월에 호전됩니다. 간경변은 소아기나 성인기에 발생할 수 있습니다.

알파-1 항트립신 결핍증은 대개 조기 폐기종을 유발합니다. 알파-1 항트립신 결핍증의 증상은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 증상과 동일합니다. 흡연자는 비흡연자보다 폐 질환이 더 일찍 발생하지만, 두 경우 모두 25세 이전에는 거의 발생하지 않습니다. 폐 질환의 중증도는 매우 다양합니다. 일부 PI*ZZ 흡연자는 폐 기능이 잘 보존되지만, 일부 PI*ZZ 비흡연자는 폐 기능이 심각하게 손상될 수 있습니다. 인구 연구에서 확인된 PI*ZZ 환자(즉, 증상이나 폐 질환이 없는 환자)는 흡연 여부와 관계없이 확인된 환자(폐 질환이 있어 확인된 환자)보다 폐 기능이 더 좋습니다. 확인되지 않은 중증 항트립신 결핍증 환자는 흡연 경험이 없으며 정상적인 기대 수명을 보이며 폐 기능 저하도 경미합니다. 기류 폐쇄는 남성과 천식, 재발성 호흡기 감염, 직업적 먼지 노출, 폐 질환 가족력이 있는 환자에게 더 흔합니다. 알파-1 항트립신 결핍증으로 인한 사망의 가장 흔한 원인은 폐기종이며, 그 다음으로는 간경변증이며, 간암으로 사망하는 경우가 많습니다.

피하지방염은 피부 아래 연조직의 염증성 질환으로, 딱딱하고 부드럽고 변색된 반점이나 결절로 나타나며, 주로 하복부 벽, 엉덩이, 허벅지에 나타납니다.

[ 7 ]

알파1-항트립신 결핍증 진단

알파-1 항트립신 결핍은 45세 이전에 폐기종이 발생한 흡연자, 연령에 관계없이 폐기종이 발생한 비직업성 비흡연자, 흉부 방사선 촬영상 주로 하엽 폐기종이 있는 환자, 폐기종 또는 원인 불명의 간경변 가족력이 있는 환자, 피하지방층염 환자, 황달 또는 간 효소 상승이 있는 신생아, 그리고 원인 불명의 간 질환이 있는 모든 환자에서 의심됩니다. 진단은 혈청 알파-1 항트립신 수치(< 80 mg/dL 또는 < 11 μmol/L)를 측정하여 확진합니다.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

알파1-항트립신 결핍증 치료

질병의 폐 형태에 대한 치료는 정제된 인간 알파1-안티트립신(60mg/kg을 45-60분 동안 정맥 주사하여 일주일에 한 번 투여하거나 250mg/kg을 4-6시간 동안 한 달에 한 번 투여)을 사용하여 혈청 알파1-안티트립신 수치를 보호 목표 수치인 80mg/dL(정상의 35%) 이상으로 유지할 수 있습니다. 폐기종은 영구적인 구조적 변화를 초래하기 때문에 치료는 손상된 폐 구조나 기능을 개선할 수 없지만 진행을 멈추는 데 사용됩니다. 알파1-안티트립신 결핍증의 치료는 매우 비용이 많이 들기 때문에 비흡연자이고 경증에서 중등도의 폐 기능 이상이 있으며 혈청 알파1-안티트립신 수치가 <80mg/dL(<11μmol/L)인 환자에게만 적용됩니다. 알파1-안티트립신 결핍증의 치료는 심각한 질병이 있거나 정상 또는 이형 접합체 표현형을 가진 환자에게는 적용되지 않습니다.

알파1-항트립신 결핍으로 인한 폐기종 환자에게는 금연, 기관지 확장제 사용, 그리고 호흡기 감염의 조기 치료가 특히 중요합니다. 간세포에서 비정상적인 항트립신 단백질의 대사를 역전시켜 단백질 방출을 촉진할 수 있는 페닐부티르산과 같은 실험 약물이 연구 중입니다. 60세 미만의 중증 항트립신 결핍증 환자는 폐 이식을 고려해야 합니다. 항트립신 결핍증 환자에서 폐기종을 치료하기 위한 폐 용적 감소는 논란의 여지가 있습니다. 유전자 치료는 연구 중입니다.

간 질환 치료는 효과적입니다. 효소 대체 요법은 알파1-항트립신 결핍증이 효소 결핍이 아닌 비정상적인 대사로 인해 발생하기 때문에 효과적이지 않습니다. 간부전 환자에게는 간 이식이 시행될 수 있습니다.

피하지방염 치료법은 아직 잘 개발되지 않았습니다. 글루코코르티코이드, 항말라리아제, 테트라사이클린이 사용됩니다.

알파1 항트립신 결핍증의 예후는 무엇입니까?

알파-1 항트립신 결핍증의 예후는 다양하며, 주로 폐 손상 정도에 따라 달라집니다.