혼합 냉동 글로불린혈증 및 신장 손상

혼합형 극저온글로불린혈증은 혈관벽에 극저온글로불린이 침착되는 것을 특징으로 하는 특수한 유형의 전신성 소혈관 혈관염으로, 가장 흔히 자반과 신장 사구체 형태의 피부 병변으로 나타납니다.

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원인 혼합 냉동 글로불린 혈증

현재 "본태성 한랭글로불린혈증"이라는 용어는 혼합형 한랭글로불린혈증의 원인이 명확하게 밝혀져 있고, 바이러스 감염이기 때문에 조건부로 간주해야 합니다. 대부분의 경우 한랭글로불린혈증은 HCV와 관련이 있으며, 다른 바이러스(엡스타인-바 바이러스, A형 및 B형 간염 바이러스)의 역할은 덜 중요합니다. HCV 감염 환자에서 한랭글로불린혈증 검출 빈도는 34%에서 54%로 다양합니다. 혼합형 한랭글로불린혈증의 경우, HCV 감염 표지자는 63~76%의 경우 혈액에서, 75~99%의 경우 동결침전물에서 검출됩니다.

HCV는 다클론성(IgM) 또는 단클론성(IgMic) 류마티스 인자를 생성하는 특정 B 림프구 클론의 증식을 자극하는 것으로 알려져 있습니다. 류마티스 인자가 혈액 내 또는 체내에서 IgG(HCV 감염 시 IgG는 HCV 항체의 특성을 보임)와 결합하면 II형 한랭글로불린이 생성되고, 사구체 모세혈관을 포함한 소혈관 벽에 침착되면서 보체 성분이 소모되어 혈관벽 손상 및 염증 발생을 유발합니다.

혼합형 한랭글로불린의 단일클론성 IgMic 류마티스 인자는 사구체 사이질 기질의 피브로넥틴에 결합하는 능력이 있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 II형 한랭글로불린의 높은 신염 유발성을 설명합니다. 두 가지 유형의 혼합형 한랭글로불린혈증 모두에서 신장 손상이 관찰되지만, II형에서 3배 더 흔하게 나타납니다.

신장 증상이 비특이적인 III형과 달리, 단일클론 IgMic을 동반한 II형은 특수한 형태학적 특징을 가진 사구체신염을 나타내므로, 이를 냉동글로불린혈증이라는 사구체신염의 별도 변종으로 간주할 수 있습니다.

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병인

형태학적으로, 한랭글로불린혈증성 사구체신염은 사구체사이모세혈관 사구체신염의 한 변종으로, 거의 전적으로 제2형 혼합 한랭글로불린혈증과 연관되며, 특발성 제1형 사구체사이모세혈관 사구체신염 및 미만성 증식성 루푸스 신염과 구별되는 특징을 보입니다. 이러한 특징은 다음과 같습니다.

• 백혈구, 주로 단핵구/대식세포가 사구체에 대량으로 침투하여 현저한 모세혈관 내 증식을 유발합니다.
• 사구체 모세혈관에 소위 "내강" 혈전이 존재하는 것으로 나타났습니다. 이는 크기가 다양한 무정형 호산구성 PAS 양성 침전물로, 모세혈관 벽 안쪽 표면에 인접하여 종종 모세혈관 내강을 완전히 막고 있습니다. 면역형광법을 통해 이러한 모세혈관 내 침전물 구성에서 순환 글로불린과 동일한 한랭글로불린의 존재가 확인되었습니다. 전자현미경 검사 결과, 이러한 침전물은 섬유형 또는 미세관형 구조를 보였으며, 이는 동일 환자로부터 체외에서 채취한 동결침전물과 동일한 구조였습니다.
• 사구체 기저막과 내피 세포 또는 새롭게 형성된 막 유사 물질 사이에 단핵구/대식세포가 끼어 이중벽 사구체 기저막이 형성됩니다. 이중벽 사구체 기저막은 사구체간질세포의 끼어듦으로 인해 발생하는 사구체간질모세혈관 사구체신염보다 한랭글로불린혈증성 사구체신염에서 더 두드러집니다. 한랭글로불린혈증성 사구체신염 환자의 약 30%는 섬유소양 괴사와 혈관벽의 단핵구 침윤을 특징으로 하는 소동맥 및 중동맥 혈관염의 특징을 보입니다. 신장 혈관염은 사구체 침윤 없이도 발생할 수 있으며, 종종 자반이나 장간막 동맥 혈관염의 중증도와 관련이 있습니다.

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조짐 혼합 냉동 글로불린 혈증

혼합형 한랭글로불린혈증의 증상으로는 한랭글로불린혈관염이 발생하며, 이는 HCV 감염 후 평균 15년 후 환자의 50~67%에서 관찰됩니다. 한랭 글로불린혈관염은 여성에게 가장 흔하게 발생하며, 대부분 40~50세에 발생합니다. 한랭글로불린혈관염의 증상은 상당한 다형성을 특징으로 합니다. 가장 흔한 증상은 하지 피부의 촉진 가능한 자반이며, 때때로 궤양, 관절통, 레이노 증후군, 말초 다발신경병증을 동반합니다. 복통 증후군(일부 경우 수술적 중재로 이어짐)과 간비장비대 또한 특징적입니다. 쇼그렌 증후군과 림프절 종대는 이보다 덜 흔하게 관찰됩니다.

혼합형 극저온글로불린혈증에서의 신장 손상

사구체신염 은 가장 흔한 내장염으로, 혼합형 한랭글로불린혈증 환자의 35~50%에서 관찰됩니다. 혼합형 한랭글로불린혈증과 신장 손상의 증상은 대개 질병의 첫 징후(자반, 관절통)가 나타난 후 수개월 또는 수년이 지나서 나타나지만, 일부 환자에서는 한랭글로불린혈증 발병 시점에 이미 신장 외 증상과 함께 사구체신염이 나타나기도 합니다. 드물게 사구체신염이 혼합형 한랭글로불린혈증의 다른 증상(신염 가면)보다 먼저 발생하는 경우도 있습니다. 신장 질환은 환자의 약 4분의 1에서 급성 신염 증후군으로, 20%에서 신증후군으로, 그리고 50% 이상에서 단백뇨와 적혈구뇨를 특징으로 하는 중등도 요로 증후군으로 나타납니다. 5% 미만의 환자에서 사구체신염은 처음부터 빠르게 진행되거나 핍뇨성 급성 신부전으로 나타납니다. 극저온글로불린혈증성 사구체신염 환자는 조기에 심각한 동맥 고혈압을 겪으며, 대부분의 경우 이로 인한 합병증(급성 심근경색, 뇌졸중)으로 인해 환자가 사망할 수도 있습니다.

혼합형 한랭글로불린혈증 환자의 사구체신염 경과는 다양합니다. 특히 급성 신염 증후군이 있는 환자의 약 3분의 1은 며칠에서 몇 주 이내에 신장 기능의 관해를 얻습니다. 대부분의 경우, 최소한의 요로 증후군과 정상적인 신기능을 보이는 안정적인 신염 경과를 보입니다. 환자의 20%에서 사구체신염은 급성 신염 증후군의 빈번한 재발을 동반한 파동형 경과를 보이며, 이는 일반적으로 혈관염의 악화 및 신외 증상의 재발과 함께 나타납니다. 말기 신부전으로의 진행과 함께 한랭글로불린혈증 사구체신염이 진행되는 경우는 드물며(10%의 경우), 일반적으로 한랭글로불린혈증이 지속적으로 높거나 증가하는 환자에서 나타납니다. 한랭글로불린혈증 혈관염에서 신장 손상의 심각도는 일반적으로 한랭글로불린혈증 수치와 상관관계가 없는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 신기능 검사에서는 한랭글로불린혈증의 정도와 신장 손상의 심각도가 상관관계가 없는 것으로 알려져 있습니다. 무키나, LV 코즐로브스카야는 2형 냉동글로불린 수치가 높음(1mg/ml 이상)과 함께 급속히 진행되는 사구체신염과 신증후군의 빈도가 높다는 것을 확인했습니다.

양식

한랭글로불린은 가역적인 저온 강수 특성을 가진 혈청 면역글로불린입니다. 구성 성분에 따라 세 가지 유형의 한랭글로불린이 있습니다.

• 1형 크리오글로불린은 주로 IgM 계열의 단일클론 면역글로불린입니다. 이 유형의 크리오글로불린은 다발성 골수종이나 발덴스트롬병에서 발견되며 신장 손상을 일으키는 경우는 드뭅니다.
• II형과 III형 한랭글로불린은 최소 두 가지 면역글로불린으로 구성되어 있어 혼합되어 있습니다. 그중 하나(다클론성 IgG)는 항원으로 작용하고, 다른 하나(항체)는 항체로, 이 항체에 결합된 면역글로불린(항-IgG)으로, 일반적으로 IgM 계열이며 류마티스 인자 활성을 나타냅니다. II형 한랭글로불린은 단일클론성 IgM(주로 한 종류의 경쇄, 즉 k를 포함), III형 한랭글로불린은 다클론성(k와 X 경쇄를 포함)으로 구성됩니다.

혼합형 한랭글로불린혈증 II형과 III형은 여러 감염성 및 자가면역 질환에서 발생할 수 있으며, 이 경우 속발성 혼합형 한랭글로불린혈증이라고 합니다. 최근까지 약 30%의 환자에서 한랭글로불린혈증과 다른 병리 사이의 연관성을 규명할 수 없었으며, 이로 인해 "본태성 한랭글로불린혈증"이라는 용어가 등장하게 되었습니다. 본태성 한랭글로불린혈증은 1966년 M. Meltzer에 의해 전신 쇠약, 자반증, 관절통(Meltzer's triad)과 II형 한랭글로불린혈증이 동반되는 증후군으로 기술되었습니다.

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진단 혼합 냉동 글로불린 혈증

혼합형 극저온글로불린혈증의 실험실 진단

혼합형 한랭글로불린혈증 진단은 혈청 내 한랭글로불린(한랭글로불린 함량 1% 이상) 검출을 포함합니다. IgM 류마티스 인자는 종종 고역가로 검출됩니다. 한랭글로불린혈증성 혈관염은 보체 CH50, C4, Clq 성분의 총 용혈 활성 감소를 특징으로 하며, C3 함량은 정상입니다. 이러한 감소는 비한랭글로불린혈증성 사구체간모세혈관 사구체신염에서 전형적으로 나타납니다.

혈청에서 C형 간염 마커, 즉 HCV 항체와 HCV RNA를 검출하는 것은 진단에 큰 가치가 있습니다.

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치료 혼합 냉동 글로불린 혈증

활동성 극저온글로불린혈증성 사구체신염(급성 신염 및/또는 신부전이 급속히 진행되는 신증후군)의 치료를 위해 면역억제요법(글루코코르티코이드와 세포독성제의 병용)과 혈장교환술(냉동교환술)이 처방되어야 합니다.

• 혼합형 극저온글로불린혈증의 글루코코르티코이드 치료는 초고용량(메틸프레드니솔론 1g)을 3일간 정맥 투여하는 것으로 시작하여, 4주 동안 체중 1kg당 1mg의 프레드니솔론을 경구 투여로 전환한 후, 약물 용량을 점차 감량하여 유지 용량으로 유지하고 수개월 동안 유지합니다. 사이클로포스파마이드는 체중 1kg당 2mg의 용량으로 최소 4개월 동안 또는 급성 신염 또는 신증후군이 완화될 때까지 3~4주 간격으로 800~1000mg을 정맥 투여하는 펄스 요법으로 처방됩니다. 사이클로포스파마이드의 용량은 신기능 상태에 따라 달라집니다. 혈중 크레아티닌 농도가 450μmol/L 이상이면 50%까지 감소시킵니다.
• 플라스마교환술이나 냉동교환술은 활성 면역억제 요법과 병행하여 2~3주 동안 주 3회 시행하는데, 이는 수술 후 냉동교환술 수치가 증가하여 발생할 수 있는 반동 증후군의 발생을 예방하는 데 도움이 됩니다.

현재 사구체신염을 포함한 한랭글로불린혈증성 혈관염 치료 접근법은 한랭글로불린혈증과 HCV 감염 간의 연관성이 밝혀짐에 따라 변화하고 있습니다. 혼합형 한랭글로불린혈증에 대한 바이러스 박멸을 목표로 하는 병인치료(etiotropic treatment)는 한랭글로불린혈증 및 이로 인한 혈관염의 임상적 증상을 소실시킬 것으로 예상됩니다. 이를 위해 알파-인터페론 약물을 단독 요법으로 또는 리바비린과 병용하여 처방하는 것이 권장됩니다. 바람직하게는 알파-인터페론 약물을 리바비린(1000-1200mg/일)과 병용하여 하루 500만 IU의 용량으로 장기(12개월) 치료하는 것이 좋습니다.

HCV 관련 냉동글로불린혈증성 혈관염에서 항바이러스 약물의 효과에 대한 여러 연구에서는 이 약물이 피부 질환 과정을 개선하고, HCV 표지자를 제거하고, 냉동글로불린 수치를 감소시키고, CH-50을 증가시키지만, 사구체신염의 활동에는 영향을 미치지 않으며, 사구체신염의 진행을 예방하지 못한다는 사실이 밝혀졌습니다.

또한, 긍정적인 효과는 단기적이었습니다. 치료 중단 시 바이러스혈증이 재발했고, 이후 3~6개월 동안 한랭글로불린혈증성 혈관염 악화 빈도가 높았습니다. 따라서 신기능 장애가 없거나 초기 신부전 징후가 있는 중증 요로 증후군을 동반한 HCV 관련 한랭글로불린혈증성 신염 환자에게 항바이러스 치료가 권장됩니다. 급성 신염 또는 신증후군과 빠르게 악화되는 신부전으로 나타나는 활동성 HCV 관련 한랭글로불린혈증성 신염 환자에게는 혈장교환술과 함께 글루코코르티코이드 및 세포증식억제제 병용 요법이 권장됩니다.

예보

C형 간염 바이러스와 관련된 극저온글로불린혈증성 사구체신염에 대한 예후 기준은 임상적 기준과 형태학적 기준의 두 가지 그룹으로 나뉜다.

• 혼합형 극저온글로불린혈증의 예후가 좋지 않은 임상적 요인으로는 50세 이상, 남성, HBV와 HCV 감염의 조합, 바이러스 복제 징후, 간경변, 재발성 피부 자반증, 동맥 고혈압, 질병 발병 시 혈액 크레아티닌 농도가 130μmol/l 이상, 저보체혈증, 극저온글로불린혈증 수치가 10% 이상 등이 있습니다.
• 모세혈관 내 혈전, 사구체의 심각한 단핵구 침윤, 신내 동맥의 급성 혈관염과 같은 신염의 형태학적 징후는 혼합형 극저온글로불린혈증의 불리한 예후와 관련이 있습니다.

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