만성 D형 간염

만성 D형 간염은 급성 바이러스성 D형 간염의 결과로, HBV 마커를 보유한 만성 보균자의 중복 감염으로 발생합니다. HDV 감염의 만성화 빈도는 60~70%입니다.

D형 간염 바이러스는 간세포에 세포병리 효과를 미치고, 간에서 염증 과정의 활동을 지속적으로 유지하므로 질병의 진행에 기여합니다.

HDV의 활성 복제는 HBV의 존재에 의해 조절되므로, 만성 D형 간염은 일반적으로 D형 간염 바이러스와 B형 간염 바이러스의 동시 감염으로 발생하지 않습니다. 만성 D형 간염은 잠복성 동시 감염으로 발생하며, 특히 만성 HBV 감염과 HDV의 중복 감염에서 흔하게 발생합니다.

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만성 D형 간염의 역학

만성 D형 간염 유병률은 상당한 변화를 겪었습니다. 1990년 이전에는 소아 만성 간염에서 D형 간염이 차지하는 비중이 30%에 달했지만, 5년 후 10년 후에는 2.6%로 줄었습니다. 이는 D형 간염이 만연한 중앙아시아, 자캅카스, 몰도바 지역에서 모스크바 병원에 입원하는 소아 환자 수가 급격히 감소했기 때문입니다.

현재 러시아의 만성 D형 간염 발병률은 1%인 반면, 중앙아시아 국가, 특히 투르크메니스탄에서는 만성 바이러스성 간염 중 만성 D형 간염의 비율이 8%입니다.

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만성 D형 간염의 병태생리

만성 델타 감염의 특징적인 형태학적 변화는 아직 확립되지 않았습니다. 일부 사례에서는 염증이 문맥 부위에 국한되며, 이 질환은 최소 활성도 및 저활성도의 양성 만성 간염으로 분류됩니다. 만성 B형 및 D형 간염 환자의 대부분은 문맥 주위 침윤과 함께 실질 세포의 어금니, 합류성 또는 가교성 괴사를 보입니다. 소엽 내 침윤이 심할 수 있습니다.

델타 감염이 있는 경우 만성 B형 간염의 조직학적 유형은 세 가지로 구분됩니다.

• 소엽에 주로 문맥 주변 변화와 중간 정도의 확산성 염증이 나타나는 고활동성 만성 간염(환자의 70%)
• 연결 괴사와 국소적 간세포 손상 및 연결 구역의 섬유화를 동반한 만성 간염(환자의 20%)
• 대식세포와 림프구가 정맥동과 국소성 간세포 괴사 부위에 축적되어 심각한 소엽 손상을 초래하는 만성 소엽성 간염(환자의 10%)입니다.

델타 감염에서는 일반적으로 개별 간세포 또는 실질 세포군의 호산구성 과립 변성이 관찰됩니다. 간세포의 미세 방울 지방증의 호산구성 변성과 현저한 대식세포 반응이 복합적으로 나타나는 조직학적 징후는 델타 간염 바이러스의 세포병리학적 효과의 잠재적 징후로 간주됩니다.

만성 B형 및 D형 간염의 경우 실질 손상의 심각성이 "순수" CHB의 경우보다 훨씬 더 심각한 것으로 나타났습니다.

델타 감염 표지자가 없는 CHB 환자보다 만성 B형 간염 환자의 간 생검에서 문맥 영역 영역과 소엽 내부에서 통계적으로 더 유의미한 단핵구 증식 및 침윤이 강조됩니다. 델타 감염으로 인한 고활성 만성 간염의 형태학적 변화는 간의 염증 반응보다 결합 조직 증식 과정의 이점이 특징입니다. K. Ishak 등(1995)의 방법을 사용하여 CHD가 있는 성인 환자의 간에 대한 형태학적 연구에서 병리학적 과정의 중간 또는 높은 활성이 거의 90%의 경우에서 관찰되었고 간경변의 단계는 65%에서 관찰되었습니다. 이러한 데이터는 CHB에서 상당한 정도의 간 손상 심각성을 보여준 다른 연구자들의 결과와 일치합니다.

따라서 델타 감염의 병태생리학적 분석을 포함한 기존 연구들을 통해 델타 간염 바이러스와 관련된 HB 바이러스 간 손상의 특이성 및 분리에 대한 최종 결론을 내릴 수는 없습니다. 소아기에 만성 D형 간염이 발생한 사례는 보고된 바가 없습니다.

만성 B형 간염을 앓고 델타 바이러스 혈청학적 마커가 존재하는 소아의 경우, 간 손상의 범위가 매우 넓었습니다. 최소 활성도 및 저활성도의 만성 간염부터 간경변으로 이행하는 고활성도의 만성 간염까지 다양했습니다. 만성 소엽 간염은 관찰되지 않았습니다. 그러나 델타 바이러스 마커의 존재 여부를 고려하여 간의 형태학적 변화를 비교했을 때, 만성 B형 간염만 있는 환자에 비해 만성 D형 간염 환자에서 더 심각한 염증 과정이 우세하게 나타났습니다. 혈청 내 항델타 바이러스가 없는 저활성도 만성 간염("순수" CHB)의 비율은 32.2%였습니다. 따라서 델타 감염 환자군에서는 만성 간염의 형태학적 변이 중에서 간경변이 발생하기 쉬운 병리학적 과정이 델타 마커가 없는 환자군(14.9%)보다 더 높은 빈도(40%)로 나타났다(p<0.05).

만성 D형 간염의 증상

만성 델타 감염에는 두 가지 유형이 있습니다. 만성 D형 간염과 CHB가 합쳐진 경우와 HBV 보균자와 관련된 CHB입니다.

첫 번째 변종에서 만성 D형 간염은 HBV의 지속적인 활성 복제 조건에서 발생하며, 이는 혈청에서 HBV와 HDV의 해당 마커의 존재로 입증됩니다.

만성 델타 감염의 두 번째 변이의 특징은 본격적인 HBV 증식을 나타내는 혈청학적 지표가 없다는 것입니다. 임상 관찰 결과, 환자의 52%가 두 번째 변이 만성 델타 감염에 감염되었을 확률이 높았는데, 이는 혈청에 HBeAg는 없었지만 항-HBE 항체가 존재했기 때문입니다.

총 항-HBc의 경우, 두 가지 유형의 만성 델타 감염이 있는 환자의 모든 혈청 샘플에서 검출되었습니다.

만성 델타 감염의 혈청학적 마커 프로필

혈청학적 마커	CHB와 CHB를 합친 것	HBV 운반을 배경으로 한 CHB
HBsAg	+	+
헤모글로빈-1형 간염	+	-
반-NVE	-	+
항-HBC IgM	+	-
HBV DNA	+	-
HDV RNA	+	+
항-HV IgM	+	+
Anti-HDV 총	+	+

저활성 만성 D형 간염 환자의 주요 임상 징후는 간 비대, 때로는 비장 비대, 그리고 피로와 과민성 형태의 중독 증상입니다. 일부 환자는 사지에 "멍"이 생기거나, 모세혈관 확장증이나 손바닥 홍반과 같은 간외 징후를 보입니다. 기능적 간 검사 중 주요 징후는 중등도의 고효소혈증과 프로트롬빈 지수의 일부 감소입니다. 고활성 만성 D형 간염 환자는 중독 증상과 디스포이트 현상을 특징으로 합니다. 환자의 거의 절반은 피로 증가, 정서 불안정, 그리고 친척 및 동료와의 관계에서 공격성을 보입니다. 대부분의 환자는 식욕을 유지하는 동안 메스꺼움, 상복부 및 우측 하복부의 무거움, 복부 팽만감과 같은 위장관 불편감을 호소합니다. 공막의 황달과 황달하감은 거의 관찰되지 않습니다. 모든 환자에서 간 비대가 관찰됩니다. 환자의 절반은 비장 비대, 사지와 몸통에 "멍" 형태의 출혈성 증후군, 단기 코피, 그리고 제한된 점상 발진을 보입니다. 작은 모세혈관 확장증이 주로 얼굴, 목, 손에 나타나며, 손바닥 홍반과 심한 이상단백혈증이 특징적입니다.

간경변으로 이행하는 만성 D형 간염의 임상 및 검사실 소견은 주로 심한 중독 증상, 소화불량, 피부와 공막의 황달, 그리고 간의 현저한 비대 및 압박으로 나타났으며, 이는 초음파 검사에서 장기의 높은 에코 발생과 항상 일치했습니다. 지속적인 증상으로는 비장의 현저한 비대와 출혈성 소견, 그리고 코피와 점상 발진이 빈번하게 나타났습니다. 거의 모든 환자에서 손바닥 홍반이 관찰되었습니다. 이러한 소아들은 현저한 임상 증상과 함께 간세포 효소 활성도가 높고, 프로트롬빈 지수와 승화역가가 급격히 감소하며, 혈청 내 γ-글로불린 함량이 증가하는 소견을 보입니다.

DT Abdurakhmanov(2004), YF Liaw(1995), VE Syutkin(1999)의 관찰에 따르면 성인 환자에서 만성 D형 간염과 CHB가 합쳐진 경과는 드물며 전체 사례의 10-16%에 불과합니다. 기본적으로 D형 간염 바이러스에 의한 B형 간염 바이러스 복제 억제가 나타납니다. 동시에 CHD의 임상 양상은 CHB와 크게 다르지 않습니다. 무력증적 증상(쇠약, 피로 증가, 수면 장애), 체중 감소, 오른쪽 상복부의 통증 및 무거움이 주를 이룹니다. 일부 환자에서는 황달이 관찰됩니다. 생화학적 혈액 검사에서 ALT와 AST 활성이 3-10배 증가하고, 경우에 따라 GGTP 수치가 동시에 증가하면서 접합 분획으로 인한 빌리루빈 함량이 증가하고 γ-글로불린 농도가 적당히 증가합니다.

만성 D형 간염의 경과 및 결과

CHB 환자에게서 델타형 간염 바이러스에 중복감염되는 경우, HBV 보균자와 마찬가지로 급성 간염이 발생할 위험이 있을 뿐만 아니라, 간에서 병리학적 과정이 진행되고 간경변이 빠르게 발생할 가능성이 매우 높습니다.

이 경우 만성 D형 간염의 진행 과정은 세 가지 주요 변형으로 구분됩니다.

• 몇 개월에서 2년 사이에 급속히 진행되는 경과로 대상실조와 간부전이 발생한다(환자의 5-10%, 주로 향정신성 약물 사용자).
• 비교적 차분하고 진행되지 않는 경과(환자의 15%)
• 수년에 걸쳐 간이 심각하게 섬유화되고 간경변이 발생하지만 상태가 안정되고 10~30년 후에는 대상 부전이 발생합니다(환자의 70~80%).

최근 만성 D형 간염의 경과 및 예후를 평가할 때 D형 간염 바이러스의 유전자형에 대한 관심이 점점 더 높아지고 있습니다. 유전자형 I은 다양한 경과 옵션을 특징으로 하고, 유전자형 II는 경증의 비진행성 경과를 특징으로 하며, 유전자형 III은 가장 심각하고 빠르게 진행되며 간경변증으로 조기에 치료되는 것으로 알려져 있습니다.

만성 D형 간염은 활동성이 장기간 지속되는 것이 특징입니다. 2년에서 10년의 관찰 기간 동안 환자의 24%만이 지속적인 관해를 경험합니다.

만성 B형 간염 및 D형 간염 과정에서 HBV와 D형 간염 바이러스의 연관성은 모호해 보입니다. 많은 연구자들은 델타형 간염 바이러스가 HBV 활성에 미치는 억제 효과를 강조합니다. 동시에, 다른 연구자들에 따르면, 만성 B형 간염(CHB)과 CHD는 두 병원체의 증식 활성을 보이는 상태로 장기간 진행될 수 있습니다.

관찰 결과에서 알 수 있듯이, 만성 간염(CHB)과 만성 심부전(CHD)에서 HBeAg가 항-HB로 점진적으로 혈청 전환되고, HBV DNA는 델타 간염 바이러스의 지속적인 복제(간세포 내 델타 항원과 고역가 혈청 내 항-델타 항원의 보존)와 함께 사라집니다. 시간이 지남에 따라 본격적인 HBV 복제는 중단되고, 델타 간염 바이러스의 증식으로 인해 간에서 병리학적 과정의 활성이 유지되는 것으로 보입니다. 이 근본적인 문제는 추가 연구가 필요합니다.

만성 D형 간염 진단

만성 HB 바이러스 감염을 배경으로 델타 간염 바이러스에 의한 중복 감염은 급성 간염의 임상 증상으로 나타납니다. 혈청에서 이전에는 검출되지 않았던 항-델타 IgM을 검출하는 것이 매우 중요합니다. 델타 간염 바이러스 중복 감염 시 HBsAg 농도의 감소는 진단적 의의가 있습니다. 델타 중복 감염의 다른 진단 기준들 중에서도 항-HBc 역가의 감소 또는 완전한 소실은 특징적입니다.

M. Rizzettо(2000)는 델타 중복감염의 명확한 임상 소견이 있는 경우, 바이러스의 유일한 표지자가 간 조직의 델타 항원일 수 있다고 지적했습니다. 델타 중복감염의 진단 어려움은 특히 B형 간염 바이러스 보균자 또는 자신의 보균 여부나 질병을 인지하지 못하는 만성 B형 간염 환자에서 발생할 때 특징적으로 나타납니다. 이러한 경우, 전형적인 간염의 임상 소견에서 HBsAg이 검출되면 의사는 바이러스성 B형 간염만을 명확히 인지하게 되며, 델타 바이러스 표지자가 검출되고 HB5A§가 지속적으로 지속되어야만 정확한 진단을 내릴 수 있습니다.

세 번째 상황은 현재 만성 B형 간염(CHB)에서 델타 감염의 발생 원인을 알 수 없고, 다음 임상 검사 또는 추적 검사에서 진단되는 경우입니다. 이러한 경우 델타 감염의 주요 기준은 지속적으로 높은 역가에서 항-델타 IgM과 총 항-델타 항체가 검출되는 것입니다. 무증상 CHB의 경우, 높은 역가에서 항-델타 항체가 검출되면 델타 감염 여부를 확인할 수 있습니다.

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만성 D형 간염 치료

만성 D형 간염 환자에게 지속적인 면역 질환(T-체계 면역 매개변수의 결핍 및 불균형, 대식세포 억제)이 존재한다는 점을 고려할 때, 대부분의 임상의는 면역 상태를 교정하기 위해 면역 조절제를 사용하는 것이 타당하다고 생각합니다. 레바미졸(데카리스), BCG 백신, 그리고 흉선 약물인 탁티빈이 면역 교정제로 사용되었습니다.

만성 D형 간염 소아에서 탁티빈의 영향으로 치료 시작 전 감소했던 T 림프구 수치가 20~30% 증가했고, T 보조세포/T 억제세포 비율은 10±2.4에서 4.7~0.62로 평준화되었습니다(p<0.05). 탁티빈 치료 종료 시, 6명 중 1명에서 6개월에서 1년까지 지속되는 임상적 및 생화학적 관해가 관찰되었습니다.

따라서 만성 D형 간염에 대한 면역 교정 치료는 면역학적 매개변수에 긍정적인 변화를 가져오지만 병원균의 복제에는 상당한 영향을 미치지 않습니다. 완화는 개별 환자에게서만 관찰되었습니다.

만성 D형 간염이 있는 성인 환자의 경우, 티모신, 리바비린, 라미부딘을 사용해도 효과가 없었습니다(Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et. al., 2000).

현재 만성 D형 간염 환자를 치료하는 유일한 약물은 인터페론 알파이며, 고용량(하루 500만 IU에서 1000만 IU)으로 12개월 이상 처방됩니다. 환자의 10~15%에서만 지속적인 반응이 관찰됩니다. 국내 임상가들에 따르면, 만성 D형 간염 환자에서 인터페론 알파 12개월 치료 후 지속적인 반응 빈도는 16.6%였습니다.

결과를 요약하면, 소아 만성 D형 간염에 대한 면역 조절 요법과 인터페론 요법의 효과는 낮고 불안정하며, 이는 Di Marco et al. (1996)의 데이터와 일치한다는 점을 강조해야 합니다.

만성 D형 간염 치료에 대해서도 다른 임상의들도 동일한 결론을 내렸습니다. 예를 들어, F. Rosma 외(1991)는 무작위 연구에서 성인 환자에게 일반적으로 허용되는 일일 용량인 300만 IU의 인터페론 알파를 6~12개월 동안 투여해도 만성 D형 간염 환자의 관해에 이르지 못한다는 것을 보였습니다. 실제로 성인 환자에게 매우 고용량(하루 900만~1000만 IU)의 인터페론 알파를 처방하면 만성 D형 간염 환자의 15~25%에서 관해가 유도됩니다. 그러나 인터페론 용량을 증가시키면 약물의 심각한 부작용 발생 빈도가 증가한다는 것은 잘 알려져 있습니다.