Goodpasture 증후군: 원인, 증상, 진단, 치료

굿파스처 증후군은 순환하는 항-GBM 항체에 의해 발생하는 폐포 폐출혈 및 사구체신염을 수반하는 자가면역 증후군 입니다. 굿파스처 증후군은 유전적 소인이 있고 흡연하는 사람에게서 가장 흔하게 발생하지만, 탄화수소 흡입 및 바이러스성 호흡기 감염이 추가적인 요인으로 작용할 수 있습니다. 굿파스처 증후군의 증상으로는 호흡곤란, 기침, 피로, 객혈 및/또는 혈뇨가 있습니다. 굿파스처 증후군은 객혈이나 혈뇨가 있는 환자에서 의심되며, 혈액 내 항-GBM 항체의 존재로 확진됩니다. 굿파스처 증후군의 치료에는 혈장 교환, 글루코코르티코이드, 그리고 사이클로포스파마이드와 같은 면역억제제가 포함됩니다. 호흡부전이나 신부전이 발생하기 전에 치료를 시작하면 예후가 좋습니다.

굿파스처 증후군은 1919년 굿파스처에 의해 처음 기술되었습니다. 굿파스처 증후군은 항-GBM 항체 존재 하에 사구체신염과 폐포 출혈이 동반되는 질환입니다. 굿파스처 증후군은 대부분 미만성 폐포 출혈과 사구체신염이 동반되는 형태로 나타나지만, 경우에 따라 단독 사구체신염(10-20%) 또는 폐 침범(10%)을 유발하기도 합니다. 남성이 여성보다 더 자주 발생합니다.

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굿파스처 증후군의 원인은 무엇인가요?

이 질병의 원인은 아직 정확하게 밝혀지지 않았습니다. 굿파스처 증후군에 대한 유전적 소인이 추정되며, 그 표지자는 HLA-DRW2 유전자의 존재로 여겨집니다. 과거 바이러스 감염(A형 간염 바이러스 및 기타 바이러스성 질병), 산업 재해, 그리고 약물(주로 D-페니실라민)의 역할에 대한 견해가 있습니다.

굿파스처 증후군의 발병 기전은 신장과 폐포의 사구체 모세혈관 기저막에 대한 자가항체 형성입니다. 이 항체는 IgG 계열에 속하며, 보체의 C3 성분과 함께 기저막 항체에 결합하면 신장과 폐포에 면역 염증이 발생합니다.

항-GBM 항체는 신장 및 폐 모세혈관 기저막에서 가장 높은 농도로 발견되는 IV형 콜라겐 3쇄의 비콜라겐성(NC-1) 도메인을 표적으로 합니다. 환경적 요인(흡연, 바이러스성 급성 호흡기 감염, 탄화수소 현탁액 흡입(더 흔함))에 노출되거나, 드물지만 폐렴에 노출되면 유전적 소인이 있는 사람(대부분 HLA-DRwl5, -DR4, -DRB1 대립유전자 보인자)에서 폐포 모세혈관 항원이 순환 항체에 제시되는 것이 활성화됩니다. 순환 항-GBM 항체는 기저막에 결합하여 보체를 고정하고 세포 염증 반응을 유도하여 사구체신염 및/또는 폐 모세혈관염을 유발합니다.

신장과 폐포의 사구체 모세혈관 기저막의 자가항원에는 어느 정도 공통성이 있을 것으로 추정됩니다. 자가항원은 병인 요인의 손상 효과에 의해 형성됩니다. 알려지지 않은 병인 요인이 신장과 폐의 기저막 구조를 손상시키고 변형시킵니다. 신장 사구체 기저막이 손상되면 분해산물의 배설이 느려지고 감소하여 신장과 폐에 자가면역 손상이 발생하기 위한 전제 조건이 자연스럽게 형성됩니다. 기저막의 어떤 성분이 자가항원이 되는지 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 현재로서는 이것이 신장 사구체 기저막의 내부 구조 성분인 4형 콜라겐의 α3-사슬일 것으로 추정됩니다.

형성된 면역 복합체는 사구체 모세혈관의 기저막을 따라 침착되어 신장 사구체(사구체신염)와 폐포(폐포염)에서 면역 염증 과정을 유발합니다. 이러한 면역 염증 발생에 관여하는 주요 세포는 T 림프구, 단핵구, 내피세포, 다형핵백혈구, 폐포 대식세포입니다. 이들 간의 상호작용은 분자 매개체인 사이토카인(성장 인자 - 혈소판, 인슐린 유사, β-전환 인자, 인터루킨-1, 종양괴사인자 등)에 의해 이루어집니다. 아라키돈산 대사산물, 자유 산소 라디칼, 단백질 분해 효소, 접착 분자는 면역 염증 발생에 중요한 역할을 합니다.

굿파스처 증후군에서 폐포염 발생에 있어 폐포 대식세포의 활성화는 매우 중요합니다. 활성화된 상태에서는 약 40종의 사이토카인을 분비합니다. 그룹 I 사이토카인(케모택신, 류코트리엔, 인터루킨-8)은 다형핵백혈구의 폐 내 유입을 촉진합니다. 그룹 II 사이토카인(성장인자 - 혈소판, 대식세포)은 섬유아세포의 폐 내 이동을 촉진합니다. 폐포 대식세포는 또한 폐 조직을 손상시키는 활성 산소인 프로테아제를 생성합니다.

Goodpasture 증후군의 병태생리

굿파스처 증후군의 주요 병리학적 증상은 다음과 같습니다.

• 신장과 폐의 미세순환계에 심각한 손상이 나타납니다. 폐에서는 정맥염, 세동맥염, 모세혈관염이 나타나며, 파괴와 증식 현상이 뚜렷합니다. 모세혈관 손상은 주로 폐포간 격막에서 관찰되며, 폐포 내 출혈성 삼출물을 동반한 폐포염이 발생합니다. 신장 손상은 모세혈관 외 증식성 사구체신염이 발생하고, 이후 유리질화와 섬유화가 형성되어 신부전으로 진행되는 것이 특징입니다.
• 뚜렷한 폐포내 출혈
• 폐포염이 진행되어 다양한 정도의 폐혈색소증과 폐경화증이 발생합니다.

굿파스처 증후군의 증상

이 질환은 대부분 폐 병리학적 임상 양상을 보입니다. 객혈이 가장 두드러지는 증상이지만, 출혈성 증상이 있는 경우 객혈이 없을 수도 있으며, 흉부 방사선 검사에서 침윤성 변화만 보이거나, 침윤성 변화와 호흡곤란 및/또는 부전을 동반할 수 있습니다. 호흡곤란(주로 운동 시), 기침, 권태감, 업무 능력 저하, 흉통, 발열, 체중 감소가 흔합니다. 최대 40%의 환자에게 거대혈뇨가 나타나지만, 폐출혈이 신장 증상보다 몇 주에서 몇 년 앞서 나타날 수 있습니다.

객혈 중에는 호흡곤란이 심해질 수 있습니다. 또한, 쇠약해지고 업무 능력이 저하되는 것도 우려되는 증상입니다.

굿파스처 증후군의 증상은 시간에 따라 다양하게 나타나는데, 청진 시 폐가 맑아지는 것부터 딱딱거리는 소리와 마른 딸깍거리는 소리까지 다양합니다. 일부 환자는 빈혈로 인해 말초 부종과 창백함을 보입니다.

진찰 시 창백한 피부, 점막의 청색증, 얼굴의 심한 부종, 근력 저하, 체중 감소에 주의합니다. 체온은 보통 열이 날 정도로 상승합니다.

폐를 타진할 때, 폐출혈이 광범위하게 퍼진 부위에서는 타진음이 짧아지는 현상이 관찰될 수 있지만, 이는 드물게 관찰됩니다. 타진음에 아무런 변화가 없는 경우가 더 흔합니다.

굿파스처 증후군의 특징적인 청진 증상은 건조 천명과 습성 천명이며, 그 횟수는 객혈 중이나 후에 현저히 증가합니다.

심혈관계 검사 시 동맥 고혈압이 관찰되며, 좌측 심장의 상대적 둔탁음 경계가 증가하고, 심음이 둔탁하며, 부드러운 수축기 잡음과 심낭 마찰 잡음이 나타나며, 중증 신부전이 발생합니다. 심각한 동맥 고혈압을 배경으로 신장 손상이 진행되면 심장 천식과 폐부종을 동반한 급성 좌심실 부전이 발생할 수 있습니다. 이러한 증상은 일반적으로 질병의 말기에 나타납니다.

일반적으로 신장 손상은 폐 증상이 나타난 후 일정 시간이 지난 후에 나타납니다. 신장 질환의 특징적인 임상 징후로는 혈뇨(때로는 대혈뇨), 급속도로 진행되는 신부전, 핍뇨, 동맥 고혈압 등이 있습니다.

10~15%의 경우, 굿파스처 증후군은 신장 병리의 임상적 징후로 시작됩니다. 즉, 사구체신염의 임상적 증상(소변 감소, 부종, 동맥 고혈압, 뚜렷한 창백함)이 나타나고, 그 후에 폐 손상 증상이 합쳐집니다. 많은 환자가 근육통, 관절통을 겪을 수 있습니다.

발병 변이와 관계없이, 굿파스처 증후군은 대부분 중증이며, 질병이 꾸준히 진행되어 심각한 폐부전 및 신부전으로 발전합니다. 발병 후 환자의 기대 수명은 수개월에서 1~3년입니다. 대부분의 환자는 요독증이나 폐출혈로 사망합니다.

굿파스처 증후군 진단

굿파스처 증후군 진단에는 간접 면역형광법을 이용한 혈청 항-GBM 항체 검출 또는 가능한 경우 재조합 인간 NC-1a3를 이용한 직접 효소면역측정법(ELISA)을 이용한 검출이 필요합니다. 항핵항체(ANA) 검사와 같은 다른 혈청학적 검사는 SLE 검출에 사용되고, 항연쇄상구균 용혈소-O 역가는 연쇄상구균 감염 후 사구체신염을 검출하는 데 사용되며, 이는 많은 폐신증후군 사례의 원인일 수 있습니다. 굿파스처 증후군 사례의 25%에서 ANCA가 말초 검체에서 양성입니다. 사구체신염이 있는 경우(혈뇨, 단백뇨, 요검사에서 적혈구 찌꺼기 검출 및/또는 신부전) 신장 생검이 필요할 수 있습니다. 굿파스처 증후군 및 기타 모든 폐신증후군 원인의 생검에서 진행성 경과를 보이는 급속 진행성 국소성 분절성 괴사성 사구체신염이 발견됩니다. 신장 또는 폐 조직의 면역형광 염색은 일반적으로 사구체 또는 폐포 모세혈관을 따라 IgG가 선형적으로 침착되는 것을 보여줍니다. 당뇨병성 신장염과 폐-신증후군을 유발하는 드문 질환인 섬유성 사구체신염에서도 이러한 양상이 관찰되지만, 이러한 질환에서 GBM 항체 검출은 비특이적입니다.

폐기능 검사와 기관지폐포세척술은 굿파스처 증후군을 진단하는 데에는 적합하지 않지만, 사구체신염과 폐 침윤이 있지만 객혈이 없는 환자에서 미만성 폐포 출혈의 존재를 확인하는 데 사용될 수 있습니다. 세척액을 여러 번 세척한 후에도 출혈이 지속되는 경우, 특히 헤마토크릿 감소가 동반되는 경우 미만성 출혈증후군을 확진할 수 있습니다.

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Goodpasture 증후군의 실험실 진단

1. 일반 혈액 검사. 철분 결핍성 저색소성 빈혈, 저색소증, 적혈구의 부등적혈구증, 변적혈구증이 특징적입니다. 백혈구증가증, 백혈구 수식의 좌측 이동, 그리고 ESR의 유의미한 증가 도 관찰됩니다.
2. 일반 소변 검사. 소변에서 단백질(단백뇨의 정도가 상당할 수 있음), 원통형 적혈구(과립형, 유리형, 적혈구), 적혈구(대혈뇨가 발생할 수 있음)가 검출됩니다. 만성 신부전이 진행됨에 따라 소변의 상대적 농도가 감소하고, 짐니츠키 검사에서 등저혈뇨증이 발생합니다.
3. 생화학적 혈액 검사. 요소, 크레아티닌, 합토글로빈, 혈청유사체, A2 및 감마글로불린 수치가 증가했고, 철분 함량은 감소했습니다.
4. 면역학적 검사. T 림프구 억제인자 수의 감소가 관찰될 수 있으며, 순환 면역 복합체 가 검출됩니다. 사구체 및 폐포 모세혈관의 기저막에 대한 항체는 간접 면역형광법이나 방사면역학적 방법으로 검출됩니다.
5. 객담 분석. 객담에는 적혈구, 헤모시데린, 시데로파지가 다량 함유되어 있습니다.

Goodpasture 증후군의 기기 진단

1. 폐 X선 검사. 특징적인 X선 소견은 폐의 뿌리 부위에서 하부와 중부로 퍼져 나가는 폐 침윤과, 양측으로 대칭적으로 진행되는 구름 모양 침윤입니다.
2. 외호흡 기능에 대한 연구. 폐활량 측정 결과 제한성 호흡 부전(폐활량 감소)이 관찰되고, 질병이 진행됨에 따라 폐쇄성 호흡 부전(FEV1, 티페노 지수 감소)이 동반됩니다.
3. 심전도. 빈혈 및 저산소증으로 인한 중증 심근이영양증 징후가 나타납니다(여러 유도, 특히 좌측 흉부 유도에서 T파 진폭 및 ST 간격 감소). 중증 동맥 고혈압의 경우, 좌심실 심근비대 징후가 나타납니다.
4. 혈액가스 분석 결과 동맥 저산소증이 나타났습니다.
5. 폐 및 신장 생검 검사. 비침습적 방법으로 질병을 정확하게 진단할 수 없는 경우, 최종 진단 확인을 위해 폐 조직 생검(개방 생검)과 신장 생검을 시행합니다. 생검의 조직학적 및 면역학적 검사를 시행합니다. 굿파스처 증후군의 특징적인 징후는 다음과 같습니다.
   • 사구체신염(대부분 모세혈관외), 출혈성 폐포염, 혈색소증 및 간질성 섬유증의 형태학적 징후가 존재합니다.
   • 면역형광법을 사용하여 폐포와 신장 사구체의 기저막에 있는 IgG와 보체 성분 C3 의 선형 침전물을 검출합니다.

Goodpasture 증후군 진단 기준

굿파스처 증후군을 진단할 때 다음 기준을 사용하는 것이 좋습니다.

1. 폐 병리와 신장 병리의 조합, 즉 객혈(종종 폐출혈), 호흡 곤란 및 사구체신염 증상.
2. 질병은 꾸준히 진행되며 호흡기 및 신부전이 발생합니다.
3. 철분 결핍성 빈혈이 발생합니다.
4. 폐의 방사선 검사 중 폐 패턴의 망상 변형을 배경으로 양측에 구름과 같은 침윤물이 다수 발견되었습니다.
5. 신장 사구체와 폐포의 기저막에 대한 순환 항체의 높은 역가가 혈액에서 검출되었습니다.
6. 사구체와 폐포 모세혈관의 기저막에서 IgG와 보체 성분 C3의 선형 침전물을 검출합니다.
7. 다른 전신적 증상(폐와 신장 제외)이 없습니다.

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Goodpasture 증후군의 감별 진단

굿파스처 증후군은 객혈이나 폐출혈로 나타나는 여러 질환과 감별해야 합니다. 기관지 및 폐의 종양 질환, 결핵, 폐농양, 기관지확장증, 심장 및 혈관 질환(폐 순환계 울혈 및 고혈압을 유발함), 전신 혈관염, 출혈성 소질을 배제해야 합니다.

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굿파스처 증후군 검진 프로그램

1. 일반 혈액 및 소변 검사.
2. 생화학적 혈액 검사: 총 단백질 및 단백질 분획, 크레아티닌 및 요소, 트랜스아미나제, 혈청유사체, 합토글로빈, 피브린, 철분 측정.
3. 객담 분석: 세포학적 검사, 시데로파지 확인.
4. 면역학적 연구: B 림프구와 T 림프구, T 림프구의 하위 집단, 면역글로불린, 순환 면역 복합체, 신장과 폐포의 사구체 기저막에 대한 항체의 함량을 결정합니다.
5. 폐의 엑스레이 검사.
6. 심전도
7. 폐활량 측정법.
8. 폐와 신장 생검 검사.

굿파스처 증후군 치료

Goodpasture 증후군의 치료에는 항-GBM 항체를 제거하기 위해 2~3주 동안 매일 또는 이틀에 한 번씩 혈장 교환(4L 혈장 교환)을 하고, 정맥 내 글루코코르티코이드(보통 메틸프레드니솔론 1g을 이틀에 한 번씩 3회, 프레드니솔론 1mg/kg 체중으로 매일)와 사이클로포스파마이드(2mg/kg을 하루 한 번)를 6~12개월 동안 투여하여 새로운 항체 형성을 예방하는 것이 포함됩니다. 폐와 신장 기능이 더 이상 개선되지 않으면 치료를 줄일 수 있습니다. 장기 사망률은 질병 발병 시 신장 기능 장애 정도와 관련이 있습니다. 조기에 투석이 필요한 환자와 생검에서 초승달 네프론이 50% 이상인 환자는 생존 기간이 2년 미만이며 신장 이식을 고려하지 않는 한 종종 투석이 필요합니다. 객혈은 질병을 더 일찍 발견할 수 있기 때문에 좋은 예후 신호일 수 있습니다. ANCA 양성인 소수의 환자들은 굿파스처 증후군 치료에 더 잘 반응합니다. 재발은 소수의 사례에서 발생하며, 지속적인 흡연 및 호흡기 감염과 관련이 있습니다. 신장 이식을 받은 말기 신장 질환 환자의 경우, 이식편에서 질환이 재발할 수 있습니다.

굿파스처 증후군의 예후는 무엇입니까?

굿파스처 증후군은 종종 급속히 진행되며, 신속하게 진단하고 치료하지 않으면 치명적일 수 있습니다. 호흡이나 신부전이 발생하기 전에 치료를 시작하면 예후가 좋습니다.

폐출혈과 호흡부전이 발생했을 때 즉각적인 생존은 기도 개통을 보장하는 것과 관련이 있습니다. 경계선 동맥혈 가스 수치와 임박한 호흡부전이 있는 환자에게는 기관내 삽관과 기계적 환기가 권장됩니다.