연골 무형성증

선천성 희귀 질환이 많이 있으며 그중 하나는 뼈 성장에 위배되는 연골 무형성증으로 뚜렷한 불균형 한 단신으로 이어집니다.

ICD-10의 발달 기형에 관한 섹션에서 관형 뼈와 척추의 성장에 결함이있는 이러한 유형의 유전성 골 연골 이형성증에 대한 코드는 Q77.4입니다. [1]

역학

연골 무형성증의 유병률에 관한 다양한 연구의 통계는 모호합니다. 일부는이 이상 현상이 1 만 명 중 한 명, 다른 한 명은 26-28 천 명 중 한 명, 또 다른 한 명은 10 만 명당 4-15 건에서 발생한다고 주장합니다. [2]

또한 아버지가 50 세 이상일 때 어린이의 연골 무형성증 발병률은 1875 명의 신생아 중 한 사례라는 정보도 있습니다.

원인 연골 병증

연골 무형성증의 원인은 골 형성, 특히 골격의 관상 뼈 골반의 자궁 내 골화 유형 중 하나 인 연골 내 (연골 내) 골화에 있으며, 그 동안 연골이 뼈 조직으로 변형됩니다. 자세한 내용은- 뼈의 발달 및 성장을 참조하십시오. 

긴 뼈의 골화 위반, 즉 태아 연골 무형성증은 세포의 성장과 분화에 영향을 미치는 섬유 아세포 성장 인자 수용체 3 (염색체 4p16.3의 FGFR3) 인 막 티로신 키나아제 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. FGFR3 돌연변이의 존재는 유전 적 불안정성 및 염색체 수의 변화 (무선 성)와 관련이 있습니다.

아이는 상 염색체 우성 형질로 연골 무형성증을받습니다. 즉, 돌연변이 유전자 (우성)의 사본 하나와 비성 (상 염색체) 염색체 쌍에있는 정상 유전자 하나를받습니다. 따라서이 결함의 유전 유형은 상 염색체 우성이며, 주어진 유전자 (유전형)의 대립 유전자 조합이 교차 할 때 자손의 50 %에서 이상이 나타날 수 있습니다.

또한 돌연변이는 산발적 일 수 있으며 실습에서 알 수 있듯이 80 %의 경우 연골 무형성증이있는 어린이는 정상 키의 부모에게서 태어납니다.

위험 요소

연골 무형성증이있는 아동의 출생에 대한 주요 위험 요소는 유전입니다. 부모 중 한 명이이 결함을 가지고 있다면, 아픈 아이를 가질 확률은 50 %로 추정됩니다. 두 부모 모두에게이 이상이있는 경우-또한 50 %이지만 동형 접합 연골 무형성증의 위험이 25 %로 출생 전 또는 유아기에 사망합니다.

아버지의 나이 (40 세 이상)와 함께 FGFR3 유전자의 새로운 돌연변이 (de novo 돌연변이) 위험이 증가합니다.

병인

연골 무형성증의 발병 기전을 설명하면서 전문가들은 성장판의 연골 조직-연골 세포 및 정상 세포의 분열, 분화 및 세포 사멸 조절에서 막 횡단 단백질 티로신 단백질 키나아제 (FGFR3 유전자에 의해 암호화 됨)의 중요성을 강조합니다. 골격의 발달-골 형성 및 뼈 무기화.

배아 발달 동안 유전자 돌연변이가있는 경우 섬유 아세포 성장 인자 3 수용체가 더 활성화됩니다. 그들의 기능을 강화하면 세포 신호의 전달과이 단백질의 세포 외 부분과 폴리 펩타이드 섬유 아세포 성장 인자 (FGF)의 상호 작용이 중단됩니다. 결과적으로 실패가 발생합니다. 연골 조직 세포의 증식 단계가 짧아지고 지정된 시간보다 일찍 분화가 시작됩니다. 이 모든 것이 두개골의 뼈와 골격 이형성증의 부적절한 형성과 융합으로 이어집니다. 긴 뼈의 감소는 뚜렷한 단신 또는 왜소증을 동반합니다.

그리고 왜소증 사례의 3 분의 2는 연골 무형성증과 정확히 연관되어 있습니다.

조짐 연골 병증

비정상적인 뼈 성장은 다음과 같은 연골 무형성증의 임상 증상을 유발합니다.

• 평균 성인 키가 123-134cm 인 짧은 키 (불균형 한 왜소증)가 나타납니다. 
• 상대적으로 정상적인 몸통 크기로 근위 하체와 상지의 단축;
• 짧아 진 손가락과 발가락;
• 확대 된 머리 (대두 증 또는 거대 두증); [3]
• 튀어 나온 이마 형태의 특정 얼굴 특징과 얼굴 중간 부분의 형성 저하-코의 우울한 다리.
• 좁은 두개골 경부 접합. 연골 무형성증을 앓고있는 일부 아기는 두개 경부 접합부와 관련된 합병증으로 생후 첫해에 사망합니다. 인구 연구에 따르면 이러한 과도한 사망 위험은 평가 및 개입없이 7.5 %까지 높을 수 있습니다. [4]
• 중이 기능 장애는 종종 문제 [5]이며 적절하게 치료하지 않으면 음성 발달을 방해하기에 충분한 중증도의 전 음성 청력 손실을 초래할 수 있습니다. 어린이의 절반 이상이 압력 평형 튜브가 필요합니다. [6] 전반적으로 연골 무형성증 환자의 약 40 %가 기능적으로 심각한 청력 손실을 보입니다. 표현 언어 발달 또한 종종 지연되지만 청력 상실과 표현 언어 문제 사이의 연관성이 의심 스럽습니다.
• 다리의 만곡은 연골 무형성증 환자에서 매우 흔합니다. 치료를받지 않은 성인의 90 % 이상이 어느 정도 절을합니다. [7] 예배는 실제로 측면 기울기, 내부 경골 비틀림 및 동적 무릎 불안정성의 조합으로 인해 발생하는 복잡한 기형입니다. [8]

연골 무형성증이있는 영아는 근육 긴장 저하가 특징이며, 이로 인해 나중에 움직임과 걷기 기술을 배우기 시작합니다. 지능과인지 능력은이 발달 장애의 영향을받지 않습니다. [9], [10]

결과 및 합병증

이러한 유형의 유전성 골 연골 이형성증의 경우 다음과 같은 합병증과 결과가 특징적입니다.

• 재발 성 귀 감염;
• 폐쇄성 수면 무호흡증;
• 뇌수종;
• 부정 교합 및 꼬인 치아 :
• 보행의 변화에 따른 다리 (내반 또는 외반)의 기형;
• 요추  또는 그 만곡 의 비대증  전만증 ( 흉추 후만증 또는 요추 척추 측만증)-걸을 때 허리 통증이 있음;
• 관절통 (부적절한 뼈 배치 또는 신경 뿌리 압박으로 인한);
• 척수 협착 및 척수 압박; 성인기에 가장 흔한 의학적 불만은 L1-L4와 관련된 증상 성 척추 협착증입니다. 증상은 간헐적이고 가역적 인 운동으로 인한 파행에서 중증의 비가역적인 다리 기능 장애 및 요실금에 이르기까지 다양합니다. [11] 파행과 협착은 감각 (무감각, 통증, 무거움)과 운동 증상 (약함, 걸림돌, 걸을 때 지구력 제한)을 모두 유발할 수 있습니다. 혈관 절름발이는 서서 걸은 후 혈관이 부어 오르기 때문에 발생하며 휴식을 취하면 완전히 가역됩니다. 척추 협착증은 척추관 협착 뼈에 의한 척수 또는 신경근의 실제 병변이며 증상은 되돌릴 수 없습니다. 특정 피부 분열에 국한된 증상은 특정 신경근 구멍의 협착으로 인해 발생할 수 있습니다.
• 폐의 성장 제한 및 기능 감소 (심각한 호흡 곤란의 형태로)에 따른 흉부 감소. 유아기에 연골 무형성증이있는 소수의 사람들은 제한적인 폐 문제를 겪습니다. 작은 유방과 증가 된 가슴 순응도가 결합되어 폐 부피 감소 및 제한적인 폐 질환 발생  [12]

기타 정형 외과 적 문제

• 관절의 약점. 대부분의 관절은 어린 시절에 과도하게 움직입니다. 일반적으로 이것은 일부 사람들의 무릎 불안정을 제외하고는 거의 영향을 미치지 않습니다.
• 원반 모양의 측면 반월판. 새로 확인 된이 구조적 이상은 일부 사람들에게 만성 무릎 통증을 유발할 수 있습니다. [13]
• 관절염. 연골 무형성증에서와 같이 FGFR-3의 구성 적 활성화는 관절염의 발병을 예방할 수 있습니다. [14]
• 흑색 극세포증은 연골 무형성증 환자의 약 10 %에서 발생합니다. [15]이 집단에서 이것은 고 인슐린 혈증이나 악성 신 생물을 반영하지 않습니다.

FGFR3의 뉴클레오티드 1138의 이중 대립 병원성 변이에 의해 유발되는 동형 접합 연골 무형성증은 연골 무형성증과 질적으로 다른 방사선 학적 변화가있는 심각한 질병입니다. 조기 사망은 작은 가슴으로 인한 호흡 부전과 자궁 경질 협착으로 인한 신경 학적 결손의 결과로 발생합니다 [Hall 1988].

진단 연골 병증

대부분의 환자에서 연골 무형성증은 특징적인 임상 징후와 방사선 학적 소견을 바탕으로 진단됩니다. 영아의 경우 또는 특정 증상이없는 경우 정확한 진단을 내리기 위해 핵형 검사 인 유전자 검사가 사용됩니다  . [16]

 분자 유전학을 사용하여 산전 진단 을 수행 할 때  양수 (양수) 또는 융모막 융모 검체에 대한 검사를 실시 할 수 있습니다.

태아 초음파 에서 연골 무형성증의 징후 (   사지 단축 및 전형적인 얼굴 특징)는 임신 22 주 후에 시각화됩니다.

도구 진단에는 골격의 X- 레이 또는 뼈의 초음파 도 포함됩니다  . 그리고 방사선 촬영은 후두 공이 좁은 큰 두개골과 상대적으로 작은 기부와 같은 데이터에 대한 진단을 확인합니다. 짧은 관상 뼈와 짧은 갈비뼈; 짧고 평평한 척추체; 좁아진 척추관, 장골 날개의 크기 감소.

감별 진단

뇌하수체 왜소증 (왜소증) , 선천성 척추 골반 및 이형성 이형성증, 연골 무형성증, Shereshevsky-Turner 및 Noonan 증후군, 가성 연골 무형성증으로 감별 진단  이 필요합니다. 따라서 가성 연골 무형성증과 연골 무형성증의 차이점은 가성 연골 무형성증이있는 왜소증 환자에서 머리와 얼굴의 크기가 정상이라는 것입니다.

치료 연골 병증

연골 무형성증 아동의 건강을 모니터링하기위한 권장 사항은 미국 소아과 학회 유전학위원회에 의해 설정되었습니다. 이러한 권장 사항은 가이드 역할을하며 개별 의사 결정을 대체하지 않습니다. 최근 리뷰 [Pauli & Botto 2020]에는 가이드의 지침도 포함되어 있습니다. 골격 이형성증 치료를위한 전문 클리닉이 있습니다. 그들의 권장 사항은 이러한 일반적인 권장 사항과 약간 다를 수 있습니다.

권장 사항에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.

뇌수종. 두개 내압 증가의 징후 또는 증상이 나타나면 (예 : 머리 성장 가속화, 지속적으로 부풀어 오른 천문, 얼굴의 표재 정맥 돌출 증가, 과민성, 구토, 시력 변화, 두통), 신경 외과 의사가 필요합니다.

연골 무형성증에서 수두증의 가정 된 원인은 경정맥 공의 협착으로 인한 두개 내 정맥압 증가입니다. 따라서 심실 복막 단락이 표준 치료였습니다. 그러나 내시경 제 3 심실 절개술은 일부 사람들에게 유익 할 수 있으며,  [17]이는 두개 경부 협착으로 인한 심실 배출구 막힘과 같은 다른 메커니즘이 가치가있을 수 있음을 의미합니다. [18]

두개 경부 접합부의 좁아짐. 후두 하 감압의 필요성을 가장 잘 예측하는 요인은 다음과 같습니다.

• 하지의 과반 사 또는 클론
• 수면 다원 검사에서 중추 성 저 호흡
• craniocervical junction의 컴퓨터 단층 촬영에 의해 결정되고 연골 무형성증이있는 어린이의 규범과 비교 한 대공의 크기 감소. [19]
• 척수 압박 및 / 또는 T 2 가중 신호 이상 징후; 최근 일하기로 결정할 때 고려해야 할 또 다른 요소로 제안되었습니다. 

증상이있는 압박의 분명한 징후가 있으면 감압 수술을 위해 소아 신경 외과 의사에게 긴급히 연락해야합니다. [20]

폐쇄성 수면 무호흡증. 치료에는 다음이 포함될 수 있습니다.

• 선편도 절제술
• 기도 양압
• 극단적 인 경우 기관 절개술
• 무게 줄이기

이러한 개입은 수면 장애를 개선하고 신경 기능을 개선 할 수 있습니다. [21]

폐색이 기관 절개술을 정당화 할 수있을 정도로 심각한 드문 경우에는 상부기도 폐색을 완화하기 위해 중간 안면을 전진시키는 수술이 사용되었습니다. [22]

중이의 기능 장애. 필요한 경우, 빈번한 중이 감염, 중이의 지속적인 체액 및 후속 청력 손실에 대한 공격적인 치료를 수행해야합니다. 오래 지속되는 튜브는 종종 7 ~ 8 세까지 필요하기 때문에 권장됩니다. [23]

나이에 상관없이 문제가 발생하면 적절한 치료 방법을 적용하는 것이 좋습니다.

낮은 키. 많은 연구에서 성장 호르몬 (GH) 요법이 짧은 연골 무형성증에 대한 가능한 치료법으로 평가되었습니다. [24]

일반적으로 이러한 시리즈와 다른 시리즈는 초기 성장 가속화를 보여 주지만 그 효과는 시간이 지남에 따라 감소합니다.

평균적으로 성인의 키가 약 3cm 증가 할 것으로 예상 할 수 있습니다. 

다양한 기술을 사용한 확장 된 사지 연장은 일부에게는 여전히 옵션입니다. 키를 30-35cm까지 늘릴 수 있으며  [25] 합병증이 자주 발생하며 심각 할 수 있습니다.

빠르면 6 ~ 8 세에 이러한 절차를 수행하는 일부 옹호자가 있지만, 많은 소아과 의사, 임상 유전 학자 및 윤리학자는 젊은이가 정보에 입각 한 결정에 참여할 수있을 때까지 이러한 수술을 연기하는 것을 옹호합니다.

적어도 북미에서는 영향을받은 개인 중 극히 일부만이 사지 연장을 선택합니다. Little People of America 의료 자문위원회 (Little People of America Medical Advisory Board)는 사지 확장 사용에 관한 성명을 발표했습니다.

비만. 비만을 예방하기위한 조치는 어린 시절에 시작해야합니다. 비만에 대한 표준 치료법은 연골 무형성증 환자에게 효과적이어야하지만 칼로리 요구량은 낮습니다. [26]

연골 무형성증에 특화된 표준 체중 및 높이 별 체중 그리드를 사용하여 진행 상황을 추적해야합니다. 이러한 곡선은 이상적인 키 대비 가중치 곡선이 아니라는 점에 유의해야합니다. 연골 무형성증 환자의 수천 개의 데이터 포인트에서 얻은 것입니다.

체질량 지수 (BMI) 표준은 16 세 이하 어린이를 위해 개발되었습니다. [27]BMI는 연골 무형성증이있는 성인에 대해 표준화되지 않았습니다. 평균 신장에 대한 BMI 곡선과의 비교는 잘못된 결과를 제공합니다. [28]

내 반의 변형. 연골 무형성증에 익숙한 제공자 나 정형 외과 의사는 연례 정형 외과 후속 조치를 권장합니다. 수술 기준이 게시되었습니다. [29]

진행성 증상 굽힘의 존재는 족부 전문의에게 의뢰해야합니다. 증상이없는 내반 자체의 기형은 일반적으로 외과 적 교정이 필요하지 않습니다. 다양한 개입이 선택 될 수 있습니다 (예 : 8 개의 플레이트를 사용한 유도 성장, 외반 절골술 및 탈 회전 절골술). 치료 옵션의 결과를 비교하는 통제 된 연구는 없습니다.

후만증. 연골 무형성증이있는 영아는 종종 유연한 후만증이 발생합니다. 플렉스 백 유모차, 그네 및 운반을 피하는 것을 포함하는 고정 각 후만증의 발생을 방지하는 데 도움이되는 프로토콜을 사용할 수 있습니다. 지원없이 앉는 것에 반대하는위원회; 아기를 안을 때는 항상 배압을가하십시오.

• 후만증은 오르토 그레이드와 보행 후에 대부분의 소아에서 호전되거나 사라집니다. [30]
• 몸통의 힘을 높이고 걷기 시작한 후에도 자연 차도가없는 소아에서는 일반적으로 고정만으로도 흉 요추 후만증이 지속되는 것을 방지 할 수 있습니다. [31]
• 심한 후만증이 지속되면 신경 학적 합병증을 예방하기 위해 척추 수술이 필요할 수 있습니다. [32]

척추관 협착증. 척추 협착증의 심각한 징후 및 / 또는 증상이 나타나면 외과 전문의에게 긴급 의뢰가 필요합니다.

일반적으로 넓고 넓은 후궁 절제술이 권장됩니다. 절차의 관련성은 수준 (예 : 흉부 또는 요추) 및 협착 정도에 따라 다릅니다. 환자는 증상이 시작된 후 이전에 수술을 받았던 것보다 더 나은 결과와 향상된 기능을 가졌습니다. [33]

면제. 연골 무형성증에 관한 어떤 것도 모든 정기 예방 접종을 배제하지 않습니다. 호흡기 위험이 증가함에 따라 DTaP, 폐렴 구균 및 인플루엔자 백신이 특히 중요합니다.

적응 요구. 작은 성장으로 인해 환경 변화가 필요합니다. 학교에서는 변, 낮은 조명 스위치, 적절한 높이의 화장실 또는 기타 접근 수단, 낮은 책상 및 의자 앞의 다리 받침대가 포함될 수 있습니다. 모든 어린이는 비상시 혼자 건물을 떠날 수 있어야합니다. 작은 손과 약한 인대는 미세 운동 기술을 어렵게 만들 수 있습니다. 적절한 적응에는 더 작은 키보드, 더 무거운 펜촉 및 더 매끄러운 쓰기 표면 사용이 포함됩니다. 대부분의 아동은 IEP 또는 504가 있어야합니다.

페달 익스텐션은 거의 항상 라이딩에 필요합니다. 낮은 책상, 작은 키보드, 계단 및 화장실 접근과 같은 작업 공간 수정이 필요할 수도 있습니다.

사회화. 연골 무형성증과 관련된 매우 눈에 띄는 키가 작기 때문에 환자와 그 가족은 사회화하고 학교에 적응하기가 어려울 수 있습니다.

LPA (Little People of America, Inc.)와 같은 지원 그룹은 동료 지원, 모범 및 사회적 인식 프로그램을 통해 가족이 이러한 문제를 해결하도록 도울 수 있습니다.

취업, 교육, 장애인의 권리, 미성년자 입양, 의료 문제, 적절한 의복, 적응 편의 및 육아에 대한 정보는 전국 뉴스 레터, 세미나 및 워크숍을 통해 제공됩니다.

이 선천성 기형을 치료할 수있는 약물과 비 약물은 없습니다.

가장 일반적으로 사용되는 물리 치료법; 수두증 (우회 이식 또는 내시경 심실 절개술), 비만, [34]수면 무호흡증,  [35]중이 감염 또는 척추 협착증에 대한 치료가 필요할 수도 있습니다 .

일부 클리닉에서는 아이가 5 ~ 7 세가 된 후 수술 적 치료를받습니다. 아래 다리, 허벅지, 심지어 상완골의 뼈를 늘리거나 기형 교정 (수술 및 특수 정형 외과 장치를 사용하여 3 ~ 4 단계) 각각 최대 6-12 개월의 기간...

연구 단계 치료

C 형 나트륨 이뇨 펩티드 유사체의 도입은 임상 시험 중에 있습니다. 초기 결과는 잘 견디며 연골 무형성증이있는 어린이의 기준선에서 성장률이 증가하는 것으로 나타났습니다 ( 시험 부위 ). [36]접합 된 C 형 나트륨 이뇨 펩티드는 현재 임상 시험 중입니다 (시험 сайт испытаний현장 ).  [37]기타 고려 사항으로는 티로신 키나아제 억제 [38], 메 클리 진 [39]및 가용성 재조합 인간 FGFR3 디코이가 있습니다. [40]

광범위한 질병 및 상태에 대한 임상 시험에 대한 정보를 보려면 미국의 Clinicaltrials.gov 및 유럽의 EU Clinical Trials Registry를 검색하십시오.

예방

유일한 예방 조치는  선천성 질환의 산전 진단입니다 . [41], [42]

예보

연골 무형성증 환자는 얼마나 오래 삽니까? 평균 수명은 약 10 년 짧습니다.

뼈 조직과 관절의 병리학 적 변화는 자기 관리와 움직임의 제한으로 이어지기 때문에이 진단을받은 아이들은 장애자 신분을 받게됩니다. 장기적으로 대부분의 환자는 정상적인 예후를 보이지만 나이가 들면 심장병의 위험이 증가합니다. [43]